四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科劉衛(wèi)平教授、趙莎副教授團(tuán)隊(duì)于2016年6月在American Journal of Surgical Pathology（影響因子：6.155 ）發(fā)表文章“Clinicopathologic Characterization of Aggressive Natural Killer Cell Leukemia Involving Different Tissue Sites”（點(diǎn)擊下方二維碼即可閱讀原文）。
侵襲性NK細(xì)胞白血病（aggressive natural killer cell leukemia，ANKL）是一種具有高度侵襲性臨床罕見(jiàn)疾病。ANKL發(fā)病機(jī)制不清，截至目前有關(guān)病因?qū)W的研究?jī)H限于幾篇遺傳學(xué)/表觀遺傳學(xué)異常的描述性文獻(xiàn)報(bào)道。病理診斷中，ANKL很容易出現(xiàn)漏診和誤診。為了加強(qiáng)對(duì)ANKL的診斷，并尋找病因?qū)W中的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)異常，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專(zhuān)業(yè)組團(tuán)隊(duì)對(duì)35例ANKL患者的臨床病理特征進(jìn)行了回顧性分析與研究。
與已往文獻(xiàn)報(bào)道比較，本組ANKL病例具有以下臨床特征：① 男性患者多（88.6%），發(fā)病年齡早（中位年齡35歲）。② 多數(shù)患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大（80%）、肝腫大（85.7%）和脾臟腫大（96.6%）。③ 2 例患者出現(xiàn)脾臟破裂。④ EB病毒感染率為100%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的86.3%。⑤ 預(yù)后差，中位生存時(shí)間僅有43 d。
本組ANKL的形態(tài)學(xué)特征如下：淋巴結(jié)：結(jié)構(gòu)部分破壞，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)副皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)部分或結(jié)構(gòu)完全破壞，可有壞死和血管中心性浸潤(rùn)等伴隨病變；腫瘤細(xì)胞中等大小或偏大，多數(shù)呈現(xiàn)為單形性，少數(shù)呈現(xiàn)為多形性；核分裂象和凋亡易見(jiàn)。骨髓：腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)模式呈間質(zhì)/灶性或彌漫性，部分病例可見(jiàn)網(wǎng)狀纖維增生。肝臟：腫瘤細(xì)胞在匯管區(qū)及周?chē)胃]內(nèi)聚集性及竇性浸潤(rùn)或散在分布。脾臟：紅髓擴(kuò)大，白髓萎縮，腫瘤細(xì)胞在脾竇內(nèi)及圍繞脾動(dòng)脈鞘周?chē)?rùn)。皮膚：腫瘤細(xì)胞在真皮層內(nèi)附件及血管周?chē)推は陆M織中呈片狀/灶性分布（圖1及圖2）。
圖1 示ANKL累及淋巴結(jié)組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)
A： 腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)淋巴結(jié)濾泡間區(qū)；B：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)結(jié)外脂肪組織；C：片狀壞死；D：腫瘤細(xì)胞血管中心性浸潤(rùn)；E：腫瘤細(xì)胞單形性；F：腫瘤細(xì)胞多形性
圖2 示腫瘤細(xì)胞累及脾臟、肝臟和皮膚的形態(tài)學(xué)特征
A： 脾臟見(jiàn)紅髓區(qū)明顯擴(kuò)大，白髓區(qū)萎縮，在脾竇及動(dòng)脈鞘周?chē)?jiàn)大量異形淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；B：肝臟見(jiàn)腫瘤細(xì)胞在匯管區(qū)及周?chē)胃]內(nèi)聚集性及竇性浸潤(rùn)；C：皮膚見(jiàn)真皮層內(nèi)附件及血管周?chē)推は陆M織中有腫瘤細(xì)胞呈片狀/灶性分布
本組ANKL的免疫組化和分子檢測(cè)結(jié)果為：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD3ε（100%，35/35）、NK細(xì)胞相關(guān)抗原CD56 (97.1%，34/35) 和細(xì)胞毒性分子GB/TIA-1（100%，35/35）。不表達(dá)CD20(0/35)，也不表達(dá)CD4(0/35)、CD5(0/35) 和CD8(0/35)，CD2、CD7、CD16和CD43的表達(dá)率分別為83.3%、66.7%、46.7% 和100%。有24例樣本進(jìn)行了Ki-67的染色，其陽(yáng)性率為50%~95%。本組35例樣本均進(jìn)行了EBER原位雜交，所有病例結(jié)果均為陽(yáng)性。22個(gè)基因重排檢測(cè)的病例均未檢測(cè)出T細(xì)胞γ抗原受體基因克隆重排。
本研究結(jié)果提示，影響ANKL預(yù)后的因素有血清LDH水平是否高于712 U/L（P=0.005）、是否接受化療（P<0.001）、化療方案中是否含有門(mén)冬酰胺酶（P=0.037）。其中血清LDH水平＜712 U/L和≥712 U/L的患者的中位生存期分別為61 d和16 d，接受化療的患者與未接受化療患者的中位生存時(shí)間分別為77 d和17 d，化療方案中含有門(mén)冬酰胺酶和未使用其化療的患者中位生存期分別為88 d和26 d（圖3）。
本研究還檢測(cè)了基因STAT3和STAT5b的突變情況以及腫瘤抑制基因HACE1啟動(dòng)子的DNA甲基化情況，其結(jié)果顯示：ANKL存在STAT5b基因突變（1/5）和基因DNA高甲基化（3/4），提示上述基因異常可能與ANKL的發(fā)病機(jī)制相關(guān)（圖4）。
圖3 示ANKL患者生存曲線
A： 35例ANKL患者的整體生存曲線； B：LDH<712 U/L與LDH≥712 U/L患者的生存曲線；C：接受化療患者與未化療患者的生存曲線； D：接受門(mén)冬酰胺酶化療患者與未接受門(mén)冬酰胺酶化療患者的生存曲線
圖4 示ANKL中 STAT5B-N642H 突變和HACE1 DNA甲基化檢測(cè)結(jié)果
A：STAT5B基因SH2結(jié)構(gòu)域N642H位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果；B：HACE1 基因CpG177島的甲基化檢測(cè)結(jié)果
鑒于ANKL外周血和骨髓中的白血病細(xì)胞數(shù)量可以相對(duì)較少，該疾病易出現(xiàn)漏診或誤診，所以，必要時(shí)進(jìn)行實(shí)體組織的病理活檢對(duì)于確診ANKL至關(guān)重要。筆者通過(guò)本組病例總結(jié)了ANKL臨床診斷的流程圖（圖5）。
圖5 示推薦的ANKL診斷方法（BM，骨髓）
專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)
朱煥玲教授：侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKL）是一種以NK細(xì)胞系統(tǒng)性增生為特征，具有高侵襲性生物學(xué)行為的罕見(jiàn)腫瘤，約占所有淋巴造血組織腫瘤不到0.1%。第3版WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤分類(lèi)（2001）將其正式命名為ANKL，定義為一類(lèi)獨(dú)立的淋巴造血組織腫瘤，并歸入成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤中。該腫瘤是國(guó)內(nèi)外少見(jiàn)的淋巴組織惡性腫瘤，其侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，目前發(fā)病機(jī)制不清，也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，發(fā)病隱匿，進(jìn)展快，死亡率高，易出現(xiàn)漏診和誤診。四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專(zhuān)業(yè)組團(tuán)隊(duì)回顧性總結(jié)分析了15年內(nèi)35例ANKL的臨床病理特征，并進(jìn)行了STAT3和STAT5b基因突變情況以及腫瘤抑制基因HACE1啟動(dòng)子的DNA甲基化情況檢測(cè)。
該研究是目前國(guó)內(nèi)、外單中心研究總結(jié)不同實(shí)體組織ANKL臨床病理特征的最大宗報(bào)道。通過(guò)對(duì)35例ANKL臨床病理特征的總結(jié)，有助于加強(qiáng)臨床和病理醫(yī)生對(duì)ANKL的認(rèn)識(shí)，同時(shí)研究推薦了ANKL診斷流程，不僅可提高臨床和病理醫(yī)生對(duì)ANKL的診斷和鑒別診斷水平，而且有助于該腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)，降低死亡率；另外，其研究小組還與美國(guó)研究小組合作進(jìn)行了STAT3、STAT5b和HACE1基因檢測(cè)研究，為ANKL的發(fā)病機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。
朱煥玲，碩士學(xué)位，四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師 。1985年本科畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系；1998-1999年赴加拿大哥倫比亞大學(xué)溫哥華總醫(yī)院學(xué)習(xí)1年，從事臨床流式細(xì)胞診斷應(yīng)用。從事血液病臨床工作30多年，具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)。主要學(xué)術(shù)任職： 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液流式細(xì)胞學(xué)組常委，中華血液學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)學(xué)學(xué)組委員；四川省醫(yī)師學(xué)會(huì)常委，成都市血液學(xué)會(huì)副主任委員；《中華血液學(xué)雜志》《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華遺傳性雜志》《國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志》《四川大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版》審稿人。主持和參與國(guó)家級(jí)科研多項(xiàng)，發(fā)表論文30多篇。
作者投稿心得
科研從臨床中來(lái)，并要為臨床工作服務(wù)。在日常診斷工作中要留心對(duì)特殊病種的病例收集和整理，分析歸納疾病特點(diǎn)，并且通過(guò)對(duì)病例深入研究總結(jié)后能提出為臨床病理醫(yī)生切實(shí)有用的診斷思路，不僅加深臨床及病理醫(yī)生對(duì)特殊疾病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)可提高診斷水平，減少疾病的漏診和誤診，達(dá)到早期診斷、早期治療，降低患者死亡率的目的。
作者介紹
該研究于2016年6月以Clinicopathologic Characterization of Aggressive Natural Killer Cell Leukemia Involving Different Tissue Sites為題發(fā)表于American Journal of Surgical Pathololy。高立敏為第一作者，趙莎副教授及劉衛(wèi)平教授為共同通訊作者。張文燕、李甘地、Can Kucuk、胡曉舟、Wing C. Chan、唐源、丁文雙、嚴(yán)嘉琦、要文青和王健超為作者在文章寫(xiě)作、數(shù)據(jù)分析方面提供了大力支持。
共同通信作者
趙莎，副教授，博士，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科醫(yī)師。2000年畢業(yè)于四川大學(xué)（原華西醫(yī)科大學(xué)）華西臨床醫(yī)學(xué)院，獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位。同年，推薦免試就讀四川大學(xué)病理學(xué)專(zhuān)業(yè)碩士學(xué)位；2002年提前攻讀博士學(xué)位，2005年完成學(xué)業(yè)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2005～2007年在四川大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)博士后流動(dòng)站工作，2007年～至今在四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科工作。2010年晉升副教授。2012年2～8月以訪問(wèn)學(xué)者身份前往美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理及微生物系，主要學(xué)習(xí)淋巴造血組織病理診斷及流式細(xì)胞技術(shù)診斷。目前主要從事外科病理診斷、教學(xué)和科研工作，側(cè)重于淋巴造血組織疾病病理形態(tài)學(xué)和分子病理學(xué)診斷及研究，并負(fù)責(zé)實(shí)體腫瘤流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)診斷工作。曾負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)青年基金和高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金課題（新教師基金）各一項(xiàng)，是多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金的參研人。以第一作者和參與作者發(fā)表各類(lèi)中英文文章20余篇，參編專(zhuān)業(yè)相關(guān)書(shū)籍5本，是《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》 《西部醫(yī)學(xué)》等雜志審稿專(zhuān)家。主要學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)頭頸病理學(xué)組委員；中國(guó)臨床流式聯(lián)盟第一屆委員會(huì)常委；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專(zhuān)委會(huì)淋巴造血疾病學(xué)組（協(xié)作組）委員；四川省抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員；成都醫(yī)學(xué)會(huì)第十屆理事會(huì)病理專(zhuān)科分會(huì)委員；《中華病理學(xué)雜志》 《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》 《西部醫(yī)學(xué)》雜志審稿專(zhuān)家。
共同通信作者
劉衛(wèi)平，教授，博士生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科學(xué)科主任，四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人（病理學(xué)與病理生理學(xué)）。一線從事病理醫(yī)療、教學(xué)和科研工作30多年，側(cè)重于淋巴造血組織疾病的病理診斷及其發(fā)病分子機(jī)制的研究。1995～1997年間，先后在德國(guó)科隆大學(xué)病理研究所和香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系/瑪麗醫(yī)院病理科做訪問(wèn)學(xué)者和名譽(yù)副研究員。作為課題負(fù)責(zé)人(4項(xiàng)）或主研（4項(xiàng)）參加了8項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金以及數(shù)項(xiàng)省、部級(jí)課題的研究工作。發(fā)表文章300多篇，其中SCI收錄期刊文章59篇；中文核心期刊以第一/責(zé)任作者文章128篇。 獲準(zhǔn)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)（排名1）。 參編專(zhuān)著及教材20多本/套。主要學(xué)術(shù)兼職：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)病理科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)（2007～2018年），中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)委會(huì)副主任委員/病理學(xué)組組長(zhǎng)（2012～2018年）；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)臨床病理科專(zhuān)委會(huì)副主委（2015年～）；國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床病理質(zhì)量控制評(píng)價(jià)中心（PQCC）分子病理組副組長(zhǎng)（2015年～）；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)病理科醫(yī)師分會(huì)分子病理委員會(huì)委員（2015年～）；中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理分會(huì)分子病理學(xué)組（籌）副組長(zhǎng)（2016年～）；中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)病理分會(huì)第一屆委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)（2017年～）；成都醫(yī)學(xué)會(huì)病理專(zhuān)科分會(huì)主任委員（2018年～）；CAP國(guó)際評(píng)審員；雜志任編：《中華病理學(xué)雜志》（2018年～）、《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》（2017年～）、《診斷病理學(xué)雜志》（2016年～）、《白血病·淋巴瘤》（2015年～）和《西部醫(yī)學(xué)》雜志編委；美國(guó)外科病理學(xué)雜志（中文版）常務(wù)編委（2017年～）；多本英文期刊審稿專(zhuān)家。四川省醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)專(zhuān)家（四川省醫(yī)學(xué)會(huì)2016年～）。
第一作者
高立敏，講師，博士學(xué)位，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科醫(yī)師。自2017年7月在華西醫(yī)院病理科從事病理診斷與教學(xué)工作。以第一作者發(fā)表SCI論文5篇，在臨床醫(yī)學(xué)類(lèi)B級(jí)期刊American Journal of Surgical Pathology上發(fā)表論著1篇。目前正在參加住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)，從事病理科外檢和初診工作。負(fù)責(zé)四川大學(xué)留學(xué)生、臨床八年制和臨床五年制醫(yī)學(xué)生的《病理學(xué)》課程大課講授和實(shí)習(xí)帶教工作。現(xiàn)任成都醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)秘書(shū)。
團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介
四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專(zhuān)業(yè)組團(tuán)隊(duì)
四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專(zhuān)業(yè)組團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事淋巴造血組織疾病的診斷和研究，是一支集理論與技術(shù)于一體的臨床科研團(tuán)隊(duì)。主要承擔(dān)了我院門(mén)診、住院病人及省內(nèi)外會(huì)診病人的淋巴造血組織疾病診斷工作，其中各類(lèi)淋巴增生性疾病有6 000多例，骨髓活檢病理診斷4 000多例，年診斷各類(lèi)淋巴瘤2 400多例。我亞專(zhuān)業(yè)組與國(guó)際接軌并結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際，與時(shí)俱進(jìn)，將一些先進(jìn)的技術(shù)用于病理診斷中，如FISH、毛細(xì)管電泳及實(shí)體瘤流式細(xì)胞術(shù)以及高通量基因測(cè)序（NGS）技術(shù)等，為臨床提供完整而全面的綜合性病理診斷報(bào)告，并堅(jiān)持和血液科定期會(huì)診交流（1次/周）近40年。我亞專(zhuān)業(yè)組至今已培養(yǎng)博/碩士研究生共70余人；接受亞專(zhuān)科病理科進(jìn)修醫(yī)生20余人。針對(duì)本科生、研究生及住院/進(jìn)修醫(yī)生開(kāi)設(shè)了各種相應(yīng)的淋巴造血亞專(zhuān)科課程并輔導(dǎo)閱片，參編“病理學(xué)”教材或?qū)Ｖ?0余部/套。我亞專(zhuān)業(yè)組成員作為負(fù)責(zé)人或主研已完成了9項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金課題，以及多項(xiàng)部、省級(jí)科研項(xiàng)目的研究工作；已發(fā)表文章300多篇，其中以第一/責(zé)任作者發(fā)表文章有130多篇。已發(fā)表SCI論文70多篇，有數(shù)篇文章發(fā)表在Leukemia、Am J Surg Pathol、Cancer、Int J Radiat Oncol、Blood、Nature Con、Human Pathology、Leukemia & Lymphoma等雜志上。我們還與國(guó)際知名的淋巴瘤研究與診斷機(jī)構(gòu)及國(guó)際知名血液病理學(xué)家建立了長(zhǎng)期而穩(wěn)定的合作關(guān)系（英國(guó)劍橋大學(xué)病理學(xué)系、美國(guó)Nebraska醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)與微生物系、德國(guó)維爾茨堡大學(xué)病理研究所,并與美國(guó)MD Anderson腫瘤中心血液病理部）包括聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生、醫(yī)師互訪以及合作科研等。我亞專(zhuān)業(yè)組多人次在國(guó)內(nèi)各相關(guān)學(xué)會(huì)/協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)兼職，牽頭編寫(xiě)了由國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)院管理研究所和PQCC聯(lián)合組織的腫瘤規(guī)范化病理中的“淋巴組織腫瘤的規(guī)范化病理診斷”部分。每年應(yīng)邀在全國(guó)各地講學(xué)或?qū)W術(shù)交流50多人次。
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本文編輯：李纓來(lái)
本文排版：陳紅梅 張洪雪