四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科嚴(yán)律南教授團(tuán)隊(duì)2016年6月發(fā)表于 British Journal of Surgery 的文章“Response to transarterial chemoembolization as a selection criterion for resection of hepatocellular carcinomas”（影響因子：5.889）（文章原文鏈接點(diǎn)擊文后二維碼，即可到達(dá)）。

對(duì)于中期肝細(xì)胞肝癌（HCC）即巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）-B 期的 HCC，國(guó)外主張以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療為主，也有大量文獻(xiàn)報(bào)道 BCLC-B 期的 HCC 也可以獲益于肝切除手術(shù)，其主要原因在于 BCLC-B 期的 HCC 生物學(xué)活性存在差異。篩選出生物學(xué)活性較低的 HCC 實(shí)施手術(shù)切除，可以使得這部分患者獲益。 而常應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)志物如 AFP、mir-RNAs等，其準(zhǔn)確性較差，臨床應(yīng)用有限。 TACE 是適用于治療中晚期 HCC 的一種手段，腫瘤病灶對(duì) TACE 治療的反應(yīng)也存在巨大差異。四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科嚴(yán)律南教授團(tuán)隊(duì)的該項(xiàng)研究嘗試性探索了以BCLC-B 期 HCC 患者對(duì) TACE 治療的反應(yīng)來預(yù)測(cè)其接受肝切除手術(shù)的效果

該研究回顧性納入2002年1月至2008年7月期間在四川大學(xué)華西醫(yī)院診斷為 BCLC-B 期的 HCC 接受 TACE 治療后行手術(shù)切除的病例，HCC 對(duì)術(shù)前 TACE 治療的反應(yīng)采用改良的實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）來評(píng)價(jià)，病灶呈現(xiàn)完全反應(yīng)或部分反應(yīng)者被納入反應(yīng)組，而疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展被納入無反應(yīng)組，該研究最終有242例患者納入分析。其結(jié)果顯示：經(jīng)過1～8次（平均2.5次）的TACE治療, 反應(yīng)組有141例（其中37例為完全反應(yīng)，104例為部分反應(yīng)），無反應(yīng)組101例（其中61例為疾病穩(wěn)定，40例為疾病進(jìn)展），見圖1。 反應(yīng)組術(shù)后1、3及5年累積總體生存率和無瘤生成率均明顯高于無反應(yīng)組（P<0.001），見圖2和圖3。對(duì)影響總體生存率及無瘤生存率因素的單因素及多因素分析結(jié)果顯示，對(duì)術(shù)前TACE治療無反應(yīng)［HR=1.22，95%CI（1.09，1.32），P<0.001］和微血管侵犯［HR=1.18，95%CI（1.00，1.27），P<0.001］是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果提示，采用 mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估 BCLC-B 期 HCC 對(duì) TACE 治療的反應(yīng)可以用來指導(dǎo)手術(shù)切除并預(yù)估其預(yù)后。

圖1　示242例BCLC-B期HCC患者行1～8次的TACE治療后， 應(yīng)用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2　示反應(yīng)組和無反應(yīng)組術(shù)后1、3和5年的累積總體生存率（a）和無瘤生存率（b）比較結(jié)果，P＜0.01（log rank檢驗(yàn)）

圖3　根據(jù)TACE的療程數(shù)預(yù)測(cè)患者總體生存率（a）和無瘤生存率（b）的ROC曲線

劉允怡（中國(guó)科學(xué)院院士、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院卓敏外科研究教授）：

研究結(jié)果： 這是一個(gè)回顧性研究分析前瞻性收集 242例患巴塞羅那B期肝癌病人的資料，在1～8次TACE治療后接受部分肝切除術(shù)。 作者應(yīng)用mRECIST將病人術(shù)前對(duì)TACE反應(yīng)分為兩組：反應(yīng)組（包括CR和PR，n=141），無反應(yīng)組（包括SD和 PR，n=101）。結(jié)果顯示：在肝切除后1、3及5年的總存活率和無瘤存活率，反應(yīng)組比無反應(yīng)組都顯著較佳（均P<0.01）。多因素分析結(jié)果顯示：對(duì)TACE有反應(yīng)和微血管侵犯是總存活率和無瘤存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，mRECIST可作為選擇巴塞羅那B期病人進(jìn)行部分肝切除病人的標(biāo)準(zhǔn)。

文章亮點(diǎn)：這篇文章能刊登于British Journal of Surgery 可以肯定地說該研究是在國(guó)際外科水平的前緣。在2016年該雜志的影響因子為5.899，在外科雜志中排列很高，在國(guó)際上十分有影響力。我嘗試列舉一些該研究的亮點(diǎn)：① 使用回顧性研究來分析前瞻性收集的數(shù)據(jù)；② 病例多（n=244），而其同質(zhì)性高（全都選巴塞羅那B期肝癌病人，接受TACE后進(jìn)行部分肝切除）；③ 每一病人都有超過5年存活的數(shù)據(jù)；④ 使用國(guó)際認(rèn)可的定義，如mRECIST，肝癌定義；⑤ 分析數(shù)據(jù)合理，使用適當(dāng)統(tǒng)計(jì)手段；⑥ 得出的結(jié)論對(duì)臨床工作有指導(dǎo)意義。

文章批評(píng)：讓我在這篇文章雞蛋中挑出一些骨頭出來：① 巴塞羅那分期是在1999年提出，期間修改多次，但這分期，尤其是A和B期還是模糊不清（Yang T, et al. World J Gastroenterol， 2015，21: 8256-8261）。究竟單個(gè)肝癌大于5 cm應(yīng)是A或B期，尚有爭(zhēng)議。雖然Lei J, et al. 在他們的研究避免使用單個(gè)肝癌，但嚴(yán)格來說，他們?nèi)虢M的病人，只是巴塞羅那B期病人的一部分。巴塞羅那對(duì)B期 病人治療的指南為TACE， 但在世界上最著名的10個(gè)肝臟中心，都不跟從這指南，把B期甚至C期病人，進(jìn)行部分肝切除，長(zhǎng)遠(yuǎn)存活率都比TACE好（Torzilli G, et al. Ann Surg， 2013，257:929-937）。② 手術(shù)前使用TACE在肝癌治療中，有兩個(gè)手段，第一手段在可切除肝癌病人進(jìn)行術(shù)前新輔助性治療，希望能改善術(shù)后長(zhǎng)遠(yuǎn)存活率。這手段已被一個(gè)隨機(jī)研究顯示沒有療效，而且不應(yīng)進(jìn)行（Zhou WP, et al. Ann Surg， 2009，249:195-202）。另一手段在不可切除的肝癌病人進(jìn)行，希望可以降期后才進(jìn)行治愈性肝切除（Lau WY, et al. J Surg Oncol， 2007，14: 3301-3309）。Lei J, et al. 的研究相信只是進(jìn)行在肝癌可切除的病人中，但在一篇系統(tǒng)性研究和薈萃分析清楚顯示這些病人接受肝切除比TACE長(zhǎng)遠(yuǎn)存活率好（Liang L, et al. HPB， 2018，20:110-119）。究竟我們還應(yīng)否使用TACE來選擇進(jìn)行肝切除有很大疑問。

總結(jié)： 該研究進(jìn)行十分嚴(yán)謹(jǐn)，但在這文章登出之后，有些新的醫(yī)學(xué)證據(jù)出來，挑戰(zhàn)巴塞羅那指南在肝癌B期病人是否只應(yīng)接受TACE。 病人直接進(jìn)行肝切除，或先進(jìn)行TACE篩選后才進(jìn)行肝切除這兩組不同治療方案，孰優(yōu)孰劣，尚要多一些臨床研究才可確定。

陳實(shí)教授：肝細(xì)胞肝癌（HCC）是多發(fā)病和常見病，往往威脅病人生命。到目前為止，腫瘤結(jié)節(jié)的大小和數(shù)量已經(jīng)成為許多實(shí)體腫瘤預(yù)后評(píng)估的主要依據(jù)，如米蘭標(biāo)準(zhǔn)和HCC切除的巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）系統(tǒng)。雖然經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）已經(jīng)是常規(guī)用于肝癌的治療手段之一，但TACE用于BCLC-B期肝細(xì)胞癌仍存在爭(zhēng)議。本研究創(chuàng)新性地檢測(cè)BCLC-B期肝細(xì)胞癌TACE后腫瘤生物學(xué)指標(biāo)的反應(yīng)性，結(jié)果提示可用于確定病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性，也可作為BCLC-B期肝細(xì)胞癌患者肝切除的選擇標(biāo)準(zhǔn)。該研究進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)研究，為建立和制定TACE后肝切除的新標(biāo)準(zhǔn)有重要意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

黃孝倫教授：世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌（HCC）發(fā)病率高、約50%病例在我國(guó)，預(yù)后差^[1]。目前對(duì)肝癌病人的預(yù)后評(píng)估方法尚未統(tǒng)一，巴塞羅那肝癌（BCLC）分期標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛認(rèn)可并用于臨床實(shí)踐和研究。然而，對(duì)BCLC中期HCC病人的治療方案選擇及預(yù)后仍存爭(zhēng)議^[2]。

來自四川大學(xué)華西醫(yī)院嚴(yán)律南教授團(tuán)隊(duì)在British Journal of Surgery上發(fā)表文章^[3]，對(duì)BCLC中期病人，以TACE治療的反應(yīng)作為肝切除的指征標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了深入分析和研究。該研究回顧性納入242例TACE治療后接受肝切除的BCLC中期HCC病人，根據(jù)修改的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）來評(píng)估BCLC中期HCC對(duì)TACE治療的反應(yīng)，以及選擇肝切除及其預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。

目前，以米蘭標(biāo)準(zhǔn)為代表的分級(jí)體系，根據(jù)腫瘤的數(shù)目和腫瘤的直徑作為是采用肝移植或肝切除的“金標(biāo)準(zhǔn)”，以及判斷術(shù)后遠(yuǎn)期療效的最重要因素。但近年研究證實(shí)，HCC外周是腫瘤異質(zhì)性的代表區(qū)域，以及腫瘤侵犯微血管和腫瘤衛(wèi)星灶的高發(fā)區(qū)，這一生物學(xué)特征將直接影響腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后^[4]。尤其是在中國(guó)，BCLC中期HCC病人90%合并有乙肝后肝硬化，多數(shù)病人就診時(shí)已是中晚期，微血管侵犯、腫瘤衛(wèi)星灶等特征更為突出。因此，巴塞羅那肝癌（BCLC）分期標(biāo)準(zhǔn)是否完全適合中國(guó)的HCC病人值得商榷。

嚴(yán)律南教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性的提出，將mRECIST作為BCLC中期HCC病人肝切除的選擇標(biāo)準(zhǔn)，且提出第二次TACE的腫瘤反應(yīng)可能是HCC切除的重要因素。該研究結(jié)果， 對(duì)BCLC中期HCC病人選擇治療的方案具有重要的參考價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

參考文獻(xiàn) 

1   Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2015,  65(2):

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2   Zhong JH, Ke Y, Gong WF, et al.  Hepatic resection associated with good survival for selected 

patients with intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2014, 260(2): 329-340.

3   Lei JY, Zhong JJ, Yan LN, et al. Response to transarterial chemoembolization as a selection criterion 

for resection of hepatocellular carcinomas. Br J Surg, 2016, 103(7): 881-890.

4   Roayaie S, Blume IN, Thung SN, et al.  A system of classifying microvascular invasion to predict 

outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2009, 137(3): 850-855.

British Journal of Surgery，作為歐洲外科學(xué)協(xié)會(huì)的官方雜志，其審稿較快，審稿專家多，所以大部分的論文都會(huì)送外審（都會(huì)有具體的審稿意見），審稿專家一般為3～5人，其中有一名統(tǒng)計(jì)學(xué)專家。該雜志對(duì)稿件要求嚴(yán)格，尤其要求研究的新穎性，且對(duì)清樣的校隊(duì)尤其嚴(yán)格。

本文編輯：李纓來

本文排版：陳紅梅　張洪雪