难治性癫痫（Drug resistant epilepsy，DRE）指应用选择正确且能耐受的两种抗癫痫发作药物（单药或联合用药）仍未能达到持续无发作^[1]。DRE反复发作病程长，对患儿危害大，药物治疗多采用联合用药，目前尚无标准推荐方案。血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）等疾病，发病率及死亡率均位居肿瘤前列^[2]，药物化疗是主要治疗手段。当DRE合并恶性肿瘤时，治疗用药选择应更为慎重。文章通过报道1例安徽医科大学第二附属医院诊治的难治性局灶性癫痫患儿治疗过程合并MDS且演变为急性髓细胞白血病（Acute myelocytic leukemia，AML）的临床资料，总结患儿疾病演变特点、血液学、骨髓、脑电图、全外显子测序结果及诊治用药经过，分析在血液肿瘤疾病基础上，拉考沙胺（Lacosamide，LCM）联合吡仑帕奈（Perampanel，PER）作为添加治疗局灶性癫痫的疗效和安全性，同时检索LCM、PER添加治疗相关文献资料进行复习，旨在为血液疾病合并癫痫的诊治提供一定参考。该研究获得安徽医科大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准（YX2024-076）及所有患儿监护人知情同意。

病例资料　患儿　女，7岁4月龄。因“反复抽搐发作5年余，血三系下降2年余”于2023年6月至安徽医科大学第二附属医院儿科住院治疗。现病史：8月龄呼吸道感染后出现抽搐，表现为四肢抽动、双眼凝视，持续2～3 min缓解，时测体温38℃。9月龄呼吸道感染后出现抽搐发作持续1 h，时测体温超过39℃，外院住院对症处理后缓解，出院后仍有反复局灶性发作，表现为口唇抽动、双眼斜视或凝视、双上肢或单侧上肢僵直抖动，持续1 min缓解，不足半数发作伴有口唇紫绀及意识不清，无流涎及大小便失禁，发作频率6～7次/d，1岁时就诊外院，视频脑电图检查见痫样放电，头颅核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）及血尿串联质谱检查正常，诊断“癫痫”，给予左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）口服半年，未能控制癫痫发作，遂联合丙戊酸钠（Sodium valproate，VPA）治疗3年余，发作频率减少至4～5次/年，发作形式为头眼一侧偏转、口歪斜、四肢僵直抖动，无口唇紫绀，持续1min，病程期间数次高热时发作后继发双侧强直阵挛发作。2年前检查发现血三系下降，血小板最低值为20×10¹²/L［参考值（167～453）×10¹²/L］，外院骨髓细胞学检查示骨髓增生活跃，全外显子二代测序基因分析报告提示未发现与患者表型吻合的致病性或疑似致病性变异。脑电图提示背景活动慢、睡眠期右侧颞区慢波发放。给与“甲强龙”冲击及静脉用“丙种球蛋白”治疗，同时减停“LEV”及“VPA”，考虑到“卡马西平”和“拉莫三嗪”存在特异体质不良反应“再生障碍性贫血”，外院与家属沟通后予“托吡酯（Topiramate，TPM）”口服抗癫痫发作治疗。近2年来监测血三系一直未能恢复正常，白细胞轻度下降，贫血呈重度，血小板波动在20～60×10¹²/L，外院给与“泼尼松、蛋白琥珀酸铁剂、地榆生白片”口服及输血等治疗，无效。近半年来癫痫发作频率增多，2～3次/月，发作形式较前无变化，多数癫痫发作系呼吸道感染高热时出现，脑电图提示背景活动偏慢、睡眠期右侧中央、顶、中线区棘波、棘慢波发放，监测到睡眠期1次局灶性发作（右侧中央、顶区起始）（同期表现为觉醒后躯体右偏，双目凝视，反应减低）。起病前患儿生长发育正常，8月龄起病后生长发育落后，智力低下，语言发育落后，目前仅会发少数双音节。

既往史及家族史：8月龄前生长发育正常，健康，否认疾病史。否认家族遗传性疾病史，否认癫痫家族史。

入院体检：身高118cm，体重24.6 kg，发简单双音节词，无法交流，神清，反应可，面容无异常，颈软，心肺听诊阴性，腹软，肝脾肋下未及，脊柱四肢无畸形，深浅反射可引出，脑膜刺激征阴性。韦氏智力量表评估智力商数（Intelligence quotient，IQ）值<40，存在智力低下。

辅助检查：实验室检查: 血常规白细胞3.7×10⁹/L，血红蛋白 68 g/L，血小板82×10¹²/L。血生化、电解质、血糖、血脂未见明显异常。骨髓涂片检查：骨髓细胞学提示粒、红系可见病态改变。骨髓病理考虑MDS。骨髓MDS基因芯片显示该标本染色体为女性核型，且含有12处染色体变异，其中5处强临床意义的染色体变异。骨髓染色体检查结果示：46，XX，add（1）（q21），der（1，5）（q10，p10），del（7）（q22），del（12）（p13），18，del（20）（q13），−20.inc[cp20]。头颅影像学及脑电图检查：头颅MRI平扫脑实质未见明显异常。脑电图提示背景活动慢、睡眠期右侧前中颞区为主的限局或右侧半球广泛性多位相慢波、不规则慢波、尖型慢波发放（图1a、1b、1c）。

图1 患儿6岁3月龄脑电图

a. 弥漫性中波幅4～6 Hz θ节律，背景活动慢；b. 睡眠波及睡眠分期正常，可见睡眠期纺锤波；c. 监测期间记录到睡眠期右侧前、中颞区为主的限局或广泛性多位相慢波、尖形慢波，可见右侧颞区异常放电

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治疗经过：入院后综合病史、体检、脑电图、头颅MRI及全外显子二代测序基因结果等，诊断“癫痫（局灶性发作、局灶性发作继发双侧强直阵挛发作）”，不符合目前儿童癫痫综合征分类标准，病因不明。结合骨髓相关检查，符合MDS诊断标准，分组系高危组，治疗需要造血干细胞移植治疗，但存在移植反指征（IQ<40），家属选择对症支持治疗，多次输注悬浮红细胞纠正贫血，监测中性粒细胞水平呈下降趋势，近半年多来一直呈粒细胞缺乏状态，呼吸道感染频率增加，约2周出现一次发热感染。转入我院后抗癫痫发作治疗调整为TPM（早62.5 mg，晚50 mg）联合PER治疗，PER剂量增加至6 mg/d头晕不能耐受，降至5 mg/d可耐受，TPM联合PER治疗半年，发作频率无明显下降，且在一次感染高热40℃时出现局灶性继发双侧强直阵挛发作并呈持续状态，添加LCM（50 mg，每日两次）治疗，目前LCM联合PER及TPM治疗半年多，3个月前监测血常规发现异常波动，复查骨髓细胞学，结果提示急性白血病骨髓象倾向AML，骨髓免疫分型提示为AML伴白细胞分化抗原（Cluster of differentiation，CD）7表达可能，目前完成个体化化疗方案2疗程（第一疗程药物：阿扎胞苷、维奈克拉、高三尖杉酯、阿糖胞苷；第二疗程药物：地西他滨），评估未缓解。LCM、PER、TPM联合抗发作治疗1个月时发热期间出现局灶性癫痫发作1次，后至今近半年未再出现癫痫发作，近期复查脑电图提示背景活动慢，未见痫样放电（图2a、2b）。

图2 患儿7岁2月龄脑电图

a. 弥漫性中波幅4～6 Hz θ节律，背景活动慢；b. 睡眠波及睡眠分期正常，睡眠期各导未见明显异常放电，可见睡眠期纺锤波

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讨论　根据国际抗癫痫联盟的定义，DRE指应用选择正确且能耐受的两种抗癫痫发作药物（单药或联合用药）仍未能达到持续无发作^[1]。DRE反复发作病程长，对患儿危害大，药物治疗多采用联合用药，目前尚无标准推荐方案，若合并恶性疾病，治疗用药更为棘手。血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、MDS等疾病，发病率及死亡率均位居肿瘤前列^[2]，药物化疗是主要治疗手段。当两病合并发生时，治疗用药选择需更为慎重。本研究病例在VPA和LEV联合治疗过程中发现血液学改变，停药后不能恢复，最终诊断血液系统肿瘤MDS，后演变为AML。VPA和LEV分别为第一代和第二代抗癫痫发作药物，VPA可通过多种机制发挥抗癫痫发作作用，LEV抗癫痫作用可能与神经突触囊泡蛋白有关，两者在血液肿瘤患者中均有使用报道^[3-6]。VPA和LEV血液系统不良反应有所差别， VPA血液系统不良反应更为常见及多样，血小板减少、纤维蛋白原减少、白细胞减少、凝血因子缺乏等均有报道^[7]，减停药后预后良好。LEV血液系统不良反应少见，发生率约0.01%～0.13%^[8]，主要表现为血小板减少及全血细胞减少，停药后短时间内可恢复^[9]。本研究病例在减停VPA和LEV后血三系不能恢复，激素治疗无效，评估骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，并无骨髓抑制表现，提示并非药物所致血液系统不良反应。停药约1年半后监测骨髓符合MDS诊断，MDS特点为高风险向AML转化^[10]，本研究病例后续MDS演变为AML系疾病本身演变过程。

PER和LCM均为第三代抗癫痫发作药物，PER是第一个选择性ɑ-氨基-3-羟基-5甲基-4-异噁唑受体拮抗剂，LCM是新型N-甲基-D-天门冬氨酸受体甘氨酸位点结合拮抗剂，两者均有口服及注射制剂，口服给药时吸收迅速，可与食物同服^[11，12]。在药物合用相互作用方面，PER在体外既不是细胞色素P450氧化酶（Cytochrome P450，CYP）或尿苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶（Uridine diphosphate glucuronyl transferases，UGT）同功酶的有效抑制剂，也不是诱导剂，并未发现PER对托吡酯、氯硝西泮、LEV、苯巴比妥或唑尼沙胺的清除率有显著影响^[13]。LCM不诱导或抑制CYP或已知的药物转运系统，蛋白质结合率低于15%，由于它具有多种消除途径，因此与常用处方药物之间并无临床相关的相互作用^[12]。

PER和LCM已在多个国家被应用于局灶性和全面性癫痫患者，新靶点及新机制可以降低药物不良反应发生率并提高药物耐受性。年龄在儿童患者中是影响PER疗效的重要因素，一项纳入62例6～18岁儿童药物难治性癫痫患儿的研究显示PER添加治疗总体有效率为50.0%，不同年龄段疗效存在差异，12岁以下年龄组有效率25.0%，12岁以上年龄组有效率53.7%^[14]。国内一项研究显示类似结果，年龄越大PER疗效呈越好趋势^[15]。PER不良反应主要包括精神不良事件和非精神不良事件，在精神不良事件中，抑郁症和双相情感障碍最为常见，分别占4.5%和10.4%；在非精神不良事件中，轻度头晕、嗜睡和恶心/呕吐最为常见，分别占28.4%、19.4%和6.0%^[16]。LCM同样是一种有效的添加治疗，一项纳入60例4～17岁局灶性癫痫患儿的研究显示，LCM添加治疗患儿自基线至末次随访的50%应答率为40.0%，75%应答率为28.3%，结果提示在≥4岁中国患儿中LCM添加治疗可有效降低癫痫发作频率^[17]。国外LCM添加治疗儿童癫痫的研究也有类似结果^[18，19]。有数项研究显示LCM口服制剂及静脉制剂在癫痫患儿中具有良好的安全性和耐受性^[20，21]。LCM最常见的不良反应为上呼吸道感染（33.3%）、嗜睡（26.7%）、头晕（25.0%）及呕吐（21.7%），未发现具有临床意义的心电图异常变化^[17]。对比两者疗效及安全性，有Meta分析结果显示成人患者中PER 4mg/d癫痫发作反应率低于LCM 400mg/d，另外LCM耐受性更优^[22]。PER和LCM联合添加治疗相关研究较少，目前多为个案报道，有报道显示在热性感染相关性癫痫综合征中两者联合添加治疗表现出良好的治疗效果^[23]。

本研究病例年龄<12岁，在PER治疗过程中出现头晕，减量后不良反应消失，耐受良好，但添加治疗6个月效果不理想， LCM联合PER添加治疗后癫痫发作控制。联合治疗期间患儿接受多次输血、抗感染治疗及多药化疗，未发现异常不良反应。对比LCM联合PER治疗前后脑电图结果，背景变化差别不大，间期电变化比较明显，治疗前脑电图右侧睡眠期有少量放电，以右侧前中颞区明显，治疗后脑电图无明显异常波，提示对于儿童难治性局灶性癫痫，LCM联合PER添加治疗为有效的治疗选择之一，且与其它药物间相互影响小，但目前样本量小，后续需开展多中心、大样本长期随访研究，进一步评估LCM和PRE联合添加治疗疗效及长期耐受性。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。

难治性癫痫（Drug resistant epilepsy，DRE）指应用选择正确且能耐受的两种抗癫痫发作药物（单药或联合用药）仍未能达到持续无发作^[1]。DRE反复发作病程长，对患儿危害大，药物治疗多采用联合用药，目前尚无标准推荐方案。血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）等疾病，发病率及死亡率均位居肿瘤前列^[2]，药物化疗是主要治疗手段。当DRE合并恶性肿瘤时，治疗用药选择应更为慎重。文章通过报道1例安徽医科大学第二附属医院诊治的难治性局灶性癫痫患儿治疗过程合并MDS且演变为急性髓细胞白血病（Acute myelocytic leukemia，AML）的临床资料，总结患儿疾病演变特点、血液学、骨髓、脑电图、全外显子测序结果及诊治用药经过，分析在血液肿瘤疾病基础上，拉考沙胺（Lacosamide，LCM）联合吡仑帕奈（Perampanel，PER）作为添加治疗局灶性癫痫的疗效和安全性，同时检索LCM、PER添加治疗相关文献资料进行复习，旨在为血液疾病合并癫痫的诊治提供一定参考。该研究获得安徽医科大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准（YX2024-076）及所有患儿监护人知情同意。

病例资料　患儿　女，7岁4月龄。因“反复抽搐发作5年余，血三系下降2年余”于2023年6月至安徽医科大学第二附属医院儿科住院治疗。现病史：8月龄呼吸道感染后出现抽搐，表现为四肢抽动、双眼凝视，持续2～3 min缓解，时测体温38℃。9月龄呼吸道感染后出现抽搐发作持续1 h，时测体温超过39℃，外院住院对症处理后缓解，出院后仍有反复局灶性发作，表现为口唇抽动、双眼斜视或凝视、双上肢或单侧上肢僵直抖动，持续1 min缓解，不足半数发作伴有口唇紫绀及意识不清，无流涎及大小便失禁，发作频率6～7次/d，1岁时就诊外院，视频脑电图检查见痫样放电，头颅核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）及血尿串联质谱检查正常，诊断“癫痫”，给予左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）口服半年，未能控制癫痫发作，遂联合丙戊酸钠（Sodium valproate，VPA）治疗3年余，发作频率减少至4～5次/年，发作形式为头眼一侧偏转、口歪斜、四肢僵直抖动，无口唇紫绀，持续1min，病程期间数次高热时发作后继发双侧强直阵挛发作。2年前检查发现血三系下降，血小板最低值为20×10¹²/L［参考值（167～453）×10¹²/L］，外院骨髓细胞学检查示骨髓增生活跃，全外显子二代测序基因分析报告提示未发现与患者表型吻合的致病性或疑似致病性变异。脑电图提示背景活动慢、睡眠期右侧颞区慢波发放。给与“甲强龙”冲击及静脉用“丙种球蛋白”治疗，同时减停“LEV”及“VPA”，考虑到“卡马西平”和“拉莫三嗪”存在特异体质不良反应“再生障碍性贫血”，外院与家属沟通后予“托吡酯（Topiramate，TPM）”口服抗癫痫发作治疗。近2年来监测血三系一直未能恢复正常，白细胞轻度下降，贫血呈重度，血小板波动在20～60×10¹²/L，外院给与“泼尼松、蛋白琥珀酸铁剂、地榆生白片”口服及输血等治疗，无效。近半年来癫痫发作频率增多，2～3次/月，发作形式较前无变化，多数癫痫发作系呼吸道感染高热时出现，脑电图提示背景活动偏慢、睡眠期右侧中央、顶、中线区棘波、棘慢波发放，监测到睡眠期1次局灶性发作（右侧中央、顶区起始）（同期表现为觉醒后躯体右偏，双目凝视，反应减低）。起病前患儿生长发育正常，8月龄起病后生长发育落后，智力低下，语言发育落后，目前仅会发少数双音节。

既往史及家族史：8月龄前生长发育正常，健康，否认疾病史。否认家族遗传性疾病史，否认癫痫家族史。

入院体检：身高118cm，体重24.6 kg，发简单双音节词，无法交流，神清，反应可，面容无异常，颈软，心肺听诊阴性，腹软，肝脾肋下未及，脊柱四肢无畸形，深浅反射可引出，脑膜刺激征阴性。韦氏智力量表评估智力商数（Intelligence quotient，IQ）值<40，存在智力低下。

辅助检查：实验室检查: 血常规白细胞3.7×10⁹/L，血红蛋白 68 g/L，血小板82×10¹²/L。血生化、电解质、血糖、血脂未见明显异常。骨髓涂片检查：骨髓细胞学提示粒、红系可见病态改变。骨髓病理考虑MDS。骨髓MDS基因芯片显示该标本染色体为女性核型，且含有12处染色体变异，其中5处强临床意义的染色体变异。骨髓染色体检查结果示：46，XX，add（1）（q21），der（1，5）（q10，p10），del（7）（q22），del（12）（p13），18，del（20）（q13），−20.inc[cp20]。头颅影像学及脑电图检查：头颅MRI平扫脑实质未见明显异常。脑电图提示背景活动慢、睡眠期右侧前中颞区为主的限局或右侧半球广泛性多位相慢波、不规则慢波、尖型慢波发放（图1a、1b、1c）。

图1 患儿6岁3月龄脑电图

a. 弥漫性中波幅4～6 Hz θ节律，背景活动慢；b. 睡眠波及睡眠分期正常，可见睡眠期纺锤波；c. 监测期间记录到睡眠期右侧前、中颞区为主的限局或广泛性多位相慢波、尖形慢波，可见右侧颞区异常放电

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治疗经过：入院后综合病史、体检、脑电图、头颅MRI及全外显子二代测序基因结果等，诊断“癫痫（局灶性发作、局灶性发作继发双侧强直阵挛发作）”，不符合目前儿童癫痫综合征分类标准，病因不明。结合骨髓相关检查，符合MDS诊断标准，分组系高危组，治疗需要造血干细胞移植治疗，但存在移植反指征（IQ<40），家属选择对症支持治疗，多次输注悬浮红细胞纠正贫血，监测中性粒细胞水平呈下降趋势，近半年多来一直呈粒细胞缺乏状态，呼吸道感染频率增加，约2周出现一次发热感染。转入我院后抗癫痫发作治疗调整为TPM（早62.5 mg，晚50 mg）联合PER治疗，PER剂量增加至6 mg/d头晕不能耐受，降至5 mg/d可耐受，TPM联合PER治疗半年，发作频率无明显下降，且在一次感染高热40℃时出现局灶性继发双侧强直阵挛发作并呈持续状态，添加LCM（50 mg，每日两次）治疗，目前LCM联合PER及TPM治疗半年多，3个月前监测血常规发现异常波动，复查骨髓细胞学，结果提示急性白血病骨髓象倾向AML，骨髓免疫分型提示为AML伴白细胞分化抗原（Cluster of differentiation，CD）7表达可能，目前完成个体化化疗方案2疗程（第一疗程药物：阿扎胞苷、维奈克拉、高三尖杉酯、阿糖胞苷；第二疗程药物：地西他滨），评估未缓解。LCM、PER、TPM联合抗发作治疗1个月时发热期间出现局灶性癫痫发作1次，后至今近半年未再出现癫痫发作，近期复查脑电图提示背景活动慢，未见痫样放电（图2a、2b）。

图2 患儿7岁2月龄脑电图

a. 弥漫性中波幅4～6 Hz θ节律，背景活动慢；b. 睡眠波及睡眠分期正常，睡眠期各导未见明显异常放电，可见睡眠期纺锤波

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讨论　根据国际抗癫痫联盟的定义，DRE指应用选择正确且能耐受的两种抗癫痫发作药物（单药或联合用药）仍未能达到持续无发作^[1]。DRE反复发作病程长，对患儿危害大，药物治疗多采用联合用药，目前尚无标准推荐方案，若合并恶性疾病，治疗用药更为棘手。血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、MDS等疾病，发病率及死亡率均位居肿瘤前列^[2]，药物化疗是主要治疗手段。当两病合并发生时，治疗用药选择需更为慎重。本研究病例在VPA和LEV联合治疗过程中发现血液学改变，停药后不能恢复，最终诊断血液系统肿瘤MDS，后演变为AML。VPA和LEV分别为第一代和第二代抗癫痫发作药物，VPA可通过多种机制发挥抗癫痫发作作用，LEV抗癫痫作用可能与神经突触囊泡蛋白有关，两者在血液肿瘤患者中均有使用报道^[3-6]。VPA和LEV血液系统不良反应有所差别， VPA血液系统不良反应更为常见及多样，血小板减少、纤维蛋白原减少、白细胞减少、凝血因子缺乏等均有报道^[7]，减停药后预后良好。LEV血液系统不良反应少见，发生率约0.01%～0.13%^[8]，主要表现为血小板减少及全血细胞减少，停药后短时间内可恢复^[9]。本研究病例在减停VPA和LEV后血三系不能恢复，激素治疗无效，评估骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，并无骨髓抑制表现，提示并非药物所致血液系统不良反应。停药约1年半后监测骨髓符合MDS诊断，MDS特点为高风险向AML转化^[10]，本研究病例后续MDS演变为AML系疾病本身演变过程。

PER和LCM均为第三代抗癫痫发作药物，PER是第一个选择性ɑ-氨基-3-羟基-5甲基-4-异噁唑受体拮抗剂，LCM是新型N-甲基-D-天门冬氨酸受体甘氨酸位点结合拮抗剂，两者均有口服及注射制剂，口服给药时吸收迅速，可与食物同服^[11，12]。在药物合用相互作用方面，PER在体外既不是细胞色素P450氧化酶（Cytochrome P450，CYP）或尿苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶（Uridine diphosphate glucuronyl transferases，UGT）同功酶的有效抑制剂，也不是诱导剂，并未发现PER对托吡酯、氯硝西泮、LEV、苯巴比妥或唑尼沙胺的清除率有显著影响^[13]。LCM不诱导或抑制CYP或已知的药物转运系统，蛋白质结合率低于15%，由于它具有多种消除途径，因此与常用处方药物之间并无临床相关的相互作用^[12]。

PER和LCM已在多个国家被应用于局灶性和全面性癫痫患者，新靶点及新机制可以降低药物不良反应发生率并提高药物耐受性。年龄在儿童患者中是影响PER疗效的重要因素，一项纳入62例6～18岁儿童药物难治性癫痫患儿的研究显示PER添加治疗总体有效率为50.0%，不同年龄段疗效存在差异，12岁以下年龄组有效率25.0%，12岁以上年龄组有效率53.7%^[14]。国内一项研究显示类似结果，年龄越大PER疗效呈越好趋势^[15]。PER不良反应主要包括精神不良事件和非精神不良事件，在精神不良事件中，抑郁症和双相情感障碍最为常见，分别占4.5%和10.4%；在非精神不良事件中，轻度头晕、嗜睡和恶心/呕吐最为常见，分别占28.4%、19.4%和6.0%^[16]。LCM同样是一种有效的添加治疗，一项纳入60例4～17岁局灶性癫痫患儿的研究显示，LCM添加治疗患儿自基线至末次随访的50%应答率为40.0%，75%应答率为28.3%，结果提示在≥4岁中国患儿中LCM添加治疗可有效降低癫痫发作频率^[17]。国外LCM添加治疗儿童癫痫的研究也有类似结果^[18，19]。有数项研究显示LCM口服制剂及静脉制剂在癫痫患儿中具有良好的安全性和耐受性^[20，21]。LCM最常见的不良反应为上呼吸道感染（33.3%）、嗜睡（26.7%）、头晕（25.0%）及呕吐（21.7%），未发现具有临床意义的心电图异常变化^[17]。对比两者疗效及安全性，有Meta分析结果显示成人患者中PER 4mg/d癫痫发作反应率低于LCM 400mg/d，另外LCM耐受性更优^[22]。PER和LCM联合添加治疗相关研究较少，目前多为个案报道，有报道显示在热性感染相关性癫痫综合征中两者联合添加治疗表现出良好的治疗效果^[23]。

本研究病例年龄<12岁，在PER治疗过程中出现头晕，减量后不良反应消失，耐受良好，但添加治疗6个月效果不理想， LCM联合PER添加治疗后癫痫发作控制。联合治疗期间患儿接受多次输血、抗感染治疗及多药化疗，未发现异常不良反应。对比LCM联合PER治疗前后脑电图结果，背景变化差别不大，间期电变化比较明显，治疗前脑电图右侧睡眠期有少量放电，以右侧前中颞区明显，治疗后脑电图无明显异常波，提示对于儿童难治性局灶性癫痫，LCM联合PER添加治疗为有效的治疗选择之一，且与其它药物间相互影响小，但目前样本量小，后续需开展多中心、大样本长期随访研究，进一步评估LCM和PRE联合添加治疗疗效及长期耐受性。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。