CDKL5缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD），又被称为发育性癫痫性脑病，是一种X-连锁显性遗传的神经系统罕见病。其主要临床表现包括：难于控制的癫痫发作、认知障碍、运动发育落后、视觉受损、睡眠障碍、胃肠道功能损害、自主神经功能障碍及孤独症样表现等，其致残率高、疾病负担重，给社会和家庭带来了沉重负担。但目前国内外对该病的研究主要集中在临床表型和发病机制方面，鲜少有涉及各系统的规范的临床管理相关研究。因此，由美国、欧洲和英国的CDD专家组成的核心委员会进行了为期6个月的调查（2020年8月—2021年1月），根据德菲尔研究方法制定了《国际共识：CDKL5缺乏症患者的评估和管理建议》（以下简称《共识》）。本《共识》邀请了多学科专家针对CDD的诊断、治疗及全身各系统的临床管理提出了诊疗建议，这将为规范临床医生对CDD的诊疗行为提供了循证依据。本文对该《共识》进行解读，便于该病的长程管理。
引用本文： 周芳, 崔玉霞, 汪希珂, 刘开宇, 周浩. 国际共识：CDKL5缺乏症患者的评估和管理建议解读. 癫痫杂志, 2023, 9(3): 248-254. doi: 10.7507/2096-0247.202302006 复制
CDKL5缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD）是由CDKL5基因功能缺失所导致的一种罕见的X-连锁显性遗传病[1]，通常被称为发育性癫痫性脑病（Developmental epileptic encephalopathy，DEE）。CDKL5 基因主要位于细胞核中，广泛分布于大脑皮层、海马体、小脑、丘脑和脑干，是细胞周期调控的重要因子，参与神经元的迁移、形成和生长，以及大脑成熟过程中突触的发育和功能[2]，它的致病性变异会导致从婴儿期开始的癫痫发作和严重的神经发育迟缓。全世界CDD患者至今估计超过2万，女性发病更为常见，男女发病率约为4∶1～12∶1之间[3]，主要表现为严重的早发性癫痫[4]，男性患者的临床症状更为严重。CDD患者癫痫发作的中位年龄为6周，大多数儿童发病年龄为3个月[1]。CDD患者临床表现多样，在婴儿期和儿童期，主要的非癫痫临床表现包括认知障碍、运动发育落后、视觉受损、睡眠障碍、胃肠道功能损害、自主神经功能障碍及孤独症样表现等[5-6]。皮质性视觉损伤影响>75%的患者，常常伴有视觉接触不良和视觉追踪受损[7]。目前国内外对该病的研究主要集中在临床表型和发病机制方面，鲜少有涉及各系统的规范的临床管理相关研究。因此，《国际共识：CDKL5缺乏症患者的评估和管理建议》（以下简称《共识》）在缺乏大型的、基于人群的研究来为治疗提供决定性证据的情况下，邀请了美国、欧洲和英国的CDD专家组成了专家委员会，包含了儿科医生、儿童神经学医生、眼科医生、发育行为医生、遗传学专家、骨科医生、成人神经科医生、康复科医生、消化科专家和营养科专家等，进行了为期6个月（2020年8月—2021年1月）的调查，使用德尔菲研究方法，针对CDD的诊断、治疗及全身各系统的临床管理提出了诊疗建议，这将为规范临床医生对CDD的诊疗行为提供了循证依据。本文对该《共识》进行翻译和总结，便于该病的长程管理。
1 神经系统评估
1.1 临床管理
CDD是一种与DEE相关的疾病，癫痫发作通常以痉挛的形式出现，脑电图提示有或没有高幅失律、强直性癫痫发作、过度运动性（混合型）癫痫发作[7-10]。除此之外，有些个体还表现为肌张力减退[11]。有研究表明，携带CDKL5突变的男童的临床表现更为严重，发生婴儿痉挛和脑萎缩的频率更高[12]。既往研究也曾报道，CDD患者会发生癫痫猝死症（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP），发病率虽低于Dravet综合征或SCN8A-DEE[13-15]，但具体的发病风险目前还没有相关研究进行证实。
针对癫痫发作的临床表型，《共识》给出了临床管理的建议：① 当CDD患者出现癫痫发作时应该到儿童癫痫专科就诊，并建立档案进行定期随访；② 当CDD患者出现癫痫发作的临床表现时，医生应该告知患者有发生SUDEP的风险；③ 为了减少CDD相关共患病的风险，患者在明确诊断时应该进行血细胞计数、维生素D、尿素和肌酐的监测，同时应该评估胃肠道功能和发生骨折风险。
1.2 神经影像学
目前关于CDD患者神经影像学方面的研究甚少，根据 Buisson N等[16]对20例CDD女孩的头颅MRI的回顾性研究发现，有13例存在皮质萎缩，与白质中T2信号增加的区域有关，且主要发生在颞叶。国内也有研究报道4例CDD患儿中头颅MRI有1例提示脑外间隙增宽，其余3例均提示正常[17]。
针对神经影像学的相关表现，《共识》给出的临床管理建议为：① 对于从未进行过头颅MRI检查的CDD患者，在出现临床症状时应该进行头颅MRI检查；② 目前没有相关证据证明是否需要患者在出现临床症状时完善磁共振弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）检查，但DTI是现在研究的一个热点领域，需要儿科学或神经学专家开展单中心或多中心的临床研究来进一步证实。
1.3 电临床表现和脑电图的检查
CDD患者通常在出生后4个月内表现为癫痫性痉挛，随后表现为癫痫性脑病[18]。出生后第一年的电临床表现包括一种特殊的癫痫发作模式“持续的”全身性强直-阵挛，持续2～4 min，包括强直-震颤性收缩，随后是一系列痉挛的阵挛期，最后逐渐过渡为重复性远端肌阵挛性抽搐[19]。癫痫发作期间的脑电图显示双侧同步低平电位，随后反复出现尖波和棘波。非典型轻度高幅失律常见于婴儿期，在老年人中多为多灶性异常[11]。典型的脑电图表现随着时间的推移而发展，在幼儿中不明显，这可能反映了婴幼儿的皮层组织功能不成熟。皮层组织功能是传播和维持放电所必需的物质基础，同时由于联络区发育不成熟导致大脑半球间传输受限[20，21]。早期脑电图表现可以从正常背景到中度缓慢，伴有重叠的局灶或多局灶间期放电，很少出现爆发抑制模式[19]。在对3岁以上儿童的随访中，大约一半的儿童服用抗癫痫药物后癫痫发作得到缓解，另一半儿童则出现顽固性痉挛，但通常与多灶性和肌阵挛性癫痫发作有关[11，18]。
针对以上电临床表现，《共识》给出的临床管理建议为：① 无论CDD患者癫痫发作情况如何，在出现临床症状时均要进行脑电图的检查；② 对于癫痫发作症状不典型的患者，应该重复进行脑电图的检查来帮助临床诊断；③ 《共识》中对脑电图监测的时间没有达成一致意见，但多数建议仅需完成常规脑电图即可，且监测时间在2 h以内。
1.4 癫痫发作的管理—抗癫痫发作药物的使用和生酮饮食
与CDD相关的癫痫发作通常出现在婴儿早期，具有广泛的神经学特征，且通常难以治疗[22]。CDD中最常见的发作类型是癫痫性痉挛（通常没有高幅失律）和持续性的强直发作[7]。目前没有相关研究能证明CDD患者发生癫痫痉挛的风险值，但有一项研究在73例癫痫痉挛的患者中发现了3例CDKL5病理变异的患者[23]。也有相关研究报道，CDD患者中也存在其他类型的癫痫发作，如失张力性发作、不典型失神发作、局灶性运动发作、肌阵挛、典型失神发作和强直阵挛[24]。目前也有研究被发现CDKL5出现病理性变异而无相关癫痫发作的情况，但是极为罕见[1]。
癫痫痉挛的治疗需要综合考虑以下几个因素：癫痫发作控制、药物使用的副作用和对远期神经系统发育的影响。本《共识》并没有对癫痫性痉挛的一线、二线、三线及四线药物的选择排序达成共识，但专家倾向性的选择方案有以下几点：① 一线治疗：联合使用类固醇激素和替可克肽的支持率为37.5%；单独使用类固醇激素的支持率为35%；单独使用替可克肽的支持率为27.5%；② 二线治疗：近25%的参与者支持生酮饮食作为二线治疗，且将其作为三线和四线治疗的支持率更高，分别占到54.8%和41.7%；③ 加奈索酮的使用：加奈索酮是异孕烯醇酮的合成甲基衍生物，是一种神经类固醇激素，也是GABAA受体的高亲和性变构调节剂，可用于癫痫痉挛、癫痫持续状态和原钙黏蛋白19相关癫痫的治疗[25]，是美国食品药品监督管理局（Food and drug administration，FDA）批准的治疗CDD相关癫痫发作的一种新药，可用于2岁及以上的CDD患儿，其耐受性好，嗜睡是主要的不良反应[26]。
因此，《共识》根据以上治疗特点给出了临床管理的建议：① 专家推荐的一线治疗倾向于类固醇激素联合替可克肽；② 一线治疗癫痫痉挛失败后，应该接受生酮饮食的治疗；③ 除了一线药物的选择和生酮饮食外，专家强有力的推荐CDD患者使用大麻二酚（Cannabidiol，CBD）制剂进行抗癫痫治疗，它可以降低混合因素所致的难治性癫痫的疾病发作负担；④ 条件允许的情况下专家一致推荐使用加奈索酮治疗CDD患儿的癫痫发作。
1.5 癫痫手术
目前有关研究已经得到证实迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和胼胝体切开术可以用于治疗难治性癫痫。其中一项有关CDKL5变异患者的研究中，17%的患者曾经或正在使用VNS治疗，其中69%的癫痫发作得到控制，68%的发作频率有所改善，72%的持续时间有所改善，60%的发作强度有所改善[27]。还有研究证明对于在大脑半球间出现泛化现象的难治性癫痫，可以考虑给予胼胝体切开术，它可以降低癫痫自由发作和完全强制发作的频率[28]。
根据以上临床研究，《共识》给出了有关CDD手术治疗的临床管理建议：① 当癫痫发作对药物治疗无效时，可以选择进行VNS治疗；② 当癫痫发作对药物治疗无效时，也可选择进行胼胝体切开术。
1.6 刻板运动和运动障碍
据报道，CDD患者中有80%的个体存在手部刻板行为，并对59%的女性和12.5%的男性手部运动功能产生负面影响[1]。也有报道发现，在癫痫控制期间会出现未量化发作的、持续性的、严重的舞蹈手足徐动症，静坐障碍，肌张力障碍和帕金森氏综合症，这些症状也有可能在使用抗癫痫药物治疗期间出现[25]。
根据以上临床表现，《共识》给出了临床管理建议：① CDD患者在明确诊断时，应该进行运动障碍方面的筛查，并且每年定期筛查一次；② 当CDD患者出现运动障碍表现时，应该给予运动障碍的对症药物治疗，可供选择药物的支持率如下：加巴喷丁（62.5%）、奎尼丁（54.2%）、苯二氮卓类（41.7%）。
1.7 有关睡眠及神经心理评估
有研究显示超过85%的CDD患者存在睡眠障碍，夜间惊醒的发生率高达58.5%，男性表现更严重[6]。有关CDD的个体和小鼠模型的研究中都分别出现了睡眠呼吸暂停表现[29，30]，而且5～10岁组睡眠困难的发生率明显高于5岁以下组[6]。
鉴于以上睡眠障碍表现，《共识》给出了以下临床管理建议：① 当患者诊断CDD时，应该进行神经心理评估，且应该定期进行；② 当患者诊断CDD时，应该进行睡眠障碍评估，且应每年进行一次；③ 当患者出现睡眠障碍时，可以考虑给予药物治疗，推荐药物为褪黑素（53.8%）和可乐定（24.6%）。
2 治疗和干预措施评估
2.1 神经康复评估
神经康复评估是CDD患者康复评估的一个部分，有时又被称为神经发育或神经缺陷评估。有研究发现，神经功能的评估和对治疗反应的评估对指导CDD患者的治疗起着至关重要的作用[31]。目前由Saldaris等[32]设计出的标准化评估方法—CDD临床严重程度评估（CDD clinical severity assessment，CCSA）是基于证据的CDD管理选择和当前患者需求的识别。该项目已经通过了FDA的认证，它共有53个项目，具体评估粗大运动、手部功能、沟通能力和行为发育，其中26项是临床医生对患者的运动、认知、行为、视觉、语言和自主功能领域的描述，另外27项是家长主导的评估，作为补充临床医生评估的设计和结构。
根据患者临床表现，《共识》给出了有关神经康复方面的临床管理建议：① 当CDD患者出现神经功能障碍或缺陷后应该转诊到神经康复科进行神经康复评估，去评估、诊断和改善手部运动功能，防止发生挛缩；② 神经康复科应该为患者建立档案，并每年定期进行康复评估。
2.2 发育评估
CDD患者中的大多数包含了智力发育障碍在内的全身性发育迟缓。一项收集了国际CDKL5疾病数据库登记的108例女性和16例男性的数据[1]显示，超过1/2的女性只能坐在地上，近1/4的女性只可以走10步，大多数女性和少数男性能够捡起一个大物体，那些具有晚期截断变异的人比功能性蛋白质缺失的人表现出更好的能力水平。另外一项关于基因型-表型的扩展队列研究[33]，数据同样来自国际CDKL5疾病数据库，这项研究确定了变异和表型之间的趋势。它观察了385名CDD患者的基因型-表型结果，然后评估了13个复发性CDKL5变异的基因型-表型关系，并将其与先前分析的历史变异组进行了比较，其中携带错义变异p.Arg178Trp的患者在CCSA评估中得到了最高适应分数和最低发育分数。除此之外，该研究还发现p.Arg559*和p.Arg178Gln产生了基因中断的表型，而p.Arg134*， pArg550*和p.Glu55Argfs*产生更温和的表型。还有研究显示，如果出现发育迟缓，通常与癫痫发作控制的恶化和并发癫痫性脑病有关[34]，在女性中，22%会走路，49%在5年内会握紧钳子，13%仅可抓握钳子[35]。
根据发育评估方面的研究，《共识》给出的临床管理建议如下：① 所有CDD患者均应进行发育评估；② CDD患者应该在关键的发育阶段和过渡时期进行重复的发育评估，如婴幼儿期（0～3岁）、学龄前期（3～6岁），学龄期（6～9岁）、青少年期（12～16岁）、成人早期（18～25岁）以及之后需要评估的年龄阶段。
2.3 视觉评估
CDD患者常伴有皮层性视损伤，有研究显示约有75%的CDD患者存在皮层性视损伤[7]。根据视觉评估，《共识》给出了临床管理的建议：① CDD患者应该在明确诊断时进行视觉评估，且每年进行一次；② CDD患者的视觉评估应该由熟悉皮层性视损伤的眼科专家来完成，并对患者建立个人档案，进行定期随访。
2.4 语言评估
CDD患者会出现语言沟通障碍表现[1]。有一项关于CDD患者的研究发现，有44%在6岁时会咿呀学语，16%在7岁时会说单个单词，只有7.5%的人能说出完整的句子，其中男性使用高级沟通方法的可能性比女性低80%[1]。在评估和分类最高沟通能力时发现，有26%的人能够使用口语、手语和抽象符号；39%的人能够使用复杂的手势、发声和具体的符号；33%的人能够进行简单的交流，如肢体语言、早期声音、面部表情和简单的手势。虽然语言沟通障碍是自闭症的临床表现之一，但在严重的全身发育迟缓的情况下，很少将CDD患儿的语言沟通障碍归类为自闭症[25]。
目前关于非语言沟通辅助技术在CDD患者中应用的研究甚少。lson等人未发表的数据回顾了基于眼睛凝视技术的通信辅助设备的使用，他们发现，在那些没有发生皮层性视损伤或轻度损伤的患者中，使用这种设备能够帮助CDD患者进行语言沟通。
基于CDD患者语言沟通障碍表现，《共识》给出了临床管理的建议：CDD患者应该进行语言发育的检查和评估，以方便获得增强和辅助沟通的设备，如开关、触摸板或眼球注视辅助工具等。
2.5 骨科评估、物理治疗和职业治疗
CDD患者存在的骨科方面的问题主要是肌张力减退的一个潜在后果，68.5%人会出现脊柱侧弯[6]。《共识》根据骨骼方面的评估给出了临床管理的建议：① 如果出现肌张力减退的临床表现时应该进行髋关节和脊柱X线的检查；② 当无骨科相关临床表现时，不建议CDD患者进行常规的骨科专科检查；③ 当有临床需要时（如生活能力下降或生酮饮食时）可以进行骨质减少的筛查，如手腕X线或双能X线吸收法（Dual energy x-ray absorptiometry，DEXA扫描）；④ CDD患者被诊断存在骨科情况时，应该接受物理治疗评估，而且应该建立档案进行定期随访；⑤ 当CDD患者被诊断存在骨科情况时，应该接受职业治疗评估，也应该建立档案进行定期随访。
2.6 有关教育的评估
CDD患者面临着语言沟通障碍和皮层性视损伤等实际困难，视觉注意追踪器的使用能够为CDD患者接受教育干预提供有益的服务[36]。因此《共识》鉴于CDD患者接受教育干预方面的研究给出了临床管理的建议：① 应该为CDD患者进行教育相关的评估，并提供视力障碍的教育设施；② 根据教育评估情况对CDD患者制定教育计划；③ 以上评估及计划的制定应该每年进行一次。
3 全身各系统评估
3.1 生长发育评估
据报道，CDD患者在出生时头围正常，在随后的2年里出现小头畸形[34]。 同样，在一项对20例CDD患者的研究中发现，有11例（55%）患者头部生长减速[11]。Lin等[37]的研究显示小头畸形与功能损伤程度的增加有关。鉴于CDD患者生长发育的特点，《共识》给出了临床管理的建议：当CDD患者诊断明确时应该进行身高、体重及头围的测量，而且每年进行一次评估。
3.2 胃肠道管理和评估
CDD患者可能会出现吞咽困难，需要进行胃造口术[25]。有研究表明，对存在神经功能障碍的儿童患者进行胃造瘘管喂养可能会降低死亡风险[38]。欧洲儿童胃肠病指南指出，当儿童存在神经功能障碍合并营养相关并发症时，建议采用肠内管喂养，且胃造口术是提供长期营养支持的首选方法。胃造口管可改善护理人员的生活质量，协助输液和/或生酮饮食，并通过药物和/或生酮饮食的依从性来减轻癫痫发作负担[39，40]。对CDKL5疾病数据库患者的回顾发现，仅有20.7% 的患者通过胃造口术或鼻胃管进行喂养[6]，但美国的使用率高达43%[41]。另一项关于CDD患者生活质量领域的小规模研究中，有多达56%的患者进行了胃造口术[42]。
根据CDD患者胃肠道功能的评估，《共识》给出了临床管理的建议：①CDD患者应在每年每次门诊就诊时评估胃肠道相关并发症，如便秘、嗳气和反酸等；②CDD患者胃肠道功能的评估应该在胃肠道专科门诊进行；③CDD患者营养学评估应该在营养学专科门诊进行；④当CDD患者诊断明确时，应该进行吞咽功能的评估，且每年进行一次；⑤当CDD患者出现体重或BMI指数下降和（或）评估吞咽不安全时，应该考虑进行胃造口术。
3.3 呼吸系统评估
有研究报道，CDD的呼吸异常表现包括13.6%的过度换气、26.4%的屏气发作和22.6%的误吸[6]。根据CDD患儿呼吸异常的表现，《共识》给出的临床管理建议：① 当CDD患者出现呼吸异常的临床表现时，应该就诊于呼吸专科，由呼吸专科医生进行呼吸专项检查，包括睡眠监测；② 呼吸异常的评估应该每年进行一次，如评估是否存在过度换气、屏气发作或其他呼吸异常等。
3.4 心血管系统评估
CDD患儿的父母有发生心律失常的风险。据报道，对29例CDD患儿的父母进行心电图检查，其中有11例存在心律失常[43]，但目前缺乏对CDD患儿发生心律失常风险的相关数据。因此，《共识》给出了临床管理的建议：① 当患儿明确诊断CDD时，应该常规进行心血管系统的检查和评估，但不必每年进行；② 当患儿明确诊断CDD时，应该常规进行心电图的检查；③ 当患儿明确诊断CDD时，不用常规进行超声心动图的检查。
3.5 皮肤科评估
《共识》根据CDD患者的临床表现给出的有关皮肤管理的建议：① 当患者明确诊断CDD时，应该进行常规皮肤检查，如是否存在压疮或皮肤皲裂；② CDD患者皮肤评估应该每年定期进行，当有压疮或皮肤皲裂时应该建立档案定期随访。
3.6 泌尿系评估
《共识》根据CDD患者临床表现给出的泌尿系统临床管理建议：CDD患者应该定期进行泌尿系评估，了解是否存在尿潴留或泌尿系感染。
3.7 听力评估
《共识》根据CDD患者临床表现给出的听力尿系统临床管理建议：应该通过脑干诱发电位对CDD患者进行听力评估。
3.8 牙科评估
《共识》根据CDD患者临床表现给出的牙科临床管理建议：患者在明确诊断CDD时应该进行牙科检查和评估，而且应该定期进行随访。
4 经济负担评估
参与《共识》制定的专家一致认为当患者明确诊断CDD时，应该对患儿家庭经济负担进行评估，且每年应该进行一次综合评估。
CDD是一种临床罕见的遗传代谢性疾病，可累及全身各系统，会给家庭造成严重的经济负担和精神负担。本《共识》基于该病的临床表现和现有研究给出了在诊断、治疗和全身各系统的临床管理建议。但该病作为一种遗传代谢性疾病，关于遗传方面的咨询在本《共识》中没有达成共识，需要全世界的儿科专家重点关注该领域的相关研究，制定出CDD患儿的遗传咨询方案，为优生优育工作的开展提供循证医学依据。根据《共识》和目前研究，目前诊断CDD并不困难，但临床用药的选择存在争议，迫切需要开展大量的临床研究来明确临床药物的选择方案，以便为临床医生提供临床管理的证据。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
CDKL5缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD）是由CDKL5基因功能缺失所导致的一种罕见的X-连锁显性遗传病[1]，通常被称为发育性癫痫性脑病（Developmental epileptic encephalopathy，DEE）。CDKL5 基因主要位于细胞核中，广泛分布于大脑皮层、海马体、小脑、丘脑和脑干，是细胞周期调控的重要因子，参与神经元的迁移、形成和生长，以及大脑成熟过程中突触的发育和功能[2]，它的致病性变异会导致从婴儿期开始的癫痫发作和严重的神经发育迟缓。全世界CDD患者至今估计超过2万，女性发病更为常见，男女发病率约为4∶1～12∶1之间[3]，主要表现为严重的早发性癫痫[4]，男性患者的临床症状更为严重。CDD患者癫痫发作的中位年龄为6周，大多数儿童发病年龄为3个月[1]。CDD患者临床表现多样，在婴儿期和儿童期，主要的非癫痫临床表现包括认知障碍、运动发育落后、视觉受损、睡眠障碍、胃肠道功能损害、自主神经功能障碍及孤独症样表现等[5-6]。皮质性视觉损伤影响>75%的患者，常常伴有视觉接触不良和视觉追踪受损[7]。目前国内外对该病的研究主要集中在临床表型和发病机制方面，鲜少有涉及各系统的规范的临床管理相关研究。因此，《国际共识：CDKL5缺乏症患者的评估和管理建议》（以下简称《共识》）在缺乏大型的、基于人群的研究来为治疗提供决定性证据的情况下，邀请了美国、欧洲和英国的CDD专家组成了专家委员会，包含了儿科医生、儿童神经学医生、眼科医生、发育行为医生、遗传学专家、骨科医生、成人神经科医生、康复科医生、消化科专家和营养科专家等，进行了为期6个月（2020年8月—2021年1月）的调查，使用德尔菲研究方法，针对CDD的诊断、治疗及全身各系统的临床管理提出了诊疗建议，这将为规范临床医生对CDD的诊疗行为提供了循证依据。本文对该《共识》进行翻译和总结，便于该病的长程管理。
1 神经系统评估
1.1 临床管理
CDD是一种与DEE相关的疾病，癫痫发作通常以痉挛的形式出现，脑电图提示有或没有高幅失律、强直性癫痫发作、过度运动性（混合型）癫痫发作[7-10]。除此之外，有些个体还表现为肌张力减退[11]。有研究表明，携带CDKL5突变的男童的临床表现更为严重，发生婴儿痉挛和脑萎缩的频率更高[12]。既往研究也曾报道，CDD患者会发生癫痫猝死症（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP），发病率虽低于Dravet综合征或SCN8A-DEE[13-15]，但具体的发病风险目前还没有相关研究进行证实。
针对癫痫发作的临床表型，《共识》给出了临床管理的建议：① 当CDD患者出现癫痫发作时应该到儿童癫痫专科就诊，并建立档案进行定期随访；② 当CDD患者出现癫痫发作的临床表现时，医生应该告知患者有发生SUDEP的风险；③ 为了减少CDD相关共患病的风险，患者在明确诊断时应该进行血细胞计数、维生素D、尿素和肌酐的监测，同时应该评估胃肠道功能和发生骨折风险。
1.2 神经影像学
目前关于CDD患者神经影像学方面的研究甚少，根据 Buisson N等[16]对20例CDD女孩的头颅MRI的回顾性研究发现，有13例存在皮质萎缩，与白质中T2信号增加的区域有关，且主要发生在颞叶。国内也有研究报道4例CDD患儿中头颅MRI有1例提示脑外间隙增宽，其余3例均提示正常[17]。
针对神经影像学的相关表现，《共识》给出的临床管理建议为：① 对于从未进行过头颅MRI检查的CDD患者，在出现临床症状时应该进行头颅MRI检查；② 目前没有相关证据证明是否需要患者在出现临床症状时完善磁共振弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）检查，但DTI是现在研究的一个热点领域，需要儿科学或神经学专家开展单中心或多中心的临床研究来进一步证实。
1.3 电临床表现和脑电图的检查
CDD患者通常在出生后4个月内表现为癫痫性痉挛，随后表现为癫痫性脑病[18]。出生后第一年的电临床表现包括一种特殊的癫痫发作模式“持续的”全身性强直-阵挛，持续2～4 min，包括强直-震颤性收缩，随后是一系列痉挛的阵挛期，最后逐渐过渡为重复性远端肌阵挛性抽搐[19]。癫痫发作期间的脑电图显示双侧同步低平电位，随后反复出现尖波和棘波。非典型轻度高幅失律常见于婴儿期，在老年人中多为多灶性异常[11]。典型的脑电图表现随着时间的推移而发展，在幼儿中不明显，这可能反映了婴幼儿的皮层组织功能不成熟。皮层组织功能是传播和维持放电所必需的物质基础，同时由于联络区发育不成熟导致大脑半球间传输受限[20，21]。早期脑电图表现可以从正常背景到中度缓慢，伴有重叠的局灶或多局灶间期放电，很少出现爆发抑制模式[19]。在对3岁以上儿童的随访中，大约一半的儿童服用抗癫痫药物后癫痫发作得到缓解，另一半儿童则出现顽固性痉挛，但通常与多灶性和肌阵挛性癫痫发作有关[11，18]。
针对以上电临床表现，《共识》给出的临床管理建议为：① 无论CDD患者癫痫发作情况如何，在出现临床症状时均要进行脑电图的检查；② 对于癫痫发作症状不典型的患者，应该重复进行脑电图的检查来帮助临床诊断；③ 《共识》中对脑电图监测的时间没有达成一致意见，但多数建议仅需完成常规脑电图即可，且监测时间在2 h以内。
1.4 癫痫发作的管理—抗癫痫发作药物的使用和生酮饮食
与CDD相关的癫痫发作通常出现在婴儿早期，具有广泛的神经学特征，且通常难以治疗[22]。CDD中最常见的发作类型是癫痫性痉挛（通常没有高幅失律）和持续性的强直发作[7]。目前没有相关研究能证明CDD患者发生癫痫痉挛的风险值，但有一项研究在73例癫痫痉挛的患者中发现了3例CDKL5病理变异的患者[23]。也有相关研究报道，CDD患者中也存在其他类型的癫痫发作，如失张力性发作、不典型失神发作、局灶性运动发作、肌阵挛、典型失神发作和强直阵挛[24]。目前也有研究被发现CDKL5出现病理性变异而无相关癫痫发作的情况，但是极为罕见[1]。
癫痫痉挛的治疗需要综合考虑以下几个因素：癫痫发作控制、药物使用的副作用和对远期神经系统发育的影响。本《共识》并没有对癫痫性痉挛的一线、二线、三线及四线药物的选择排序达成共识，但专家倾向性的选择方案有以下几点：① 一线治疗：联合使用类固醇激素和替可克肽的支持率为37.5%；单独使用类固醇激素的支持率为35%；单独使用替可克肽的支持率为27.5%；② 二线治疗：近25%的参与者支持生酮饮食作为二线治疗，且将其作为三线和四线治疗的支持率更高，分别占到54.8%和41.7%；③ 加奈索酮的使用：加奈索酮是异孕烯醇酮的合成甲基衍生物，是一种神经类固醇激素，也是GABAA受体的高亲和性变构调节剂，可用于癫痫痉挛、癫痫持续状态和原钙黏蛋白19相关癫痫的治疗[25]，是美国食品药品监督管理局（Food and drug administration，FDA）批准的治疗CDD相关癫痫发作的一种新药，可用于2岁及以上的CDD患儿，其耐受性好，嗜睡是主要的不良反应[26]。
因此，《共识》根据以上治疗特点给出了临床管理的建议：① 专家推荐的一线治疗倾向于类固醇激素联合替可克肽；② 一线治疗癫痫痉挛失败后，应该接受生酮饮食的治疗；③ 除了一线药物的选择和生酮饮食外，专家强有力的推荐CDD患者使用大麻二酚（Cannabidiol，CBD）制剂进行抗癫痫治疗，它可以降低混合因素所致的难治性癫痫的疾病发作负担；④ 条件允许的情况下专家一致推荐使用加奈索酮治疗CDD患儿的癫痫发作。
1.5 癫痫手术
目前有关研究已经得到证实迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和胼胝体切开术可以用于治疗难治性癫痫。其中一项有关CDKL5变异患者的研究中，17%的患者曾经或正在使用VNS治疗，其中69%的癫痫发作得到控制，68%的发作频率有所改善，72%的持续时间有所改善，60%的发作强度有所改善[27]。还有研究证明对于在大脑半球间出现泛化现象的难治性癫痫，可以考虑给予胼胝体切开术，它可以降低癫痫自由发作和完全强制发作的频率[28]。
根据以上临床研究，《共识》给出了有关CDD手术治疗的临床管理建议：① 当癫痫发作对药物治疗无效时，可以选择进行VNS治疗；② 当癫痫发作对药物治疗无效时，也可选择进行胼胝体切开术。
1.6 刻板运动和运动障碍
据报道，CDD患者中有80%的个体存在手部刻板行为，并对59%的女性和12.5%的男性手部运动功能产生负面影响[1]。也有报道发现，在癫痫控制期间会出现未量化发作的、持续性的、严重的舞蹈手足徐动症，静坐障碍，肌张力障碍和帕金森氏综合症，这些症状也有可能在使用抗癫痫药物治疗期间出现[25]。
根据以上临床表现，《共识》给出了临床管理建议：① CDD患者在明确诊断时，应该进行运动障碍方面的筛查，并且每年定期筛查一次；② 当CDD患者出现运动障碍表现时，应该给予运动障碍的对症药物治疗，可供选择药物的支持率如下：加巴喷丁（62.5%）、奎尼丁（54.2%）、苯二氮卓类（41.7%）。
1.7 有关睡眠及神经心理评估
有研究显示超过85%的CDD患者存在睡眠障碍，夜间惊醒的发生率高达58.5%，男性表现更严重[6]。有关CDD的个体和小鼠模型的研究中都分别出现了睡眠呼吸暂停表现[29，30]，而且5～10岁组睡眠困难的发生率明显高于5岁以下组[6]。
鉴于以上睡眠障碍表现，《共识》给出了以下临床管理建议：① 当患者诊断CDD时，应该进行神经心理评估，且应该定期进行；② 当患者诊断CDD时，应该进行睡眠障碍评估，且应每年进行一次；③ 当患者出现睡眠障碍时，可以考虑给予药物治疗，推荐药物为褪黑素（53.8%）和可乐定（24.6%）。
2 治疗和干预措施评估
2.1 神经康复评估
神经康复评估是CDD患者康复评估的一个部分，有时又被称为神经发育或神经缺陷评估。有研究发现，神经功能的评估和对治疗反应的评估对指导CDD患者的治疗起着至关重要的作用[31]。目前由Saldaris等[32]设计出的标准化评估方法—CDD临床严重程度评估（CDD clinical severity assessment，CCSA）是基于证据的CDD管理选择和当前患者需求的识别。该项目已经通过了FDA的认证，它共有53个项目，具体评估粗大运动、手部功能、沟通能力和行为发育，其中26项是临床医生对患者的运动、认知、行为、视觉、语言和自主功能领域的描述，另外27项是家长主导的评估，作为补充临床医生评估的设计和结构。
根据患者临床表现，《共识》给出了有关神经康复方面的临床管理建议：① 当CDD患者出现神经功能障碍或缺陷后应该转诊到神经康复科进行神经康复评估，去评估、诊断和改善手部运动功能，防止发生挛缩；② 神经康复科应该为患者建立档案，并每年定期进行康复评估。
2.2 发育评估
CDD患者中的大多数包含了智力发育障碍在内的全身性发育迟缓。一项收集了国际CDKL5疾病数据库登记的108例女性和16例男性的数据[1]显示，超过1/2的女性只能坐在地上，近1/4的女性只可以走10步，大多数女性和少数男性能够捡起一个大物体，那些具有晚期截断变异的人比功能性蛋白质缺失的人表现出更好的能力水平。另外一项关于基因型-表型的扩展队列研究[33]，数据同样来自国际CDKL5疾病数据库，这项研究确定了变异和表型之间的趋势。它观察了385名CDD患者的基因型-表型结果，然后评估了13个复发性CDKL5变异的基因型-表型关系，并将其与先前分析的历史变异组进行了比较，其中携带错义变异p.Arg178Trp的患者在CCSA评估中得到了最高适应分数和最低发育分数。除此之外，该研究还发现p.Arg559*和p.Arg178Gln产生了基因中断的表型，而p.Arg134*， pArg550*和p.Glu55Argfs*产生更温和的表型。还有研究显示，如果出现发育迟缓，通常与癫痫发作控制的恶化和并发癫痫性脑病有关[34]，在女性中，22%会走路，49%在5年内会握紧钳子，13%仅可抓握钳子[35]。
根据发育评估方面的研究，《共识》给出的临床管理建议如下：① 所有CDD患者均应进行发育评估；② CDD患者应该在关键的发育阶段和过渡时期进行重复的发育评估，如婴幼儿期（0～3岁）、学龄前期（3～6岁），学龄期（6～9岁）、青少年期（12～16岁）、成人早期（18～25岁）以及之后需要评估的年龄阶段。
2.3 视觉评估
CDD患者常伴有皮层性视损伤，有研究显示约有75%的CDD患者存在皮层性视损伤[7]。根据视觉评估，《共识》给出了临床管理的建议：① CDD患者应该在明确诊断时进行视觉评估，且每年进行一次；② CDD患者的视觉评估应该由熟悉皮层性视损伤的眼科专家来完成，并对患者建立个人档案，进行定期随访。
2.4 语言评估
CDD患者会出现语言沟通障碍表现[1]。有一项关于CDD患者的研究发现，有44%在6岁时会咿呀学语，16%在7岁时会说单个单词，只有7.5%的人能说出完整的句子，其中男性使用高级沟通方法的可能性比女性低80%[1]。在评估和分类最高沟通能力时发现，有26%的人能够使用口语、手语和抽象符号；39%的人能够使用复杂的手势、发声和具体的符号；33%的人能够进行简单的交流，如肢体语言、早期声音、面部表情和简单的手势。虽然语言沟通障碍是自闭症的临床表现之一，但在严重的全身发育迟缓的情况下，很少将CDD患儿的语言沟通障碍归类为自闭症[25]。
目前关于非语言沟通辅助技术在CDD患者中应用的研究甚少。lson等人未发表的数据回顾了基于眼睛凝视技术的通信辅助设备的使用，他们发现，在那些没有发生皮层性视损伤或轻度损伤的患者中，使用这种设备能够帮助CDD患者进行语言沟通。
基于CDD患者语言沟通障碍表现，《共识》给出了临床管理的建议：CDD患者应该进行语言发育的检查和评估，以方便获得增强和辅助沟通的设备，如开关、触摸板或眼球注视辅助工具等。
2.5 骨科评估、物理治疗和职业治疗
CDD患者存在的骨科方面的问题主要是肌张力减退的一个潜在后果，68.5%人会出现脊柱侧弯[6]。《共识》根据骨骼方面的评估给出了临床管理的建议：① 如果出现肌张力减退的临床表现时应该进行髋关节和脊柱X线的检查；② 当无骨科相关临床表现时，不建议CDD患者进行常规的骨科专科检查；③ 当有临床需要时（如生活能力下降或生酮饮食时）可以进行骨质减少的筛查，如手腕X线或双能X线吸收法（Dual energy x-ray absorptiometry，DEXA扫描）；④ CDD患者被诊断存在骨科情况时，应该接受物理治疗评估，而且应该建立档案进行定期随访；⑤ 当CDD患者被诊断存在骨科情况时，应该接受职业治疗评估，也应该建立档案进行定期随访。
2.6 有关教育的评估
CDD患者面临着语言沟通障碍和皮层性视损伤等实际困难，视觉注意追踪器的使用能够为CDD患者接受教育干预提供有益的服务[36]。因此《共识》鉴于CDD患者接受教育干预方面的研究给出了临床管理的建议：① 应该为CDD患者进行教育相关的评估，并提供视力障碍的教育设施；② 根据教育评估情况对CDD患者制定教育计划；③ 以上评估及计划的制定应该每年进行一次。
3 全身各系统评估
3.1 生长发育评估
据报道，CDD患者在出生时头围正常，在随后的2年里出现小头畸形[34]。 同样，在一项对20例CDD患者的研究中发现，有11例（55%）患者头部生长减速[11]。Lin等[37]的研究显示小头畸形与功能损伤程度的增加有关。鉴于CDD患者生长发育的特点，《共识》给出了临床管理的建议：当CDD患者诊断明确时应该进行身高、体重及头围的测量，而且每年进行一次评估。
3.2 胃肠道管理和评估
CDD患者可能会出现吞咽困难，需要进行胃造口术[25]。有研究表明，对存在神经功能障碍的儿童患者进行胃造瘘管喂养可能会降低死亡风险[38]。欧洲儿童胃肠病指南指出，当儿童存在神经功能障碍合并营养相关并发症时，建议采用肠内管喂养，且胃造口术是提供长期营养支持的首选方法。胃造口管可改善护理人员的生活质量，协助输液和/或生酮饮食，并通过药物和/或生酮饮食的依从性来减轻癫痫发作负担[39，40]。对CDKL5疾病数据库患者的回顾发现，仅有20.7% 的患者通过胃造口术或鼻胃管进行喂养[6]，但美国的使用率高达43%[41]。另一项关于CDD患者生活质量领域的小规模研究中，有多达56%的患者进行了胃造口术[42]。
根据CDD患者胃肠道功能的评估，《共识》给出了临床管理的建议：①CDD患者应在每年每次门诊就诊时评估胃肠道相关并发症，如便秘、嗳气和反酸等；②CDD患者胃肠道功能的评估应该在胃肠道专科门诊进行；③CDD患者营养学评估应该在营养学专科门诊进行；④当CDD患者诊断明确时，应该进行吞咽功能的评估，且每年进行一次；⑤当CDD患者出现体重或BMI指数下降和（或）评估吞咽不安全时，应该考虑进行胃造口术。
3.3 呼吸系统评估
有研究报道，CDD的呼吸异常表现包括13.6%的过度换气、26.4%的屏气发作和22.6%的误吸[6]。根据CDD患儿呼吸异常的表现，《共识》给出的临床管理建议：① 当CDD患者出现呼吸异常的临床表现时，应该就诊于呼吸专科，由呼吸专科医生进行呼吸专项检查，包括睡眠监测；② 呼吸异常的评估应该每年进行一次，如评估是否存在过度换气、屏气发作或其他呼吸异常等。
3.4 心血管系统评估
CDD患儿的父母有发生心律失常的风险。据报道，对29例CDD患儿的父母进行心电图检查，其中有11例存在心律失常[43]，但目前缺乏对CDD患儿发生心律失常风险的相关数据。因此，《共识》给出了临床管理的建议：① 当患儿明确诊断CDD时，应该常规进行心血管系统的检查和评估，但不必每年进行；② 当患儿明确诊断CDD时，应该常规进行心电图的检查；③ 当患儿明确诊断CDD时，不用常规进行超声心动图的检查。
3.5 皮肤科评估
《共识》根据CDD患者的临床表现给出的有关皮肤管理的建议：① 当患者明确诊断CDD时，应该进行常规皮肤检查，如是否存在压疮或皮肤皲裂；② CDD患者皮肤评估应该每年定期进行，当有压疮或皮肤皲裂时应该建立档案定期随访。
3.6 泌尿系评估
《共识》根据CDD患者临床表现给出的泌尿系统临床管理建议：CDD患者应该定期进行泌尿系评估，了解是否存在尿潴留或泌尿系感染。
3.7 听力评估
《共识》根据CDD患者临床表现给出的听力尿系统临床管理建议：应该通过脑干诱发电位对CDD患者进行听力评估。
3.8 牙科评估
《共识》根据CDD患者临床表现给出的牙科临床管理建议：患者在明确诊断CDD时应该进行牙科检查和评估，而且应该定期进行随访。
4 经济负担评估
参与《共识》制定的专家一致认为当患者明确诊断CDD时，应该对患儿家庭经济负担进行评估，且每年应该进行一次综合评估。
CDD是一种临床罕见的遗传代谢性疾病，可累及全身各系统，会给家庭造成严重的经济负担和精神负担。本《共识》基于该病的临床表现和现有研究给出了在诊断、治疗和全身各系统的临床管理建议。但该病作为一种遗传代谢性疾病，关于遗传方面的咨询在本《共识》中没有达成共识，需要全世界的儿科专家重点关注该领域的相关研究，制定出CDD患儿的遗传咨询方案，为优生优育工作的开展提供循证医学依据。根据《共识》和目前研究，目前诊断CDD并不困难，但临床用药的选择存在争议，迫切需要开展大量的临床研究来明确临床药物的选择方案，以便为临床医生提供临床管理的证据。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。