女性癫痫患者妊娠期的药物治疗缺乏等级较高的临床证据支持，而单中心研究很难纳入足够大的样本，并且对妊娠期癫痫患者进行随机对照试验也不符合医学伦理，因而多国家、多中心合作的癫痫妊娠登记系统应运而生。目前国际上最大三个癫痫妊娠登记分别为英国及爱尔兰癫痫妊娠登记（the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers，UKIEPR）、北美抗癫痫药物妊娠登记（the North American AED Pregnancy Registry）和国际抗癫痫药物妊娠登记（International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP）。文章首先简要介绍上述三大癫痫妊娠登记，并对这三大登记系统的方法学等特点进行比较，其次从多角度总结国外癫痫妊娠登记的研究成果，最后简述癫痫与妊娠登记的延伸研究，以期为我国抗癫痫药物妊娠登记的开展提供有益借鉴。
引用本文： 袁方, 江文. 女性癫痫患者妊娠登记的研究进展. 癫痫杂志, 2018, 4(1): 40-43. doi: 10.7507/2096-0247.20180010 复制
女性癫痫患者妊娠期的治疗一直是癫痫病学领域的重要难题。在控制发作的同时，如何减少抗癫痫药物（AEDs）对妊娠、子代健康的不良影响是医生与患者长久以来密切关注但又尚未理想解决的难题。上世纪 90 年代之前有诸多单中心、小样本的研究致力于探索 AEDs 对子代畸形的影响、单药治疗与多药治疗的致畸风险和宫内 AEDs 暴露对子代认知及神经发育的影响[1-3]。但是由于每 200 例妊娠中仅有 1 例为癫痫患者，单中心研究很难纳入足够大的样本、收集到足够多的临床证据。此外，对妊娠期癫痫患者进行随机对照试验也不符合医学伦理。种种原因导致临床医生对癫痫患者妊娠期的用药指导缺乏等级较高的临床证据支持。在这种研究困境下，一些国家层面甚至国际层面对女性癫痫患者的妊娠登记系统在 90 年代中期应运而生，收集 AEDs 对子代畸形影响程度的临床证据。较国外进行数十年的癫痫妊娠登记，我国才刚刚起步，需要借鉴经验、不断提高完善，因此本文将国际上数个大型癫痫妊娠登记综述如下。
1 国际大型癫痫妊娠登记简介
英国及爱尔兰癫痫妊娠登记（the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers，UKIEPR）：由建立于 1996 年的英国癫痫妊娠登记（the UK Epilepsy and Pregnancy Register，UKEPR）和建立于 2001 年的爱尔兰癫痫妊娠登记（the Irish Epilepsy and Pregnancy Register）于 2007 年联合而成，截止 2014 年有超过 8 000 例的妊娠癫痫患者入组，大致覆盖英国及爱尔兰癫痫妊娠例数的 1/3，是开展最早、例数最多的独立癫痫妊娠登记之一[4, 5]。UKIEPR 旨在研究妊娠期所有 AEDs 的安全性，由医护人员或者癫痫患者自身进行妊娠登记，前瞻性地纳入所有妊娠的癫痫患者，无论是否服用 AEDs。纳入信息包括人口学资料、癫痫病因、发作类型及频率、孕前 3 个月至妊娠期服用过的 AEDs、妊娠期叶酸等其他药物的使用、妊娠史、相关家族史、产前检查结果、妊娠结局等。
北美抗癫痫药物妊娠登记（the North American AED Pregnancy Registry）：于 1997 年在美国波士顿麻省总医院设立，纳入美国及加拿大所有妊娠期服用 AEDs 的女性，旨在收集和发布因任何原因服用一种或多种 AEDs 女性的子代主要畸形发生率，尤其关注新型 AEDs 的妊娠期安全性[6]。北美抗癫痫药物妊娠登记是第一个由医院设立的癫痫登记，截止 2016 年 5 月已完成 10 200 例妊娠登记。纳入信息包括每一种 AEDs 起始和终止时间、剂量、服用频率及药物调整情况，还包括妊娠者的人口学信息、吸烟史、酗酒史、药物滥用史、其他药物应用史、家族史和产前检查结果，若为癫痫患者，还需填写妊娠期癫痫发作的次数及类型。
国际抗癫痫药物妊娠登记（International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP）：于 1999 年由欧洲数个癫痫研究团队联合建立，之后由于国际抗癫痫联盟（ILAE）的支持，迅速发展成为覆盖全球范围的癫痫登记，目前已有 42 个国家共 700 多名合作者加入 EURAP，共完成妊娠登记 23 200 多例[7]。在各参与国，由 EURAP 项目委员会指定的合作者负责联系一部分临床医师，通过网络填报系统收集妊娠登记信息，再汇总发送到位于意大利米兰的中央数据库。EURAP 中心协调小组定期提供培训和技术支持以解决问题、填补信息缺口。EURAP 项目委员会每年向各个国家团体、资助组织发布两次中期报告。EURAP 纳入所有妊娠期服用 AEDs 的患者，旨在探索和比较新型 AEDs 妊娠期的安全性，亦致力于评估宫内 AEDs 的暴露对子代认知功能的长期影响。
上述为目前国际上最大的三个癫痫妊娠登记项目，三者的详细比较见表 1。除此之外，还有诸多关于癫痫患者妊娠期用药的文献来源于以下几大医疗登记：挪威出生登记（the Medical Birth Registry of Norway）[8]、丹麦国家处方登记（Danish National Prescription Register）[9]、澳大利亚抗癫痫药物妊娠登记（the Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy，APR）[10]、国际拉莫三嗪妊娠登记（the International Lamotrigine Pregnancy Registry）[11]、喀拉拉邦癫痫登记（Kerala registry of epilepsy and pregnancy，KREP）等[12]。
表1
国际三大癫痫妊娠登记比较
2 目前癫痫妊娠登记的观察结果
2.1 抗癫痫药物单药治疗的主要畸形发生率
各大癫痫妊娠登记都表明丙戊酸的致畸性最高，子代畸形率高达 6%～14%[5, 6, 8, 9, 12, 13]，以心脏畸形、神经管缺损、骨骼畸形、尿道下裂、唇裂为主[5, 14]。其次，苯巴比妥和托吡酯也有较高的致畸性，分别在 5.5%～7.4%[6, 13]和 2.4%～8.8%[7, 15]。与之相比，北美和 UKIEPR 登记的结果表明卡马西平的致畸性要小得多，为 2.6%～3.0%，基本接近于普通人群子代畸形率[5, 6]。然而 EURAP 的数据却显示卡马西平致畸率高达 5%[13]，这可能与 EURAP 更长的随访时间（出生后 1 年）有关。服用拉莫三嗪或左乙拉西坦的癫痫妊娠患者子代畸形率最低，分别为 1.9%～4.6%[5, 6, 13]和 0.7%～4.7%[16]，见表 2。
表2
抗癫痫药物单药治疗主要畸形发生率（例）
2.2 抗癫痫药物剂量与主要畸形发生的关系
EURAP 和 UKEPR 登记对 AEDs 剂量与主要畸形发生关系的数据记载比较详实[5, 13]，两项登记的数据均表明 AEDs 的剂量与子代主要畸形发生率呈正相关关系，如 EURAP 结果显示：丙戊酸日剂量< 700 mg 时，致畸率为 5.6%，当日剂量≥1 500 mg 时致畸率上升到 24.2%；卡马西平日剂量< 400 mg 时，致畸率较低，为 3.4%，当每日剂量≥1 000 mg 时，致畸率明显升高至 8.7%；拉莫三嗪日剂量< 300 mg 时，致畸率仅为 2%，≥300 mg 时致畸率升高至 4.5%；苯巴比妥日剂量< 150 mg 时，致畸率为 5.4%，≥150 mg 时致畸率上升至 13.7%。
2.3 抗癫痫药物多药治疗主要畸形发生率
多个癫痫妊娠登记的结果表明联合丙戊酸多药治疗会导致子代主要畸形的发生率出现不同程度的升高：当拉莫三嗪与丙戊酸联用时，致畸性在 9.1%～10.7%[11, 17]；当卡马西平与丙戊酸联用时，致畸性高达 15.4%[17]。然而，当卡马西平[17]、拉莫三嗪[11, 17]与除丙戊酸以外的 AEDs 联用时，致畸性较单药治疗并未有明显升高。左乙拉西坦在与拉莫三嗪联用时，致畸率为 1.77%，而与丙戊酸、卡马西平联用时，子代畸形发生率显著升高，分别为 6.9% 和 9.4%[15]。
2.4 抗癫痫药致畸模式
全球每年新增出生缺陷患儿超过 800 万例，其中发生率居前五位的出生缺陷依次为先天性心脏病、多指（趾）、总唇裂、神经管缺损和先天性脑积水[18]。Tomson 等[19]总结各个癫痫妊娠登记结果以及诸多前瞻性研究发现，AEDs 的致畸模式与一般人群出生缺陷发生模式相似，最常见的亦为心脏畸形，其次为神经管缺陷、唇腭裂和尿道下裂。在所有 AEDs 中，苯巴比妥导致的心脏畸形发生率是其他药物的两倍甚至数倍。
2.5 抗癫痫药物在多次妊娠中的致畸率
2013 年 Campbell 等报道了 UKEPR 数据库中的癫痫患者多次妊娠的致畸风险，纳入的 719 例孕妇共有 1 534 次妊娠[20]，发现当第 1 胎无畸形时，第 2 胎畸形（包括微小畸形）发生率为 9.8%（多药治疗患者较多）；当第 1 胎为畸形时，第 2 胎畸形概率高达 16.8%；其中服用丙戊酸的孕妇第 1 胎为畸形时第 2 胎畸形概率为 21.9%，而服用托吡酯的孕妇第 1 胎为畸形时第 2 胎畸形概率高达 50%。同年 Vajda 等[21]分析 APR 数据库中的女性癫痫患者多次妊娠结局，纳入的 1 243 例孕妇共 2 637 次妊娠，发现当第 1 胎无畸形时，第 2 胎畸形发生率为 3.1%；当第 1 胎为畸形时，第 2 胎畸形概率亦大幅升高到 35.7%；其中服用丙戊酸的孕妇第 1 胎为畸形时，第 2 胎畸形概率高达 57%。
3 癫痫与妊娠登记的延伸研究
除了致畸风险，妊娠期服用 AEDs 还可能对子代的认知功能、神经系统发育产生长远的影响。然而国际上大型癫痫妊娠登记项目只关注于子代畸形的发生情况，而关于子代认知功能、神经系统发育的数据还有待收集整理。目前已有多个癫痫研究中心联合起来在癫痫妊娠登记的基础上进一步对妊娠期服用 AEDs 对子代神经系统发育的影响进行观察和评价，影响力较大的两个项目是美英抗癫痫药物神经发育影响研究（the US and UK Neuro-developmental Effects of Antiepileptic Drugs group，NEAD）[22]以及利物浦和曼彻斯特神经发育研究组（the Liverpool and Manchester Neurodevelopmental Group）与 UKIEPR 合作的研究[23]。这两项研究均用智商（Intelligence Quotient，IQ）来评价子代认知水平，结果表明宫内丙戊酸暴露剂量与子代认知功能的降低相关[24]，母亲在妊娠期间服用丙戊酸日剂量>800 mg 时，其子代的认知功能明显低于服用拉莫三嗪、卡马西平或者未服用任何药物的人群[23]。此外，丹麦公民登记系统（the Danish Civil Registration System）的数据显示，母亲在妊娠期间服用丙戊酸其子代孤独症谱系障碍的发生率是正常人群的 3 倍[25]。目前还有少量研究关注母乳中的 AEDs 对子代的影响[24]、AEDs 与妊娠不良事件（自然流产、产前出血、妊娠期高血压、早产等）的关系等[26]。
4 结语
癫痫患者妊娠登记是 21 世纪癫痫研究全新的方式，借助于信息技术与全球合作的高度发展，通过不同国家、地区间的密切合作以洲际的广度收集真实世界的数据，以期优化癫痫患者妊娠期抗癫痫治疗策略。过去 20 年里国际癫痫妊娠登记的数据，为女性癫痫患者的孕前咨询以及孕期管理提供了有益的指导作用，而我国在这方面的数据欠缺，亟待开展全国范围的癫痫妊娠登记，一方面可为我国育龄期女性癫痫患者的治疗提供指导性意见，另一方面也可为我国优生优育政策的制定提供参考意见。
女性癫痫患者妊娠期的治疗一直是癫痫病学领域的重要难题。在控制发作的同时，如何减少抗癫痫药物（AEDs）对妊娠、子代健康的不良影响是医生与患者长久以来密切关注但又尚未理想解决的难题。上世纪 90 年代之前有诸多单中心、小样本的研究致力于探索 AEDs 对子代畸形的影响、单药治疗与多药治疗的致畸风险和宫内 AEDs 暴露对子代认知及神经发育的影响[1-3]。但是由于每 200 例妊娠中仅有 1 例为癫痫患者，单中心研究很难纳入足够大的样本、收集到足够多的临床证据。此外，对妊娠期癫痫患者进行随机对照试验也不符合医学伦理。种种原因导致临床医生对癫痫患者妊娠期的用药指导缺乏等级较高的临床证据支持。在这种研究困境下，一些国家层面甚至国际层面对女性癫痫患者的妊娠登记系统在 90 年代中期应运而生，收集 AEDs 对子代畸形影响程度的临床证据。较国外进行数十年的癫痫妊娠登记，我国才刚刚起步，需要借鉴经验、不断提高完善，因此本文将国际上数个大型癫痫妊娠登记综述如下。
1 国际大型癫痫妊娠登记简介
英国及爱尔兰癫痫妊娠登记（the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers，UKIEPR）：由建立于 1996 年的英国癫痫妊娠登记（the UK Epilepsy and Pregnancy Register，UKEPR）和建立于 2001 年的爱尔兰癫痫妊娠登记（the Irish Epilepsy and Pregnancy Register）于 2007 年联合而成，截止 2014 年有超过 8 000 例的妊娠癫痫患者入组，大致覆盖英国及爱尔兰癫痫妊娠例数的 1/3，是开展最早、例数最多的独立癫痫妊娠登记之一[4, 5]。UKIEPR 旨在研究妊娠期所有 AEDs 的安全性，由医护人员或者癫痫患者自身进行妊娠登记，前瞻性地纳入所有妊娠的癫痫患者，无论是否服用 AEDs。纳入信息包括人口学资料、癫痫病因、发作类型及频率、孕前 3 个月至妊娠期服用过的 AEDs、妊娠期叶酸等其他药物的使用、妊娠史、相关家族史、产前检查结果、妊娠结局等。
北美抗癫痫药物妊娠登记（the North American AED Pregnancy Registry）：于 1997 年在美国波士顿麻省总医院设立，纳入美国及加拿大所有妊娠期服用 AEDs 的女性，旨在收集和发布因任何原因服用一种或多种 AEDs 女性的子代主要畸形发生率，尤其关注新型 AEDs 的妊娠期安全性[6]。北美抗癫痫药物妊娠登记是第一个由医院设立的癫痫登记，截止 2016 年 5 月已完成 10 200 例妊娠登记。纳入信息包括每一种 AEDs 起始和终止时间、剂量、服用频率及药物调整情况，还包括妊娠者的人口学信息、吸烟史、酗酒史、药物滥用史、其他药物应用史、家族史和产前检查结果，若为癫痫患者，还需填写妊娠期癫痫发作的次数及类型。
国际抗癫痫药物妊娠登记（International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP）：于 1999 年由欧洲数个癫痫研究团队联合建立，之后由于国际抗癫痫联盟（ILAE）的支持，迅速发展成为覆盖全球范围的癫痫登记，目前已有 42 个国家共 700 多名合作者加入 EURAP，共完成妊娠登记 23 200 多例[7]。在各参与国，由 EURAP 项目委员会指定的合作者负责联系一部分临床医师，通过网络填报系统收集妊娠登记信息，再汇总发送到位于意大利米兰的中央数据库。EURAP 中心协调小组定期提供培训和技术支持以解决问题、填补信息缺口。EURAP 项目委员会每年向各个国家团体、资助组织发布两次中期报告。EURAP 纳入所有妊娠期服用 AEDs 的患者，旨在探索和比较新型 AEDs 妊娠期的安全性，亦致力于评估宫内 AEDs 的暴露对子代认知功能的长期影响。
上述为目前国际上最大的三个癫痫妊娠登记项目，三者的详细比较见表 1。除此之外，还有诸多关于癫痫患者妊娠期用药的文献来源于以下几大医疗登记：挪威出生登记（the Medical Birth Registry of Norway）[8]、丹麦国家处方登记（Danish National Prescription Register）[9]、澳大利亚抗癫痫药物妊娠登记（the Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy，APR）[10]、国际拉莫三嗪妊娠登记（the International Lamotrigine Pregnancy Registry）[11]、喀拉拉邦癫痫登记（Kerala registry of epilepsy and pregnancy，KREP）等[12]。
表1
国际三大癫痫妊娠登记比较
2 目前癫痫妊娠登记的观察结果
2.1 抗癫痫药物单药治疗的主要畸形发生率
各大癫痫妊娠登记都表明丙戊酸的致畸性最高，子代畸形率高达 6%～14%[5, 6, 8, 9, 12, 13]，以心脏畸形、神经管缺损、骨骼畸形、尿道下裂、唇裂为主[5, 14]。其次，苯巴比妥和托吡酯也有较高的致畸性，分别在 5.5%～7.4%[6, 13]和 2.4%～8.8%[7, 15]。与之相比，北美和 UKIEPR 登记的结果表明卡马西平的致畸性要小得多，为 2.6%～3.0%，基本接近于普通人群子代畸形率[5, 6]。然而 EURAP 的数据却显示卡马西平致畸率高达 5%[13]，这可能与 EURAP 更长的随访时间（出生后 1 年）有关。服用拉莫三嗪或左乙拉西坦的癫痫妊娠患者子代畸形率最低，分别为 1.9%～4.6%[5, 6, 13]和 0.7%～4.7%[16]，见表 2。
表2
抗癫痫药物单药治疗主要畸形发生率（例）
2.2 抗癫痫药物剂量与主要畸形发生的关系
EURAP 和 UKEPR 登记对 AEDs 剂量与主要畸形发生关系的数据记载比较详实[5, 13]，两项登记的数据均表明 AEDs 的剂量与子代主要畸形发生率呈正相关关系，如 EURAP 结果显示：丙戊酸日剂量< 700 mg 时，致畸率为 5.6%，当日剂量≥1 500 mg 时致畸率上升到 24.2%；卡马西平日剂量< 400 mg 时，致畸率较低，为 3.4%，当每日剂量≥1 000 mg 时，致畸率明显升高至 8.7%；拉莫三嗪日剂量< 300 mg 时，致畸率仅为 2%，≥300 mg 时致畸率升高至 4.5%；苯巴比妥日剂量< 150 mg 时，致畸率为 5.4%，≥150 mg 时致畸率上升至 13.7%。
2.3 抗癫痫药物多药治疗主要畸形发生率
多个癫痫妊娠登记的结果表明联合丙戊酸多药治疗会导致子代主要畸形的发生率出现不同程度的升高：当拉莫三嗪与丙戊酸联用时，致畸性在 9.1%～10.7%[11, 17]；当卡马西平与丙戊酸联用时，致畸性高达 15.4%[17]。然而，当卡马西平[17]、拉莫三嗪[11, 17]与除丙戊酸以外的 AEDs 联用时，致畸性较单药治疗并未有明显升高。左乙拉西坦在与拉莫三嗪联用时，致畸率为 1.77%，而与丙戊酸、卡马西平联用时，子代畸形发生率显著升高，分别为 6.9% 和 9.4%[15]。
2.4 抗癫痫药致畸模式
全球每年新增出生缺陷患儿超过 800 万例，其中发生率居前五位的出生缺陷依次为先天性心脏病、多指（趾）、总唇裂、神经管缺损和先天性脑积水[18]。Tomson 等[19]总结各个癫痫妊娠登记结果以及诸多前瞻性研究发现，AEDs 的致畸模式与一般人群出生缺陷发生模式相似，最常见的亦为心脏畸形，其次为神经管缺陷、唇腭裂和尿道下裂。在所有 AEDs 中，苯巴比妥导致的心脏畸形发生率是其他药物的两倍甚至数倍。
2.5 抗癫痫药物在多次妊娠中的致畸率
2013 年 Campbell 等报道了 UKEPR 数据库中的癫痫患者多次妊娠的致畸风险，纳入的 719 例孕妇共有 1 534 次妊娠[20]，发现当第 1 胎无畸形时，第 2 胎畸形（包括微小畸形）发生率为 9.8%（多药治疗患者较多）；当第 1 胎为畸形时，第 2 胎畸形概率高达 16.8%；其中服用丙戊酸的孕妇第 1 胎为畸形时第 2 胎畸形概率为 21.9%，而服用托吡酯的孕妇第 1 胎为畸形时第 2 胎畸形概率高达 50%。同年 Vajda 等[21]分析 APR 数据库中的女性癫痫患者多次妊娠结局，纳入的 1 243 例孕妇共 2 637 次妊娠，发现当第 1 胎无畸形时，第 2 胎畸形发生率为 3.1%；当第 1 胎为畸形时，第 2 胎畸形概率亦大幅升高到 35.7%；其中服用丙戊酸的孕妇第 1 胎为畸形时，第 2 胎畸形概率高达 57%。
3 癫痫与妊娠登记的延伸研究
除了致畸风险，妊娠期服用 AEDs 还可能对子代的认知功能、神经系统发育产生长远的影响。然而国际上大型癫痫妊娠登记项目只关注于子代畸形的发生情况，而关于子代认知功能、神经系统发育的数据还有待收集整理。目前已有多个癫痫研究中心联合起来在癫痫妊娠登记的基础上进一步对妊娠期服用 AEDs 对子代神经系统发育的影响进行观察和评价，影响力较大的两个项目是美英抗癫痫药物神经发育影响研究（the US and UK Neuro-developmental Effects of Antiepileptic Drugs group，NEAD）[22]以及利物浦和曼彻斯特神经发育研究组（the Liverpool and Manchester Neurodevelopmental Group）与 UKIEPR 合作的研究[23]。这两项研究均用智商（Intelligence Quotient，IQ）来评价子代认知水平，结果表明宫内丙戊酸暴露剂量与子代认知功能的降低相关[24]，母亲在妊娠期间服用丙戊酸日剂量>800 mg 时，其子代的认知功能明显低于服用拉莫三嗪、卡马西平或者未服用任何药物的人群[23]。此外，丹麦公民登记系统（the Danish Civil Registration System）的数据显示，母亲在妊娠期间服用丙戊酸其子代孤独症谱系障碍的发生率是正常人群的 3 倍[25]。目前还有少量研究关注母乳中的 AEDs 对子代的影响[24]、AEDs 与妊娠不良事件（自然流产、产前出血、妊娠期高血压、早产等）的关系等[26]。
4 结语
癫痫患者妊娠登记是 21 世纪癫痫研究全新的方式，借助于信息技术与全球合作的高度发展，通过不同国家、地区间的密切合作以洲际的广度收集真实世界的数据，以期优化癫痫患者妊娠期抗癫痫治疗策略。过去 20 年里国际癫痫妊娠登记的数据，为女性癫痫患者的孕前咨询以及孕期管理提供了有益的指导作用，而我国在这方面的数据欠缺，亟待开展全国范围的癫痫妊娠登记，一方面可为我国育龄期女性癫痫患者的治疗提供指导性意见，另一方面也可为我国优生优育政策的制定提供参考意见。
