引用本文： 郭毅佳, 郭建, 周沐科, 周东, 何俐. 卒中后癫痫再发的影响因素分析. 癫痫杂志, 2017, 3(6): 465-469. doi: 10.7507/2096-0247.20170073 复制
卒中后在老年人群中是导致癫痫发作的最常见病因[1]。文献报道卒中后癫痫的发生率约3%~30%[2]。卒中后癫痫带来的疾病负担是巨大的，研究发现卒中后癫痫发作预示着较差的临床结局；增加了患者在卒中急性期院内的残疾率和死亡率，不同程度影响着患者的预后[3-5]。长期随访研究发现，即使在卒中后生存下来的患者中，癫痫发作同样可能加重患者的神经功能恶化，导致肢体残疾，严重影响患者的生存质量[6]。
目前，对于卒中后癫痫的原始研究相对缺乏，多数研究主要针对卒中后癫痫使用抗癫痫药物(AEDs)治疗疗效进行了报道[7-11]，仅少数研究探讨了影响卒中后癫痫复发的预测因素[12]。我们通过对华西医院神经内科住院的缺血性卒中后伴癫痫发作的患者进行回顾性调查研究，拟分析卒中后癫痫再发的影响因素，为临床治疗与干预提供更多研究证据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象来自2010年1月-2016年4月在四川大学华西医院神经内科住院的缺血性卒中患者，所有患者在住院期间或临床随访中按照国际抗癫痫联盟(ILAE)的癫痫分类和诊断标准确诊为卒中后癫痫发作。试验获得入选患者的书面或口头知情同意，本研究获得四川大学伦理委员会批准。
研究纳入标准：①急性缺血性卒中或既往缺血性卒中病史；②住院期间或临床随访中出现至少1次以上癫痫发作；③卒中发病前无癫痫发作病史。排除标准：①有其他可以导致癫痫发作的病因，如脑出血、脑炎、颅内肿瘤、静脉窦血栓、既往严重头部外伤史等；②卒中后接受外科手术治疗患者；③住院、随访期间死亡或失访者。
癫痫分类标准：参照ILAE癫痫发作分为：①部分发作；②全面强直阵挛发作；③未能分类的发作。
1.2 研究方法
1.2.1 患者的资料收集
由临床医生询问患者本人和(或)监护人并记录。采集的信息包括：①基本资料：年龄、性别、卒中严重程度(NIH Stroke Scale, NIHSS评分)、卒中病因分型(Trial of org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)、卒中危险因素、出血转化、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)等；②癫痫相关资料：卒中至癫痫发作的时间、已发作次数、发作类型、脑梗死病灶位置[头部核磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)]，以及AEDs使用情况等。
1.2.2 结局指标的判定
癫痫再发的定义指是从基线(首次随访时间)开始到最后一次随访时间期间，癫痫再次发作至少1次以上。卒中复发的定义是任何类型(缺血性/出血性)卒中的复发并由头部CT或MRI予以证实。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。连续型数据以均数±标准差或中位数(四分位数，IQR)表示，分类数据采用构成比表示。连续型数据组间比较，正态分布资料采用两组独立样本t检验或单因素方差分析进行分析；分类数据组间比较采用χ2检验。将可能与癫痫再发有关的变量以及单因素分析中的变量(P < 0.2)纳入Logistic多因素回归模型进行分析，筛选与预后有关的影响因素，以P值 < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料
此研究共纳入105例卒中后癫痫发作患者(59.0%男性)，中位(IQR)年龄72(60~78)岁，其中癫痫再发患者31例(29.5%)。在大多数患者中，56例(53.3%)表现为轻度卒中(NIHSS < 7分)，46例(43.8%)表现为中度卒中(NIHSS 7~25分)。卒中的病因学分型(TOAST)以大动脉粥样硬化(34.3%)和心源性卒中(23.8%)为主。77例(73.3%)患者在随访时仅遗留轻度残疾症状(mRS 0~2分), 28例(26.7%)患者表现为中度至重度残疾症状(mRS 3~5分)。患者的人口统计学特征见表 1。
表1
患者基本临床信息(例, %)
Table1.
Baseline clinical characteristic in stroke patients with and without seizure recurrence(n, %)
2.2 卒中后癫痫患者的特征
所调查的105例卒中后癫痫患者，卒中发病至癫痫发作时间(IQR)为180(91~397) d，首次随访时已经发作癫痫次数(IQR)为2(1~2)次。癫痫发作类型中，54例(51.4%)患者表现为部分发作，43例(41.0%)表现为全面强直阵挛发作，9例(8.6%)患者出现癫痫持续状态。病灶位置以前循环供血区域脑梗死更为常见(74.3%)，见表 2。有94例(89.5%)患者接受了AEDs治疗(表 3)。最常见使用药物为左乙拉西坦单药治疗(22例，20.9%)和丙戊酸单药治疗(29例，27.6%)。23例(21.9%)患者使用了两种及以上AEDs。
表2
癫痫发作类型与病灶位置(例, %)
Table2.
Seizure type and lesion location in two group patients stratified by seizure outcome(n, %)
表3
抗癫痫药物使用与癫痫发作结局(例, %)
Table3.
AEDs and seizure outcome in patients with post-stroke epilepsy(n, %)
2.3 卒中后癫痫再发影响因素分析
根据χ2检验或单因素方差分析结果，筛选存在临床意义和可能影响癫痫再发相关因素(年龄、性别、随访时间、随访mRS评分、卒中复发、卒中至癫痫发作时间、癫痫已发作次数、癫痫持续状态、病灶位置、使用AEDs)纳入多因素回归模型筛选危险因素。结果发现，年龄 < 72岁[OR=3.03, 95 %CI(1.19, 7.76), P=0.02], 随访时遗留中重度残疾[OR=3.01, 95 %CI(1.1, 8.18), P=0.03], 和使用两种以上AEDs[OR=3.85, 95 % CI(1.3, 11.18), P=0.01]是卒中后癫痫再发的独立风险因素(表 4)。
表4
癫痫再发影响因素的多因素模型分析
Table4.
Risk factors for seizure recurrence in multivariate analysis
3 讨论
在老年癫痫患者当中，卒中是导致癫痫发作的主要病因。四川大学华西医院癫痫中心对西南地区伴有癫痫发作的340例老年患者进行调查发现[13]，绝大多数老年患者(86.8%)为晚发起病的癫痫发作，其最常见的病因是缺血性卒中。在本研究中，我们对缺血性卒中后伴有癫痫的患者进行了一项回顾性的分析，结果提示年龄、遗留残疾程度、使用两种以上AEDs可能是导致患者卒中后癫痫再发的影响因素。
有研究在使用加巴喷丁来治疗卒中后癫痫时发现[7]，在平均随访30个月期间，有约18%患者再次出现癫痫发作，而出现复发的这些患者年龄更加年轻。Tanaka等[12]基于日本人群的一项研究同样发现，年龄是影响卒中后癫痫复发的独立危险因素之一。除此之外，一些研究认为年龄不仅影响癫痫发作的结局，并且可能影响癫痫发作的类型，该研究中发现和75~84岁老年人相比，65~74岁的老年人全面强直阵挛的发作类型更为常见[14]。以上研究与我们的结论一致，表明年龄较小患者容易再次发作卒中后癫痫，而年龄较大的患者容易获得缓解，这可能是因为老年人生理和病理变化对药效学和药物代谢动力学的影响，通常对AEDs较敏感[13, 15]。
我们在随访中发现，mRS量表评分越高的患者，更容易再次出现癫痫发作。mRS量表评分分数越高，表明患者卒中后遗留残疾越重，出现癫痫发作可能将进一步加重患者的肢体活动障碍，两者可能互为因果关系。最近一项研究[6]采用mRS量表对卒中后发生痫性发作患者神经功能恢复情况进行评估，研究者对患者首次卒中后基线的mRS评分和发生首次痫性发作事件后的mRS评分进行比较后发现mRS评分增加，并且在这些出现卒中后癫痫发作的患者中，不仅短期内神经功能恢复差，长期随访残疾率也更高。但是在Tanaka等[12]对卒中后癫痫复发影响因素的研究中，多因素模型并未发现出院时mRS评分对癫痫发作结局产生影响，这与我们研究不一致，其原因可能是因为评判mRS量表的时间点不一致，并且可能受到卒中复发后再次加重肢体残疾的这一因素的影响。
对于卒中后癫痫使用何种AEDs来启动治疗，目前的研究证据并不充足[16]。我们的研究结果表明，对于卒中后癫痫发作的患者，使用两种以上AEDs影响患者癫痫发作的结局，这些患者的癫痫发作更不容易得到控制，这间接表明卒中后癫痫发作在首次单药治疗时选择合理、正确的AEDs是非常重要的。ILAE推荐拉莫三嗪和加巴喷丁作为老年人起始部分性发作的一线单药治疗药物[17]，但对卒中后癫痫发作的治疗尚无推荐。在针对卒中后癫痫治疗的随访研究中，我们调查发现目前研究报道的单药治疗有加巴喷丁、拉莫三嗪、卡马西平、左乙拉西坦[7-11]。在我们研究中，发现左乙拉西坦和丙戊酸是最常使用的两种单药治疗的AEDs，在22例使用左乙拉西坦单药治疗者中，平均随访约2年，17例(77.3%)患者可达到癫痫无发作，这与其他文献报道(左乙拉西坦单药治疗癫痫缓解率均80%以上)较为接近[9-11]。左乙拉西坦治疗卒中后癫痫可能是安全有效的。
本研究有以下局限性。第一，本研究中仅纳入了完成随访的患者，样本量偏小，需要在今后进行前瞻性、大样本研究予以验证。第二，一些研究发现卒中后癫痫发作患者脑电图(EEG)特点多以非特异性慢波改变为主[18, 19]，出现癫痫样放电改变时可作为癫痫再发的预测因素[20]。但由于本研究是一个回顾性的研究设计，无法收集所有卒中后癫痫发作患者EEG检查结果，需要更多探索性的研究。
本研究结果表明，在卒中后伴有癫痫发作的患者中，和癫痫再发相关的影响因素包括年龄、遗留残疾严重程度，以及使用多种AEDs。因此，在临床工作中，医生不仅需要积极治疗和预防原发疾病来减轻卒中后遗症，还需要根据患者癫痫发作的类型合理正确选择AEDs，才能共同预防癫痫复发。
卒中后在老年人群中是导致癫痫发作的最常见病因[1]。文献报道卒中后癫痫的发生率约3%~30%[2]。卒中后癫痫带来的疾病负担是巨大的，研究发现卒中后癫痫发作预示着较差的临床结局；增加了患者在卒中急性期院内的残疾率和死亡率，不同程度影响着患者的预后[3-5]。长期随访研究发现，即使在卒中后生存下来的患者中，癫痫发作同样可能加重患者的神经功能恶化，导致肢体残疾，严重影响患者的生存质量[6]。
目前，对于卒中后癫痫的原始研究相对缺乏，多数研究主要针对卒中后癫痫使用抗癫痫药物(AEDs)治疗疗效进行了报道[7-11]，仅少数研究探讨了影响卒中后癫痫复发的预测因素[12]。我们通过对华西医院神经内科住院的缺血性卒中后伴癫痫发作的患者进行回顾性调查研究，拟分析卒中后癫痫再发的影响因素，为临床治疗与干预提供更多研究证据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象来自2010年1月-2016年4月在四川大学华西医院神经内科住院的缺血性卒中患者，所有患者在住院期间或临床随访中按照国际抗癫痫联盟(ILAE)的癫痫分类和诊断标准确诊为卒中后癫痫发作。试验获得入选患者的书面或口头知情同意，本研究获得四川大学伦理委员会批准。
研究纳入标准：①急性缺血性卒中或既往缺血性卒中病史；②住院期间或临床随访中出现至少1次以上癫痫发作；③卒中发病前无癫痫发作病史。排除标准：①有其他可以导致癫痫发作的病因，如脑出血、脑炎、颅内肿瘤、静脉窦血栓、既往严重头部外伤史等；②卒中后接受外科手术治疗患者；③住院、随访期间死亡或失访者。
癫痫分类标准：参照ILAE癫痫发作分为：①部分发作；②全面强直阵挛发作；③未能分类的发作。
1.2 研究方法
1.2.1 患者的资料收集
由临床医生询问患者本人和(或)监护人并记录。采集的信息包括：①基本资料：年龄、性别、卒中严重程度(NIH Stroke Scale, NIHSS评分)、卒中病因分型(Trial of org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)、卒中危险因素、出血转化、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)等；②癫痫相关资料：卒中至癫痫发作的时间、已发作次数、发作类型、脑梗死病灶位置[头部核磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)]，以及AEDs使用情况等。
1.2.2 结局指标的判定
癫痫再发的定义指是从基线(首次随访时间)开始到最后一次随访时间期间，癫痫再次发作至少1次以上。卒中复发的定义是任何类型(缺血性/出血性)卒中的复发并由头部CT或MRI予以证实。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。连续型数据以均数±标准差或中位数(四分位数，IQR)表示，分类数据采用构成比表示。连续型数据组间比较，正态分布资料采用两组独立样本t检验或单因素方差分析进行分析；分类数据组间比较采用χ2检验。将可能与癫痫再发有关的变量以及单因素分析中的变量(P < 0.2)纳入Logistic多因素回归模型进行分析，筛选与预后有关的影响因素，以P值 < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料
此研究共纳入105例卒中后癫痫发作患者(59.0%男性)，中位(IQR)年龄72(60~78)岁，其中癫痫再发患者31例(29.5%)。在大多数患者中，56例(53.3%)表现为轻度卒中(NIHSS < 7分)，46例(43.8%)表现为中度卒中(NIHSS 7~25分)。卒中的病因学分型(TOAST)以大动脉粥样硬化(34.3%)和心源性卒中(23.8%)为主。77例(73.3%)患者在随访时仅遗留轻度残疾症状(mRS 0~2分), 28例(26.7%)患者表现为中度至重度残疾症状(mRS 3~5分)。患者的人口统计学特征见表 1。
表1
患者基本临床信息(例, %)
Table1.
Baseline clinical characteristic in stroke patients with and without seizure recurrence(n, %)
2.2 卒中后癫痫患者的特征
所调查的105例卒中后癫痫患者，卒中发病至癫痫发作时间(IQR)为180(91~397) d，首次随访时已经发作癫痫次数(IQR)为2(1~2)次。癫痫发作类型中，54例(51.4%)患者表现为部分发作，43例(41.0%)表现为全面强直阵挛发作，9例(8.6%)患者出现癫痫持续状态。病灶位置以前循环供血区域脑梗死更为常见(74.3%)，见表 2。有94例(89.5%)患者接受了AEDs治疗(表 3)。最常见使用药物为左乙拉西坦单药治疗(22例，20.9%)和丙戊酸单药治疗(29例，27.6%)。23例(21.9%)患者使用了两种及以上AEDs。
表2
癫痫发作类型与病灶位置(例, %)
Table2.
Seizure type and lesion location in two group patients stratified by seizure outcome(n, %)
表3
抗癫痫药物使用与癫痫发作结局(例, %)
Table3.
AEDs and seizure outcome in patients with post-stroke epilepsy(n, %)
2.3 卒中后癫痫再发影响因素分析
根据χ2检验或单因素方差分析结果，筛选存在临床意义和可能影响癫痫再发相关因素(年龄、性别、随访时间、随访mRS评分、卒中复发、卒中至癫痫发作时间、癫痫已发作次数、癫痫持续状态、病灶位置、使用AEDs)纳入多因素回归模型筛选危险因素。结果发现，年龄 < 72岁[OR=3.03, 95 %CI(1.19, 7.76), P=0.02], 随访时遗留中重度残疾[OR=3.01, 95 %CI(1.1, 8.18), P=0.03], 和使用两种以上AEDs[OR=3.85, 95 % CI(1.3, 11.18), P=0.01]是卒中后癫痫再发的独立风险因素(表 4)。
表4
癫痫再发影响因素的多因素模型分析
Table4.
Risk factors for seizure recurrence in multivariate analysis
3 讨论
在老年癫痫患者当中，卒中是导致癫痫发作的主要病因。四川大学华西医院癫痫中心对西南地区伴有癫痫发作的340例老年患者进行调查发现[13]，绝大多数老年患者(86.8%)为晚发起病的癫痫发作，其最常见的病因是缺血性卒中。在本研究中，我们对缺血性卒中后伴有癫痫的患者进行了一项回顾性的分析，结果提示年龄、遗留残疾程度、使用两种以上AEDs可能是导致患者卒中后癫痫再发的影响因素。
有研究在使用加巴喷丁来治疗卒中后癫痫时发现[7]，在平均随访30个月期间，有约18%患者再次出现癫痫发作，而出现复发的这些患者年龄更加年轻。Tanaka等[12]基于日本人群的一项研究同样发现，年龄是影响卒中后癫痫复发的独立危险因素之一。除此之外，一些研究认为年龄不仅影响癫痫发作的结局，并且可能影响癫痫发作的类型，该研究中发现和75~84岁老年人相比，65~74岁的老年人全面强直阵挛的发作类型更为常见[14]。以上研究与我们的结论一致，表明年龄较小患者容易再次发作卒中后癫痫，而年龄较大的患者容易获得缓解，这可能是因为老年人生理和病理变化对药效学和药物代谢动力学的影响，通常对AEDs较敏感[13, 15]。
我们在随访中发现，mRS量表评分越高的患者，更容易再次出现癫痫发作。mRS量表评分分数越高，表明患者卒中后遗留残疾越重，出现癫痫发作可能将进一步加重患者的肢体活动障碍，两者可能互为因果关系。最近一项研究[6]采用mRS量表对卒中后发生痫性发作患者神经功能恢复情况进行评估，研究者对患者首次卒中后基线的mRS评分和发生首次痫性发作事件后的mRS评分进行比较后发现mRS评分增加，并且在这些出现卒中后癫痫发作的患者中，不仅短期内神经功能恢复差，长期随访残疾率也更高。但是在Tanaka等[12]对卒中后癫痫复发影响因素的研究中，多因素模型并未发现出院时mRS评分对癫痫发作结局产生影响，这与我们研究不一致，其原因可能是因为评判mRS量表的时间点不一致，并且可能受到卒中复发后再次加重肢体残疾的这一因素的影响。
对于卒中后癫痫使用何种AEDs来启动治疗，目前的研究证据并不充足[16]。我们的研究结果表明，对于卒中后癫痫发作的患者，使用两种以上AEDs影响患者癫痫发作的结局，这些患者的癫痫发作更不容易得到控制，这间接表明卒中后癫痫发作在首次单药治疗时选择合理、正确的AEDs是非常重要的。ILAE推荐拉莫三嗪和加巴喷丁作为老年人起始部分性发作的一线单药治疗药物[17]，但对卒中后癫痫发作的治疗尚无推荐。在针对卒中后癫痫治疗的随访研究中，我们调查发现目前研究报道的单药治疗有加巴喷丁、拉莫三嗪、卡马西平、左乙拉西坦[7-11]。在我们研究中，发现左乙拉西坦和丙戊酸是最常使用的两种单药治疗的AEDs，在22例使用左乙拉西坦单药治疗者中，平均随访约2年，17例(77.3%)患者可达到癫痫无发作，这与其他文献报道(左乙拉西坦单药治疗癫痫缓解率均80%以上)较为接近[9-11]。左乙拉西坦治疗卒中后癫痫可能是安全有效的。
本研究有以下局限性。第一，本研究中仅纳入了完成随访的患者，样本量偏小，需要在今后进行前瞻性、大样本研究予以验证。第二，一些研究发现卒中后癫痫发作患者脑电图(EEG)特点多以非特异性慢波改变为主[18, 19]，出现癫痫样放电改变时可作为癫痫再发的预测因素[20]。但由于本研究是一个回顾性的研究设计，无法收集所有卒中后癫痫发作患者EEG检查结果，需要更多探索性的研究。
本研究结果表明，在卒中后伴有癫痫发作的患者中，和癫痫再发相关的影响因素包括年龄、遗留残疾严重程度，以及使用多种AEDs。因此，在临床工作中，医生不仅需要积极治疗和预防原发疾病来减轻卒中后遗症，还需要根据患者癫痫发作的类型合理正确选择AEDs，才能共同预防癫痫复发。
