研究对人口学特征、疾病因素及抗癫痫药物(AEDs)依从性进行校正后，父母及家庭总体和健康相关压力对新发癫痫儿童的纵向通用和癫痫特异性健康相关生活质量(Health-related quality of life, HRQOL)的影响。此项前瞻性纵向研究纳入了124例新发癫痫儿童患者(平均年龄7.2岁， 标准差2.9岁)。患儿父母分别在诊断后1、13、25个月时完成关于父母压力、羞耻感、恐惧和担心以及HRQOL的调查问卷。AEDs的依从性应用电子监测装置进行评估。每次就诊均进行医疗过程回顾以获得发作和药物副作用的数据。高水平的总体及癫痫特异性父母及家庭压力、恐惧和担心以及羞耻感对儿童通用及癫痫特异性HRQOL存在负面影响，大于疾病及人口学因素。总体父母及家庭压力在疾病管理第1年对儿童通用及癫痫特异性HRQOL的影响大于疾病诊断2年后的影响。更大的恐惧和担心对于诊断后13个月更高的癫痫特异性HRQOL有预测作用，而在诊断后2年，更大的恐惧和担心则预示更低的癫痫特异性HRQOL。多个人口学(如年龄)及疾病相关变量(如副作用和AED依从性)影响儿童通用及癫痫特异性HRQOL。尽管一些发现在各项通用及癫痫特异性HRQOL指标中一致，但其它的都是独有的。可改进的父母因素(如总体及疾病特异性父母及家庭压力、羞耻感)对小儿新发癫痫患者诊断后前2年中的HRQOL的影响是不同的。在诊断后第1年内用以改善HRQOL的心理社会干预应当解决父母和家庭压力、总体应对和癫痫管理的预期指导。针对依从性、羞耻感、恐惧和担心的干预措施可改善HRQOL。推动压力、恐惧/担心和羞耻感的父母管理可改善儿童HRQOL结局。
引用本文： 杨华俊, 王群. 父母及家庭压力因素预测小儿新发癫痫患者的健康相关生活质量. 癫痫杂志, 2016, 2(2): 170-181. doi: 10.7507/2096-0247.20160033 复制
健康相关生活质量(Health-related quality of life,HRQOL)是一个重要的患者报告结局，有多重定义方式。例如，一项最近在儿科文献中应用的HRQOL回顾表明所谓的评估HRQOL的指标(如定义为“儿童关于健康及健康相关领域的目标、期望、标准或担心”)也可评估其它相关内容的成分，如患者功能、残疾和健康及总体生活质量。在目前的稿件中，HRQOL定义为健康情况对患者各方面(如学校、情感、社会)功能的影响。
在小儿癫痫中，临床指南推荐治疗目标不仅包括达到控制发作，而且包括达到良好的HRQOL。患者可能经历显著的心理社会合并症以及影响HRQOL的家庭压力因素，尤其是在学校、情感和社会方面。这些方面的功能可能并不一定随着单独的药物治疗而改善，即使是达到了无发作。事实上，作为癫痫的主要治疗手段，AEDs的副作用可能参与HRQOL的损害。用以改善HRQOL的有效的心理社会干预措施的发展是必要的；然而，第一步是要识别可改进的对儿童HRQOL有负面影响的家庭因素。
研究一致证明小儿癫痫的HRQOL较差。而最近更多的研究发现了HRQOL的生物学和心理社会预测因素，包括癫痫发作、AEDs副作用、母亲抑郁症状以及儿童心理社会功能。这与目前描述癫痫患儿HRQOL生物学(如不可改进的)和心理社会(如可改进的)预测因素之间复杂相互作用的概念性框架是一致的。尽管此前研究的生物学和心理社会变量预测了小儿癫痫HRQOL结局的一些变量，但仍有一些重要的可改进的父母相关变量有待研究，包括父母压力、羞耻感以及父母癫痫相关焦虑和担心。这些父母相关变量对HRQOL有即时和同时发生的影响。
父母因素对HRQOL结局尤其重要，特别是对于年龄较小的儿童。文献显示照料者的适应(如父母压力、抑郁症状)影响其它慢性情况的患儿HRQOL；然而，目前对于小儿癫痫知之甚少。总体父母压力和癫痫特异的压力如何对小儿HRQOL造成不同影响目前也未知。此外，鉴于对癫痫的羞耻感和恐惧对成人的影响，这些因素同样可影响小儿HRQOL结局。了解父母因素(如总体父母压力和癫痫特异性压力)、对癫痫的羞耻感、恐惧和担心的独特作用，可得知基于家庭的改善小儿HRQOL的干预措施，这些因素对于HRQOL心理社会方面的影响大于疾病管理因素。
研究者将通用的，即可进行疾病间对比的，以及更为敏感和特异的疾病特异性HRQOL指标应用于小儿癫痫。然而，很少有研究同时应用这两个指标，尽管他们均能提供有助于了解患者结局的独有信息。总而言之，识别影响通用及疾病特异性HRQOL的可改进的心理社会因素是必要的，这能够让我们知道改善HRQOL结局的干预措施的发展和时机。
目前的前瞻性纵向研究考察了在对人口学特征、疾病变量以及AEDs依从性进行校正后，可改进的父母心理社会因素(总体及癫痫相关压力)在诊断后3个关键时间点(如诊断后1个月，在AEDs滴定和并根据诊断和治疗进行初始调整；诊断后13个月，治疗维持；诊断后25个月，可能停用AEDs的最早时间点)对HRQOL的预测作用。主要目标是确定父母因素(如父母的恐惧和担心，总体及癫痫特异性父母压力、羞耻感)对小儿通用及癫痫特异性HRQOL心理社会方面的横断面和即刻影响。二次分析中对在其它HRQOL方面的癫痫特异性HRQOL进行了探索。我们假设父母报告总体和癫痫特异性压力的增加以及父母恐惧/担心和羞耻感可预测更差的通用及癫痫特异性HRQOL，该作用在这些关键时间点大于人口学、疾病和依从性变量。
方 法
1 受试者和步骤
受试者来自一所中西部儿童医院的新发癫痫诊所，从一项研究AEDs依从性、AEDs依从性的预测因素以及健康结局的纵向研究中招募。该前瞻性纵向研究的纳入/排除标准如下：① 新诊断的癫痫(如患者此前未诊断癫痫并在招募当天确诊)；② 年龄2~12岁；③ 无合并的需要常规治疗的慢性疾病；④ 无显著的父母报告的发育障碍(如自闭症、严重智能障碍)；⑤ 此前未接受AEDs治疗。由一名经过训练的研究助手获得父母及本人(8岁及8岁以上患儿)签署的知情同意书。
在进入研究时，受试者完成人口学表格填写并接受AEDs依从性的电子监测装置评估，该装置为一个药物事件监测系统(Medication Event Monitoring Systems,MEMS)TrackCap(AARDEX公司，里士满，弗尼吉亚，美国)。指导受试者将他们的AEDs放在带有MEMS TrackCap的药瓶中。患者在诊断后1个月以及在这之后每3个月(如诊断后4个月和7个月)回来进行常规治疗，在2年的过程中研究性访视与这些临床访视同时进行。在每次研究性访视时，对MEMS TrackCap进行下载，父母完成一系列调查问卷。每次研究性访视中进行医疗过程回顾以获得疾病信息及AEDs副作用。该研究由医院研究评审委员会批准。
2 指标
2.1 小儿生活质量量表
小儿生活质量量表(PedsQL)是一个为2～18岁患儿的父母设计的23项通用HRQOL指标。高评分提示更好的HRQOL。总体、情感、社会和学校评分均包括在当前的分析中。当前样本的克朗巴哈系数值范围是0.78～0.90。
2.2 小儿癫痫生活质量问卷
小儿癫痫生活质量问卷(QOLICE)是一个针对4～18岁患儿HRQOL的79项父母监护人报告。该指标评估15方面功能并得出一个总体HRQOL评分。高评分提示更好的HRQOL。为了与PedsQL指标一致，将以下分量表作为主要结局：能量与疲劳、抑郁、焦虑、社会活动、社会互动以及总体QOL。注意力、记忆力、语言、其它认知功能、控制/帮助、自尊、行为和心理限制作为探索性结局进行研究。当前样本的克朗巴哈系数值范围是0.44～0.90。
2.3 背景信息表格
父母完成一份关于患儿年龄、性别、人种/种族和社会经济状况信息的表格。社会经济状况应用修订版Duncan评分进行评估，范围15～97，高评分表明高社会经济状况。
2.4 心理社会照料的父母报告
心理社会照料的父母报告衡量新发癫痫患儿父母感知的担心、对照料的需求以及对照料的满意度。恐惧和担心分量表应用于该研究，评估父母担心和恐惧的程度。这种担心和恐惧包括患儿癫痫发作会导致智力缺陷、脑损伤或死亡的程度；癫痫发作由脑肿瘤引起；或者治疗癫痫发作的药物会引起成瘾。高评分表明更多的恐惧和担心。当前样本的克朗巴哈系数值为0.85。
2.5 父母压力指数
父母压力指数(Parents pressure index,PSI)是一个20项父母自我报告指标，评估压力与父母功能相关的程度，患儿行为和性格质量，以及1个月～12岁患儿的亲子关系。总体压力量表用于该研究。高评分表明总体高压力水平。当前样本的克朗巴哈系数值为0.93。
2.6 羞耻感量表
羞耻感应用一个5项评分量表进行评价，评估父母对癫痫患儿的羞耻感的感知。高评分意味着更大的羞耻感。当前样本的克朗巴哈系数值为0.72。
2.7 家庭压力量表-癫痫版
家庭压力量表-癫痫版(FSS-Seizure)是一个14项癫痫特异性父母压力量表，具有可接受的克朗巴哈系数值(0.71)。总评分用于该研究。高评分提示更高水平的疾病相关压力。当前样本的克朗巴哈系数值为0.86。
2.8 癫痫发作
在每次研究性访视时，父母对自上次访视起患儿是否出现发作进行报告。该信息同时也通过医疗记录中医疗服务提供者的记录进行确定。
2.9 小儿癫痫副作用问卷
小儿癫痫副作用问卷(PESQ)是一个评价2～18岁癫痫患儿AED副作用的19项指标。项目涵盖了神经系统、行为、胃肠道、皮肤和运动方面副作用。总评分用于该研究，当前样本的克朗巴哈系数值为0.96。
2.10 MEMS 6 TrackCap
由AARDEX公司制作的药物事件监测系统(MEMS)TrackCap用于评价AEDs的每日依从性。TrackCap在每次药瓶打开时进行记录，在每次临床访视时将TrackCap数据进行下载。对于13个月和25个月这两个时间点，在访视前3个月计算百分比依从性(如处方剂量除以服药次数)。例如，每90次处方服药中有70次实际服药，则百分比依从性为0.78或78%。3个月依从性数据在诊断后1个月访视前不可用。
3 分析计划
对受试者的人口学特征和独立变量进行描述性数据的计算(如HRQOL)。计算得出一个药物依从性的二次值，并用于研究在依从性的两个极端潜在HRQOL的差异。将HRQOL作为独立变量在诊断后1、13、25个月3个时间点进行分层线性回归。对每个PedsQL和QOLICE量表分别进行回归。回归对HRQOL基线水平和人口学特征(如SES、患儿年龄)进行校正。在对13个月和25个月进行回归时，1个月的总体父母压力、恐惧和担心、羞耻感和家庭 压力均在下一步中被包括进去。对于所有的回归，癫痫发作、总体副作用、百分比药物依从性以及二次依从性均进入下一步。对于所有的回归，最后一步包括了总体父母压力、恐惧和担心、总体羞耻感和家庭压力。所有回归分析均应用成对删除，这就意味着受试者对任何拥有他们数据的分析提供信息(例如，如果他们的相关数据缺失，则可从该回归分析中剔除，但如果他们在其它分析中有数据，则仍可纳入其它分析当中)。由于要进行多重分析，因此将P＜0.01作为有统计学意义的标准。当二次依从性有显著意义时，为了帮助解读结果，将以预测因子为中心。所有分析均应用SPSS 21.0版(IBM，阿蒙克，纽约，美国)进行。
结 果
130例新发癫痫患儿及他们的父母作为研究受试者。5个家庭因为忙碌和缺乏兴趣拒绝参加研究。1个家庭提供了书面知情同意，但后来发现不符合研究纳入标准而被排除。因此，最终样本包括124例患儿。每项分析的样本量因缺失数据而各不相同。总体来说，样本保留率为64.5%(17.7%患者失访，5.6%退出，3.2%搬迁，2.4%停用AEDs，2.4%没有返回评估，2.4%没有启动或中断了AEDs，还有1.6%更换了健康护理提供者)。
基线受试者人口学和医疗特征见表 1。对克朗巴哈系数的初步研究显示一些癫痫特异性分量表(如社会互动、抑郁以及能量/疲劳)的内部一致性较差(α≤0.5)，因此从分析中排除。平均通用及癫痫特异性跨时间HRQOL见图 1。
表1
受试者和癫痫特异性描述性数据(n=124)
图1
诊断后2年中通用和疾病特异性生活质量。PedsQL，儿童生活质量量表；QOLICE，小儿癫痫生活质量问卷。
疾病因素(如副作用)和父母心理社会功能因素(如父母压力)均可预测诊断后1个月HRQOL(表 2)。HRQOL中预测因素所占的比例总体差异范围为19%～43%。在诊断后13个月(表 3)，疾病(如癫痫发作和二次依从性)和心理社会因素(如恐惧和担心、父母压力、羞耻感和家庭压力)是总体癫痫特异性HRQOL中最具预测意义的因素，占HRQOL差异的80%(F14,47=13.38，P＜0.01)。心理社会因素(如家庭压力和羞耻感)也可预测13个月时癫痫特异性HRQOL分量表(如焦虑、社会活动)和通用HRQOL的社会分量表。在诊断后25个月(表 4)，副作用是通用和癫痫特异性HRQOL的主要预测因素，HRQOL的总体差异范围为37%～73%。特别提到的是，高水平的副作用预示着更低的HRQOL。
表2
诊断后1个月随访时健康相关生活质量的预测因素
表3
诊断后13个月随访时健康相关生活质量的预测因素
表4
诊断后25个月随访时健康相关生活质量的预测因素
探索性分析用以研究以下癫痫特异性HRQOL分量表的预测：注意力/集中、记忆力、语言、其它认知功能、控制/无助、自尊和行为。父母压力是1个月和13个月时仅有的显著行为预测因素(分别为b=-0.17，P＜0.001；b=-0.23，P＜0.001)，并且是13个月时注意力/集中的预测因素(b=-0.35，P=0.001)。13个月时记忆力的预测因素是年龄和父母压力(分别为b=-0.30，P＜0.001；b=-0.38，P＜0.001)，而在25个月时更大的副作用预示着更差的记忆力(b=-1.54，P＜0.001)。13个月时语言的显著预测因素为父母压力(b=-1.53，P=0.006)，25个月时为副作用(b=-1.30，P=0.002)。在13个月时，父母压力(b=-0.31，P=0.005)和家庭压力(b=-1.44，P=0.009)也是其它认知功能的显著预测因素。副作用是25个月时控制/无助的显著预测因素(b=-0.89，P=0.007)。年龄(b=-0.17，P＜0.001)和父母压力(b=-0.29，P＜0.001)是13个月时自尊的显著预测因素。
讨 论
我们的研究确定了可改进的父母心理社会因素，这些因素可在小儿癫痫诊断后的关键时间点预测患儿HRQOL这样一个重要的患者报告结局。特别提出的是，父母/家庭压力、恐惧和担心以及羞耻感均对患儿HRQOL具有负面影响，大于疾病和人口学因素的影响。当家庭在应对新的癫痫诊断、治疗方案和潜在发展的癫痫发作时，通用及癫痫特异性父母和家庭压力在疾病管理的第1年非常重要。然而，2年之后，通用及癫痫特异性父母及家庭压力对患儿HRQOL的影响则相对较小。后面这个发现可能归因于家庭/患儿对疾病适应的增强以及潜在的发作控制。我们的结果总体上与先前的研究一致，表明父母功能影响横断面和纵向患儿结局，包括HRQOL。例如，Ferro等发现一个父母功能的指标(如母亲抑郁症状)可预测患儿HRQOL的改变。此外，Austin等提出在诊断后24个月，父母对信息和支持的高需求对患儿内化问题有预测作用。我们的结果也与此前的工作一致，提示父母对与患儿癫痫相关的信息和支持的需求在诊断后早期(如3个月)是最大的，并且随着时间逐渐减小(如直到诊断后24个月)。
相反，癫痫相关的恐惧和担心在疾病病程中对HRQOL的预测作用不同。在诊断后13个月，更大的恐惧和担心预示更高的HRQOL，而诊断后2年，更大的恐惧和担心则预示更低的HRQOL。这个发现提示对于患儿疾病一定水平的恐惧和担心可能是适应性的。然而，父母如果在病程后期持续高水平的恐惧和担心，则可能对患儿出现过度保护，过度限制他们的活动，从而导致低水平的患儿HRQOL。如假设的那样，高水平的羞耻感预示更差的HRQOL，包括社会HRQOL。这个发现提示解决照料者羞耻感的干预措施可对患儿社会HRQOL具有积极影响。
我们的结果确定了文献中评估通用及疾病特异性HRQOL的推荐。一些HRQOL的发现在通用及癫痫特异性指标(如PedsQL和QOLICE，总体父母压力预测1个月时总体HRQOL以及癫痫特异性家庭压力预测13个月时社会HRQOL)中是一致的。然而，在通用及癫痫特异性HRQOL中也有一些各自独有的发现。例如，总体父母压力在1个月时仅在PedsQL(如通用性指标)中对情感及社会HRQOL有预测作用，而总体及癫痫特异性父母压力、恐惧和担心及羞耻感在13个月时仅在QOLICE(如癫痫特异性指标)中对社会、焦虑和总体HRQOL具有预测作用。并不奇怪的是，疾病相关因素，包括癫痫相关羞耻感以及恐惧和担心对于癫痫特异性HRQOL指标是更强的预测因素。对于治疗癫痫患儿的临床医师及患儿家庭而言，多个因素可能影响执行通用性或癫痫特异性HRQOL措施的决定，如果无法同时执行这两个措施的话。疾病特异性指标让我们集中在对癫痫患儿尤其重要的方面，并且这些方面对于针对癫痫特异性父母压力、父母恐惧/担心和羞耻感的家庭注重干预措施来说可能是重要的结局指标。然而，如果评估患者报告结局的总体目标是在不同的小儿人群中进行比较，那么通用性工具可能是有用的。
我们的研究结果也强调了多个影响HRQOL的人口学(如年龄)和疾病相关变量(如副作用、AEDs依从性)的重要性。与此前研究一致的是，更多的副作用预示更差的HRQOL，尤其是在诊断后1个月和25个月时。有趣的是，高水平的副作用与癫痫发作相比，对HRQOL的预测作用更强。这强调了在临床访视以及在访视之间与家庭的持续交流中解决副作用的重要性。当前研究的一个新发现是在诊断后13个月，AEDs依从性在预测癫痫特异性HRQOL中有显著二次作用。一个潜在的解释是低水平的AED依从性导致癫痫发作的增加，因而降低HRQOL，而高水平的依从性与更大的家庭治疗负担或可导致低HRQOL的持续发作有关。需要重点指出的是，这些发现并不说明低水平的依从性更优。相反，未来的工作可研究这些因素，包括影响家庭是否决定依从处方AEDs的AEDs副作用、家庭组织能力及患儿行为。临床上，这些发现建议家庭独立作出关于依从性的决定；不过，我们作为健康医疗提供者的角色，应当邀请家庭讨论这些决定，使这些决定是在他们知情的情况下作出的，以促进最好的结局。
尽管本研究的几个优点非常显著(如纵向设计以及客观依从性数据的应用)，但我们的研究纳入的患儿对年龄范围有限制，这限制了普遍性。此外，在HRQOL有其它概念的情况下，我们的研究应用了一个特异的HRQOL定义。因此读者在将该研究HRQOL发现与其它应用其它HRQOL概念(如对目前身体功能的满意度)的研究结果进行比较时应当谨慎对待。在目前这个研究中，仅应用了父母报告HRQOL，未来的一个重要方向是扩展到患儿报告HRQOL，比如青少年人群。除此之外，我们是应用横断面方法研究关键时间点变量之间的关系，因此在我们的结局指标中没有对变量随时间的变化进行研究。未来的研究可以考察来自早期时间点疾病和心理社会因素的HRQOL的纵向预测。此外，未来的工作可以进一步考察当前涉及药物治疗方案、父母和家庭因素之间复杂关系的研究。某些因素可能是HRQOL结局的近端决定因素而非远端决定因素。例如，羞耻感可能增加父母压力，从而直接影响患儿的HRQOL。确定此类因素的时间顺序可以得知改善癫痫患儿HRQOL的干预措施的内容和时机。
我们的结果对于旨在改善小儿癫痫患者报告结局，包括HRQOL的干预措施有多种含义。应当对干预措施进行调整以解决在患儿治疗关键时间点最可能影响患者报告结局的特定因素。在诊断后第1年内，心理社会干预可能同时解决总体和癫痫特异性父母及家庭压力和总体应对。家庭可能受益于癫痫管理中挑战的预期指导、对于平衡患儿癫痫治疗与家庭其它责任和活动的讨论以及对于其它可能影响处方治疗方案实施的其它家庭压力因素的评估。此外，促进依从性的干预措施和诊断羞耻感以及恐惧和担心的干预措施可能改善HRQOL结局。目前的结果也提示在整个治疗过程中，家庭可获益于与他们的健康医疗提供者关于药物副作用以及他们对于患儿日常功能影响的讨论。在诊断后的第2年，解决父母恐惧和羞耻感(如过度限制患儿的活动)可能促进理想的HRQOL。总而言之，父母心理社会因素似乎影响小儿新发癫痫患者的HRQOL结局。促进压力、恐惧/担心和羞耻感的父母管理可能改善患儿HRQOL结局。
译自：Wu YP,Follansbee-Junger K,Rausch J,Modi A. Parent and family stress factors predict health-related quality in pediatric patients with new-onset epilepsy. Epilepsia,2014,55(6): 866-877.
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健康相关生活质量(Health-related quality of life,HRQOL)是一个重要的患者报告结局，有多重定义方式。例如，一项最近在儿科文献中应用的HRQOL回顾表明所谓的评估HRQOL的指标(如定义为“儿童关于健康及健康相关领域的目标、期望、标准或担心”)也可评估其它相关内容的成分，如患者功能、残疾和健康及总体生活质量。在目前的稿件中，HRQOL定义为健康情况对患者各方面(如学校、情感、社会)功能的影响。
在小儿癫痫中，临床指南推荐治疗目标不仅包括达到控制发作，而且包括达到良好的HRQOL。患者可能经历显著的心理社会合并症以及影响HRQOL的家庭压力因素，尤其是在学校、情感和社会方面。这些方面的功能可能并不一定随着单独的药物治疗而改善，即使是达到了无发作。事实上，作为癫痫的主要治疗手段，AEDs的副作用可能参与HRQOL的损害。用以改善HRQOL的有效的心理社会干预措施的发展是必要的；然而，第一步是要识别可改进的对儿童HRQOL有负面影响的家庭因素。
研究一致证明小儿癫痫的HRQOL较差。而最近更多的研究发现了HRQOL的生物学和心理社会预测因素，包括癫痫发作、AEDs副作用、母亲抑郁症状以及儿童心理社会功能。这与目前描述癫痫患儿HRQOL生物学(如不可改进的)和心理社会(如可改进的)预测因素之间复杂相互作用的概念性框架是一致的。尽管此前研究的生物学和心理社会变量预测了小儿癫痫HRQOL结局的一些变量，但仍有一些重要的可改进的父母相关变量有待研究，包括父母压力、羞耻感以及父母癫痫相关焦虑和担心。这些父母相关变量对HRQOL有即时和同时发生的影响。
父母因素对HRQOL结局尤其重要，特别是对于年龄较小的儿童。文献显示照料者的适应(如父母压力、抑郁症状)影响其它慢性情况的患儿HRQOL；然而，目前对于小儿癫痫知之甚少。总体父母压力和癫痫特异的压力如何对小儿HRQOL造成不同影响目前也未知。此外，鉴于对癫痫的羞耻感和恐惧对成人的影响，这些因素同样可影响小儿HRQOL结局。了解父母因素(如总体父母压力和癫痫特异性压力)、对癫痫的羞耻感、恐惧和担心的独特作用，可得知基于家庭的改善小儿HRQOL的干预措施，这些因素对于HRQOL心理社会方面的影响大于疾病管理因素。
研究者将通用的，即可进行疾病间对比的，以及更为敏感和特异的疾病特异性HRQOL指标应用于小儿癫痫。然而，很少有研究同时应用这两个指标，尽管他们均能提供有助于了解患者结局的独有信息。总而言之，识别影响通用及疾病特异性HRQOL的可改进的心理社会因素是必要的，这能够让我们知道改善HRQOL结局的干预措施的发展和时机。
目前的前瞻性纵向研究考察了在对人口学特征、疾病变量以及AEDs依从性进行校正后，可改进的父母心理社会因素(总体及癫痫相关压力)在诊断后3个关键时间点(如诊断后1个月，在AEDs滴定和并根据诊断和治疗进行初始调整；诊断后13个月，治疗维持；诊断后25个月，可能停用AEDs的最早时间点)对HRQOL的预测作用。主要目标是确定父母因素(如父母的恐惧和担心，总体及癫痫特异性父母压力、羞耻感)对小儿通用及癫痫特异性HRQOL心理社会方面的横断面和即刻影响。二次分析中对在其它HRQOL方面的癫痫特异性HRQOL进行了探索。我们假设父母报告总体和癫痫特异性压力的增加以及父母恐惧/担心和羞耻感可预测更差的通用及癫痫特异性HRQOL，该作用在这些关键时间点大于人口学、疾病和依从性变量。
方 法
1 受试者和步骤
受试者来自一所中西部儿童医院的新发癫痫诊所，从一项研究AEDs依从性、AEDs依从性的预测因素以及健康结局的纵向研究中招募。该前瞻性纵向研究的纳入/排除标准如下：① 新诊断的癫痫(如患者此前未诊断癫痫并在招募当天确诊)；② 年龄2~12岁；③ 无合并的需要常规治疗的慢性疾病；④ 无显著的父母报告的发育障碍(如自闭症、严重智能障碍)；⑤ 此前未接受AEDs治疗。由一名经过训练的研究助手获得父母及本人(8岁及8岁以上患儿)签署的知情同意书。
在进入研究时，受试者完成人口学表格填写并接受AEDs依从性的电子监测装置评估，该装置为一个药物事件监测系统(Medication Event Monitoring Systems,MEMS)TrackCap(AARDEX公司，里士满，弗尼吉亚，美国)。指导受试者将他们的AEDs放在带有MEMS TrackCap的药瓶中。患者在诊断后1个月以及在这之后每3个月(如诊断后4个月和7个月)回来进行常规治疗，在2年的过程中研究性访视与这些临床访视同时进行。在每次研究性访视时，对MEMS TrackCap进行下载，父母完成一系列调查问卷。每次研究性访视中进行医疗过程回顾以获得疾病信息及AEDs副作用。该研究由医院研究评审委员会批准。
2 指标
2.1 小儿生活质量量表
小儿生活质量量表(PedsQL)是一个为2～18岁患儿的父母设计的23项通用HRQOL指标。高评分提示更好的HRQOL。总体、情感、社会和学校评分均包括在当前的分析中。当前样本的克朗巴哈系数值范围是0.78～0.90。
2.2 小儿癫痫生活质量问卷
小儿癫痫生活质量问卷(QOLICE)是一个针对4～18岁患儿HRQOL的79项父母监护人报告。该指标评估15方面功能并得出一个总体HRQOL评分。高评分提示更好的HRQOL。为了与PedsQL指标一致，将以下分量表作为主要结局：能量与疲劳、抑郁、焦虑、社会活动、社会互动以及总体QOL。注意力、记忆力、语言、其它认知功能、控制/帮助、自尊、行为和心理限制作为探索性结局进行研究。当前样本的克朗巴哈系数值范围是0.44～0.90。
2.3 背景信息表格
父母完成一份关于患儿年龄、性别、人种/种族和社会经济状况信息的表格。社会经济状况应用修订版Duncan评分进行评估，范围15～97，高评分表明高社会经济状况。
2.4 心理社会照料的父母报告
心理社会照料的父母报告衡量新发癫痫患儿父母感知的担心、对照料的需求以及对照料的满意度。恐惧和担心分量表应用于该研究，评估父母担心和恐惧的程度。这种担心和恐惧包括患儿癫痫发作会导致智力缺陷、脑损伤或死亡的程度；癫痫发作由脑肿瘤引起；或者治疗癫痫发作的药物会引起成瘾。高评分表明更多的恐惧和担心。当前样本的克朗巴哈系数值为0.85。
2.5 父母压力指数
父母压力指数(Parents pressure index,PSI)是一个20项父母自我报告指标，评估压力与父母功能相关的程度，患儿行为和性格质量，以及1个月～12岁患儿的亲子关系。总体压力量表用于该研究。高评分表明总体高压力水平。当前样本的克朗巴哈系数值为0.93。
2.6 羞耻感量表
羞耻感应用一个5项评分量表进行评价，评估父母对癫痫患儿的羞耻感的感知。高评分意味着更大的羞耻感。当前样本的克朗巴哈系数值为0.72。
2.7 家庭压力量表-癫痫版
家庭压力量表-癫痫版(FSS-Seizure)是一个14项癫痫特异性父母压力量表，具有可接受的克朗巴哈系数值(0.71)。总评分用于该研究。高评分提示更高水平的疾病相关压力。当前样本的克朗巴哈系数值为0.86。
2.8 癫痫发作
在每次研究性访视时，父母对自上次访视起患儿是否出现发作进行报告。该信息同时也通过医疗记录中医疗服务提供者的记录进行确定。
2.9 小儿癫痫副作用问卷
小儿癫痫副作用问卷(PESQ)是一个评价2～18岁癫痫患儿AED副作用的19项指标。项目涵盖了神经系统、行为、胃肠道、皮肤和运动方面副作用。总评分用于该研究，当前样本的克朗巴哈系数值为0.96。
2.10 MEMS 6 TrackCap
由AARDEX公司制作的药物事件监测系统(MEMS)TrackCap用于评价AEDs的每日依从性。TrackCap在每次药瓶打开时进行记录，在每次临床访视时将TrackCap数据进行下载。对于13个月和25个月这两个时间点，在访视前3个月计算百分比依从性(如处方剂量除以服药次数)。例如，每90次处方服药中有70次实际服药，则百分比依从性为0.78或78%。3个月依从性数据在诊断后1个月访视前不可用。
3 分析计划
对受试者的人口学特征和独立变量进行描述性数据的计算(如HRQOL)。计算得出一个药物依从性的二次值，并用于研究在依从性的两个极端潜在HRQOL的差异。将HRQOL作为独立变量在诊断后1、13、25个月3个时间点进行分层线性回归。对每个PedsQL和QOLICE量表分别进行回归。回归对HRQOL基线水平和人口学特征(如SES、患儿年龄)进行校正。在对13个月和25个月进行回归时，1个月的总体父母压力、恐惧和担心、羞耻感和家庭 压力均在下一步中被包括进去。对于所有的回归，癫痫发作、总体副作用、百分比药物依从性以及二次依从性均进入下一步。对于所有的回归，最后一步包括了总体父母压力、恐惧和担心、总体羞耻感和家庭压力。所有回归分析均应用成对删除，这就意味着受试者对任何拥有他们数据的分析提供信息(例如，如果他们的相关数据缺失，则可从该回归分析中剔除，但如果他们在其它分析中有数据，则仍可纳入其它分析当中)。由于要进行多重分析，因此将P＜0.01作为有统计学意义的标准。当二次依从性有显著意义时，为了帮助解读结果，将以预测因子为中心。所有分析均应用SPSS 21.0版(IBM，阿蒙克，纽约，美国)进行。
结 果
130例新发癫痫患儿及他们的父母作为研究受试者。5个家庭因为忙碌和缺乏兴趣拒绝参加研究。1个家庭提供了书面知情同意，但后来发现不符合研究纳入标准而被排除。因此，最终样本包括124例患儿。每项分析的样本量因缺失数据而各不相同。总体来说，样本保留率为64.5%(17.7%患者失访，5.6%退出，3.2%搬迁，2.4%停用AEDs，2.4%没有返回评估，2.4%没有启动或中断了AEDs，还有1.6%更换了健康护理提供者)。
基线受试者人口学和医疗特征见表 1。对克朗巴哈系数的初步研究显示一些癫痫特异性分量表(如社会互动、抑郁以及能量/疲劳)的内部一致性较差(α≤0.5)，因此从分析中排除。平均通用及癫痫特异性跨时间HRQOL见图 1。
表1
受试者和癫痫特异性描述性数据(n=124)
图1
诊断后2年中通用和疾病特异性生活质量。PedsQL，儿童生活质量量表；QOLICE，小儿癫痫生活质量问卷。
疾病因素(如副作用)和父母心理社会功能因素(如父母压力)均可预测诊断后1个月HRQOL(表 2)。HRQOL中预测因素所占的比例总体差异范围为19%～43%。在诊断后13个月(表 3)，疾病(如癫痫发作和二次依从性)和心理社会因素(如恐惧和担心、父母压力、羞耻感和家庭压力)是总体癫痫特异性HRQOL中最具预测意义的因素，占HRQOL差异的80%(F14,47=13.38，P＜0.01)。心理社会因素(如家庭压力和羞耻感)也可预测13个月时癫痫特异性HRQOL分量表(如焦虑、社会活动)和通用HRQOL的社会分量表。在诊断后25个月(表 4)，副作用是通用和癫痫特异性HRQOL的主要预测因素，HRQOL的总体差异范围为37%～73%。特别提到的是，高水平的副作用预示着更低的HRQOL。
表2
诊断后1个月随访时健康相关生活质量的预测因素
表3
诊断后13个月随访时健康相关生活质量的预测因素
表4
诊断后25个月随访时健康相关生活质量的预测因素
探索性分析用以研究以下癫痫特异性HRQOL分量表的预测：注意力/集中、记忆力、语言、其它认知功能、控制/无助、自尊和行为。父母压力是1个月和13个月时仅有的显著行为预测因素(分别为b=-0.17，P＜0.001；b=-0.23，P＜0.001)，并且是13个月时注意力/集中的预测因素(b=-0.35，P=0.001)。13个月时记忆力的预测因素是年龄和父母压力(分别为b=-0.30，P＜0.001；b=-0.38，P＜0.001)，而在25个月时更大的副作用预示着更差的记忆力(b=-1.54，P＜0.001)。13个月时语言的显著预测因素为父母压力(b=-1.53，P=0.006)，25个月时为副作用(b=-1.30，P=0.002)。在13个月时，父母压力(b=-0.31，P=0.005)和家庭压力(b=-1.44，P=0.009)也是其它认知功能的显著预测因素。副作用是25个月时控制/无助的显著预测因素(b=-0.89，P=0.007)。年龄(b=-0.17，P＜0.001)和父母压力(b=-0.29，P＜0.001)是13个月时自尊的显著预测因素。
讨 论
我们的研究确定了可改进的父母心理社会因素，这些因素可在小儿癫痫诊断后的关键时间点预测患儿HRQOL这样一个重要的患者报告结局。特别提出的是，父母/家庭压力、恐惧和担心以及羞耻感均对患儿HRQOL具有负面影响，大于疾病和人口学因素的影响。当家庭在应对新的癫痫诊断、治疗方案和潜在发展的癫痫发作时，通用及癫痫特异性父母和家庭压力在疾病管理的第1年非常重要。然而，2年之后，通用及癫痫特异性父母及家庭压力对患儿HRQOL的影响则相对较小。后面这个发现可能归因于家庭/患儿对疾病适应的增强以及潜在的发作控制。我们的结果总体上与先前的研究一致，表明父母功能影响横断面和纵向患儿结局，包括HRQOL。例如，Ferro等发现一个父母功能的指标(如母亲抑郁症状)可预测患儿HRQOL的改变。此外，Austin等提出在诊断后24个月，父母对信息和支持的高需求对患儿内化问题有预测作用。我们的结果也与此前的工作一致，提示父母对与患儿癫痫相关的信息和支持的需求在诊断后早期(如3个月)是最大的，并且随着时间逐渐减小(如直到诊断后24个月)。
相反，癫痫相关的恐惧和担心在疾病病程中对HRQOL的预测作用不同。在诊断后13个月，更大的恐惧和担心预示更高的HRQOL，而诊断后2年，更大的恐惧和担心则预示更低的HRQOL。这个发现提示对于患儿疾病一定水平的恐惧和担心可能是适应性的。然而，父母如果在病程后期持续高水平的恐惧和担心，则可能对患儿出现过度保护，过度限制他们的活动，从而导致低水平的患儿HRQOL。如假设的那样，高水平的羞耻感预示更差的HRQOL，包括社会HRQOL。这个发现提示解决照料者羞耻感的干预措施可对患儿社会HRQOL具有积极影响。
我们的结果确定了文献中评估通用及疾病特异性HRQOL的推荐。一些HRQOL的发现在通用及癫痫特异性指标(如PedsQL和QOLICE，总体父母压力预测1个月时总体HRQOL以及癫痫特异性家庭压力预测13个月时社会HRQOL)中是一致的。然而，在通用及癫痫特异性HRQOL中也有一些各自独有的发现。例如，总体父母压力在1个月时仅在PedsQL(如通用性指标)中对情感及社会HRQOL有预测作用，而总体及癫痫特异性父母压力、恐惧和担心及羞耻感在13个月时仅在QOLICE(如癫痫特异性指标)中对社会、焦虑和总体HRQOL具有预测作用。并不奇怪的是，疾病相关因素，包括癫痫相关羞耻感以及恐惧和担心对于癫痫特异性HRQOL指标是更强的预测因素。对于治疗癫痫患儿的临床医师及患儿家庭而言，多个因素可能影响执行通用性或癫痫特异性HRQOL措施的决定，如果无法同时执行这两个措施的话。疾病特异性指标让我们集中在对癫痫患儿尤其重要的方面，并且这些方面对于针对癫痫特异性父母压力、父母恐惧/担心和羞耻感的家庭注重干预措施来说可能是重要的结局指标。然而，如果评估患者报告结局的总体目标是在不同的小儿人群中进行比较，那么通用性工具可能是有用的。
我们的研究结果也强调了多个影响HRQOL的人口学(如年龄)和疾病相关变量(如副作用、AEDs依从性)的重要性。与此前研究一致的是，更多的副作用预示更差的HRQOL，尤其是在诊断后1个月和25个月时。有趣的是，高水平的副作用与癫痫发作相比，对HRQOL的预测作用更强。这强调了在临床访视以及在访视之间与家庭的持续交流中解决副作用的重要性。当前研究的一个新发现是在诊断后13个月，AEDs依从性在预测癫痫特异性HRQOL中有显著二次作用。一个潜在的解释是低水平的AED依从性导致癫痫发作的增加，因而降低HRQOL，而高水平的依从性与更大的家庭治疗负担或可导致低HRQOL的持续发作有关。需要重点指出的是，这些发现并不说明低水平的依从性更优。相反，未来的工作可研究这些因素，包括影响家庭是否决定依从处方AEDs的AEDs副作用、家庭组织能力及患儿行为。临床上，这些发现建议家庭独立作出关于依从性的决定；不过，我们作为健康医疗提供者的角色，应当邀请家庭讨论这些决定，使这些决定是在他们知情的情况下作出的，以促进最好的结局。
尽管本研究的几个优点非常显著(如纵向设计以及客观依从性数据的应用)，但我们的研究纳入的患儿对年龄范围有限制，这限制了普遍性。此外，在HRQOL有其它概念的情况下，我们的研究应用了一个特异的HRQOL定义。因此读者在将该研究HRQOL发现与其它应用其它HRQOL概念(如对目前身体功能的满意度)的研究结果进行比较时应当谨慎对待。在目前这个研究中，仅应用了父母报告HRQOL，未来的一个重要方向是扩展到患儿报告HRQOL，比如青少年人群。除此之外，我们是应用横断面方法研究关键时间点变量之间的关系，因此在我们的结局指标中没有对变量随时间的变化进行研究。未来的研究可以考察来自早期时间点疾病和心理社会因素的HRQOL的纵向预测。此外，未来的工作可以进一步考察当前涉及药物治疗方案、父母和家庭因素之间复杂关系的研究。某些因素可能是HRQOL结局的近端决定因素而非远端决定因素。例如，羞耻感可能增加父母压力，从而直接影响患儿的HRQOL。确定此类因素的时间顺序可以得知改善癫痫患儿HRQOL的干预措施的内容和时机。
我们的结果对于旨在改善小儿癫痫患者报告结局，包括HRQOL的干预措施有多种含义。应当对干预措施进行调整以解决在患儿治疗关键时间点最可能影响患者报告结局的特定因素。在诊断后第1年内，心理社会干预可能同时解决总体和癫痫特异性父母及家庭压力和总体应对。家庭可能受益于癫痫管理中挑战的预期指导、对于平衡患儿癫痫治疗与家庭其它责任和活动的讨论以及对于其它可能影响处方治疗方案实施的其它家庭压力因素的评估。此外，促进依从性的干预措施和诊断羞耻感以及恐惧和担心的干预措施可能改善HRQOL结局。目前的结果也提示在整个治疗过程中，家庭可获益于与他们的健康医疗提供者关于药物副作用以及他们对于患儿日常功能影响的讨论。在诊断后的第2年，解决父母恐惧和羞耻感(如过度限制患儿的活动)可能促进理想的HRQOL。总而言之，父母心理社会因素似乎影响小儿新发癫痫患者的HRQOL结局。促进压力、恐惧/担心和羞耻感的父母管理可能改善患儿HRQOL结局。
译自：Wu YP,Follansbee-Junger K,Rausch J,Modi A. Parent and family stress factors predict health-related quality in pediatric patients with new-onset epilepsy. Epilepsia,2014,55(6): 866-877.
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