引用本文： 郭建, 周沐科, 陈宁, 周东, 何俐. C-反应蛋白与卒中后癫痫发病相关性研究. 癫痫杂志, 2015, 1(2): 139-142. doi: 10.7507/2096-0247.20150021 复制
脑卒中是癫痫最为常见的病因之一。卒中后约5%~15%患者可有癫痫发作[1-3]，尤其对老年人群而言，卒中是导致新发癫痫的最主要原因。已有的研究表明，脑卒中在60岁以上年龄段导致癫痫新发的比例占到45%[4]，且这一比例还在逐年上升之中。卒中后癫痫不但可能增加住院时长，还将大大增加卒中致残率和远期死亡率，因此在临床工作中得到了越来越多的重视[5, 6]。
炎性反应已被证明在脑卒中和癫痫发病过程中发挥了重要的作用。C-反应蛋白(C-Reactive protein, CRP)是体内非特异性炎症反应的敏感标志物之一。研究发现，CRP同脑卒中的许多危险因素具有相关性，且是卒中的潜在预测因子之一[7, 8]。此外，CRP水平也与某些癫痫发作类型具有相关性[9, 10]。但目前为止，国内外尚无对CRP水平与卒中后癫痫发作相关性的研究。本研究旨在探讨缺血性脑卒中急性期CRP水平对卒中后癫痫发作的影响，探索卒中后癫痫的炎性预测因子，从而为卒中后癫痫的预防和治疗提供依据。
资料与方法
1 研究人群
纳入四川大学华西医院神经内科自2010年1月-2013年8月收治的既往无癫痫病史且发病24 h内的急性缺血性脑卒中患者为研究对象。排除标准包括：①创伤或医源性卒中患者；②有导致癫痫可能的潜在疾病者(肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾疾病等)；③行血管内治疗患者。
2 方法
建立卒中患者数据库，患者入院后，流行病学、临床信息及血管性危险因素信息均被采集入库。采集受试者入院后7 d内且痫性发作前的静脉血，离心机分离血清，以酶联免疫吸附法检测CRP水平。患者出院后，每月进行电话随访，一旦患者被认为可能有痫性发作，则会被要求进行门诊随访。研究的重点指标为卒中后早发性痫性发作(Post-stroke early-onset seizures, ES)和卒中后癫痫(Post-stroke epilepsy, PSE)。ES定于为卒中发病7 d内发生的痫性发作，PSE定义为卒中7 d后的2次或2次以上的痫性发作[11]。
3 统计学方法
所有纳入的卒中患者按照有无ES和PSE分为病例组和对照组，首先使用单因素比较分析挑选潜在的混杂因素：连续性变量使用t检验或Mann-Whitney秩和检验，分类变量使用χ2或Kruskal-Wallis检验。所有单因素分析有显著差异的和临床意义上可能影响结局的因素均纳入多因素分析。采用二元Logistic回归分析确定CRP与ES的相关性，以Cox回归分析观察CRP和PSE的相关性。多因素分析的结果用比值比(OR)，95%置信区间(95% CI)和P值表示。所有检验为双侧且P值＜0.05为有统计学意义。
结 果
1 临床特征
共1 116例患者纳入本次分析，随访平均时长为2.5年，平均年龄为63.5岁，624例(55.9%)为男性，CRP的平均值为(17.1±16.6) mg/L。其中，563例(50.4%)为大动脉粥样硬化型，123例(11%)为小动脉硬化型，143例(12.8%)为心源型，54例(4.8%)为其他原因型，233例(20.9%)为不明原因型。CRP水平在各亚型分布无统计学差异，因此被作为一个整体纳入统计。
2 CRP水平与卒中后癫痫发作的相关性
36例患者出现ES。单因素分析发现，与未发生ES的患者相比，ES患者更多的患有高血压，且卒中程度更为严重，见表 1。伴发ES的患者CRP水平显著高于不伴有ES的患者(51.4±49.2 vs 15.9±12.9，P=0.023，表 1)。以多因素分析校正相关混杂因素后，CRP水平与ES的发作仍具有相关性[OR= 1.008, 95%CI(1.003, 1.018)，P=0.003，表 2]。在接下来平均2.5年的随访中，65例患者发生PSE，然而单因素及多因素分析均未发现PSE组和其他患者CRP水平的差异，见表 1、3。
表1
患者是否出现卒中后早期痫性发作和卒中后癫痫的基线资料对比(例，%,
表2
卒中后早期痫性发作相关危险因素的多因素回归分析(例，%, χ2)
表3
卒中后癫痫相关危险因素的多因素回归分析(例，%, 讨 论
CRP主要由人体肝脏合成，通过与脂蛋白有效结合并激活经典的补体途径，从而介导炎症反应。CRP与心脑血管疾病的关系已得到了大量的研究，糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等患者血清CRP水平均可能升高。对缺血性脑卒中而言，发病后2 h内梗死组织就可能发生显著病理改变，使得白细胞及由中枢神经系统直接合成的细胞因子大大增加，导致CRP水平增高[12]。此外，CRP还能通过与干扰素以及脂多糖的联合协同作用使患者体内的循环纤溶系统失衡，加速动脉粥样硬化进程，从而影响卒中的复发和预后[13, 14]。这些结果均提示了CRP所反映的血管系统慢性炎症在心脑血管疾病中具有重要作用。
越来越多的研究表明，癫痫发作涉及了众多炎性反应的参与[15]。CRP的血清水平被发现在全面强直阵挛发作和部分继发全面强直阵挛发作等患者中更高[9, 10]。然而，我们的研究则首次发现，卒中后急性期的CRP水平与ES的发生也存在相关性。其可能的机制有如下三点：首先，脑卒中后CRP、白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性介质可迅速增加，介导颅内免疫炎症，增强兴奋性神经递质谷氨酸的毒性作用，从而诱发癫痫样放电[9]；其次，CRP可通过介导巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞，诱发内皮细胞功能失调，抑制血管平滑肌细胞再生和迁移，导致脑动脉粥样硬化并引发血管病变，损伤额叶-皮质下神经环路从而增加癫痫发作的可能性[16]；再次，由于CRP水平升高同卒中再发相关，已有研究证实，反复的卒中发作是卒中后癫痫的危险因素之一，因此，高水平的CRP很可能通过引发卒中复发导致卒中后癫痫的发作。
我们的研究并没有能够发现CRP同PSE的相关性，除了卒中后癫痫组样本量较小造成的偏倚外，还可能有其他两个原因：首先，卒中后CRP水平会随时间波动，因此可能掩盖系统性炎症同PSE的真实相关性[17]；其次，抗癫痫药物可能通过诱导肝酶效应改变CRP的水平，从而对结果产生影响[18]。因此，未来研究需要在更大样本量的情况下，更严格的排除众多影响CRP水平的因素以进一步明确CRP与卒中后癫痫的相关性。
脑卒中是癫痫最为常见的病因之一。卒中后约5%~15%患者可有癫痫发作[1-3]，尤其对老年人群而言，卒中是导致新发癫痫的最主要原因。已有的研究表明，脑卒中在60岁以上年龄段导致癫痫新发的比例占到45%[4]，且这一比例还在逐年上升之中。卒中后癫痫不但可能增加住院时长，还将大大增加卒中致残率和远期死亡率，因此在临床工作中得到了越来越多的重视[5, 6]。
炎性反应已被证明在脑卒中和癫痫发病过程中发挥了重要的作用。C-反应蛋白(C-Reactive protein, CRP)是体内非特异性炎症反应的敏感标志物之一。研究发现，CRP同脑卒中的许多危险因素具有相关性，且是卒中的潜在预测因子之一[7, 8]。此外，CRP水平也与某些癫痫发作类型具有相关性[9, 10]。但目前为止，国内外尚无对CRP水平与卒中后癫痫发作相关性的研究。本研究旨在探讨缺血性脑卒中急性期CRP水平对卒中后癫痫发作的影响，探索卒中后癫痫的炎性预测因子，从而为卒中后癫痫的预防和治疗提供依据。
资料与方法
1 研究人群
纳入四川大学华西医院神经内科自2010年1月-2013年8月收治的既往无癫痫病史且发病24 h内的急性缺血性脑卒中患者为研究对象。排除标准包括：①创伤或医源性卒中患者；②有导致癫痫可能的潜在疾病者(肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾疾病等)；③行血管内治疗患者。
2 方法
建立卒中患者数据库，患者入院后，流行病学、临床信息及血管性危险因素信息均被采集入库。采集受试者入院后7 d内且痫性发作前的静脉血，离心机分离血清，以酶联免疫吸附法检测CRP水平。患者出院后，每月进行电话随访，一旦患者被认为可能有痫性发作，则会被要求进行门诊随访。研究的重点指标为卒中后早发性痫性发作(Post-stroke early-onset seizures, ES)和卒中后癫痫(Post-stroke epilepsy, PSE)。ES定于为卒中发病7 d内发生的痫性发作，PSE定义为卒中7 d后的2次或2次以上的痫性发作[11]。
3 统计学方法
所有纳入的卒中患者按照有无ES和PSE分为病例组和对照组，首先使用单因素比较分析挑选潜在的混杂因素：连续性变量使用t检验或Mann-Whitney秩和检验，分类变量使用χ2或Kruskal-Wallis检验。所有单因素分析有显著差异的和临床意义上可能影响结局的因素均纳入多因素分析。采用二元Logistic回归分析确定CRP与ES的相关性，以Cox回归分析观察CRP和PSE的相关性。多因素分析的结果用比值比(OR)，95%置信区间(95% CI)和P值表示。所有检验为双侧且P值＜0.05为有统计学意义。
结 果
1 临床特征
共1 116例患者纳入本次分析，随访平均时长为2.5年，平均年龄为63.5岁，624例(55.9%)为男性，CRP的平均值为(17.1±16.6) mg/L。其中，563例(50.4%)为大动脉粥样硬化型，123例(11%)为小动脉硬化型，143例(12.8%)为心源型，54例(4.8%)为其他原因型，233例(20.9%)为不明原因型。CRP水平在各亚型分布无统计学差异，因此被作为一个整体纳入统计。
2 CRP水平与卒中后癫痫发作的相关性
36例患者出现ES。单因素分析发现，与未发生ES的患者相比，ES患者更多的患有高血压，且卒中程度更为严重，见表 1。伴发ES的患者CRP水平显著高于不伴有ES的患者(51.4±49.2 vs 15.9±12.9，P=0.023，表 1)。以多因素分析校正相关混杂因素后，CRP水平与ES的发作仍具有相关性[OR= 1.008, 95%CI(1.003, 1.018)，P=0.003，表 2]。在接下来平均2.5年的随访中，65例患者发生PSE，然而单因素及多因素分析均未发现PSE组和其他患者CRP水平的差异，见表 1、3。
表1
患者是否出现卒中后早期痫性发作和卒中后癫痫的基线资料对比(例，%,
表2
卒中后早期痫性发作相关危险因素的多因素回归分析(例，%, χ2)
表3
卒中后癫痫相关危险因素的多因素回归分析(例，%, 讨 论
CRP主要由人体肝脏合成，通过与脂蛋白有效结合并激活经典的补体途径，从而介导炎症反应。CRP与心脑血管疾病的关系已得到了大量的研究，糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等患者血清CRP水平均可能升高。对缺血性脑卒中而言，发病后2 h内梗死组织就可能发生显著病理改变，使得白细胞及由中枢神经系统直接合成的细胞因子大大增加，导致CRP水平增高[12]。此外，CRP还能通过与干扰素以及脂多糖的联合协同作用使患者体内的循环纤溶系统失衡，加速动脉粥样硬化进程，从而影响卒中的复发和预后[13, 14]。这些结果均提示了CRP所反映的血管系统慢性炎症在心脑血管疾病中具有重要作用。
越来越多的研究表明，癫痫发作涉及了众多炎性反应的参与[15]。CRP的血清水平被发现在全面强直阵挛发作和部分继发全面强直阵挛发作等患者中更高[9, 10]。然而，我们的研究则首次发现，卒中后急性期的CRP水平与ES的发生也存在相关性。其可能的机制有如下三点：首先，脑卒中后CRP、白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性介质可迅速增加，介导颅内免疫炎症，增强兴奋性神经递质谷氨酸的毒性作用，从而诱发癫痫样放电[9]；其次，CRP可通过介导巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞，诱发内皮细胞功能失调，抑制血管平滑肌细胞再生和迁移，导致脑动脉粥样硬化并引发血管病变，损伤额叶-皮质下神经环路从而增加癫痫发作的可能性[16]；再次，由于CRP水平升高同卒中再发相关，已有研究证实，反复的卒中发作是卒中后癫痫的危险因素之一，因此，高水平的CRP很可能通过引发卒中复发导致卒中后癫痫的发作。
我们的研究并没有能够发现CRP同PSE的相关性，除了卒中后癫痫组样本量较小造成的偏倚外，还可能有其他两个原因：首先，卒中后CRP水平会随时间波动，因此可能掩盖系统性炎症同PSE的真实相关性[17]；其次，抗癫痫药物可能通过诱导肝酶效应改变CRP的水平，从而对结果产生影响[18]。因此，未来研究需要在更大样本量的情况下，更严格的排除众多影响CRP水平的因素以进一步明确CRP与卒中后癫痫的相关性。
