妊娠期脑动静脉畸形出血风险的系统评价_《中国循证医学杂志》

作者：

李兴红 ¹ ,  李晨曦 ^1,2 , 王正业 ³ , 黄迪书 ⁴ , 丁艺 ⁵ , 周昱川 ¹

1. 新疆医科大学第一附属医院（附属口腔医院）口腔颌面肿瘤外科，新疆维吾尔自治区口腔医学研究所（乌鲁木齐 830054）;
2. 华中科技大学同济医学院附属协和医院口腔医学中心，口腔颌面发育与再生湖北省重点实验室（武汉 430022）;
3. 新疆生产建设兵团疾病预防控制中心(乌鲁木齐 830092);
4. 重庆医科大学附属儿童医院神经内科（重庆 400014）;
5. 汉堡埃彭多夫大学医院妇产科（德国汉堡 20246）;

关键词：

脑动静脉畸形妊娠发病率系统评价 Meta分析

DOI：

10.7507/1672-2531.202312131

视频：

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摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

目的系统评价妊娠期脑动静脉畸形（cerebral arteriovenous malformation，CAVM）出血的发生风险。方法计算机检索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI数据库，搜集妊娠期合并CAVM出血的临床研究，检索时限均从建库至2023年6月。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用Stata 13.1和R 4.0.4软件进行Meta分析。结果共纳入13个研究，包括2 273例患者。Meta分析结果显示：妊娠发生CAVM出血的合并发病率为0.18［95%CI（0.12，0.24）］。亚组分析显示：欧洲地区的研究妊娠发生CAVM出血的发病率较高，为0.37［95%CI（0.05，0.80）］；10～20年期的研究发病率较高，为0.37［95%CI（0.17，0.57）］。结论当前证据显示，妊娠发生CAVM出血的合并发病率约为18%。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

引用本文： 李兴红, 李晨曦, 王正业, 黄迪书, 丁艺, 周昱川. 妊娠期脑动静脉畸形出血风险的系统评价. 中国循证医学杂志, 2024, 24(9): 1016-1020. doi: 10.7507/1672-2531.202312131 复制

脑动静脉畸形（cerebral arteriovenous malformation，CAVM）是一种脑血管先天性发育异常的病变，由各种畸形的动脉、静脉及动脉化的静脉（动静脉瘘）缠结组成，其间缺乏正常毛细血管床的调节。CVAM剥夺了病变周围脑组织的血液供应和营养支持，从而使其缺血萎缩、局部水肿，甚至可能导致功能障碍^[1]。根据美国罕见疾病组织（National Organization for Rare Disorders，NORD）数据库的现有人口数据估计，其年发病率为0.69～1.32/10万，成人患病率为18/10万^[2]。CVAM一般以头痛、癫痫、呕吐、意识减退为首发表现，轻微出血症状可不明显，但严重时破裂造成颅内出血则危及患者生命^[1-3]。

尽管CAVM通常被认为是先天性疾病，但无明确证据^[2,4]。妊娠期患者CVAM常因破裂出血而被发现，然而妊娠是否是CAVM出血的危险因素尚不清楚，也存在争议^[5]。目前CVAM仍是孕产妇死亡的第三大常见非产科原因，占所有孕产妇死亡的5%～12%^[6,7]。现已知妊娠期间的血流动力学、组织学、分子及超微结构变化会显著增加CAVM的出血风险^[8,9]。除此之外，妊娠期CAVM出血的其他诱因还包括初产妇及产妇年龄较小^[10,11]。在妊娠期间，CVAM症状和体征可表现为严重的头痛、畏光、假性脑膜炎，并易与子痫混淆^[12]。本研究通过整合现有数据，在相对大样本量基础之上合并分析患者出血风险的结果，为临床工作中治疗时机和策略选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

横断面研究、队列研究或病例交叉研究。

1.1.2 研究对象

经影像学血管成像或脑动脉造影明确诊断为妊娠期合并CAVM的患者，其种族、国籍、病程不限。

1.1.3 结局指标

CAVM患者妊娠期出血的发病率。

1.1.4 排除标准

① 患者罹患除CAVM外的其他脑部疾病；② 重复发表的文献；③ 研究样本量<10例；④ 无法获取全文、原始数据不完整或无法提取数据的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI数据库，搜集妊娠期合并CAVM出血的临床研究，检索时限均从建库至2023年6月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：脑动静脉畸形、颅内动静脉畸形、破裂出血、出血、妊娠期、产妇等；英文检索词包括：arteriovenous malformation、hemorrhage、rupture、brain、intracranial、cerebral、pregnancy、pregnant patient等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、国家、研究设计、研究历时、研究人群、样本量、主要结局指标或可估计效应值的数据等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）对病例交叉研究和队列研究进行偏倚风险评价^[13,14]。

1.5 统计分析

采用Stata 13.1软件进行双反正弦转换，计算风险比例、标准误及样本权重。采用R 4.0.4软件根据DerSimonian-Laird法建立逆方差随机效应模型进行Meta分析^[15]。Egger’s检验用于分析发表偏倚，并进一步进行敏感性分析，以评估合并结果中离散值。根据不同研究地区（欧洲、美洲和亚洲）、研究设计（队列研究和病例交叉研究）以及研究历时（少于10年、10至20年和超过20年）进行亚组分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献448篇，包括PubMed（n=235）、Web of Science（n=91）、Cochrane Library（n=9）、VIP（n=28）、WanFang Data（n=35）、CNKI（n=43）、补充检索纳入文献（n=7）。经逐层筛选后，最终纳入13个研究^[16-28]，包括2 273例妊娠合并CAVM患者。文献筛选流程及结果见附件图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表选项

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纳入研究	国家	研究设计	研究时间（年）	样本量	出血例数	平均年龄（岁）
Robinson 1974^[16]	英国	RCS	1954—1970	47	42	27.0
Horton 1990^[17]	美国	RCS	1977—1986	540	17	27.5±12.9
Katsuragi 2018^[18]	日本	RCS	1981—2013	36	11	28.2±3.5
Forster 1993^[19]	英国	RCS	1985—1991	229	15	−
van Beijnum 2017^[20]	英国	CCS	1990—2010	120	20	30.0±7.7
Gross 2012^[21]	美国	RCS	2002—2010	62	5	32.5
Tonetti 2014^[22]	美国	RCS	1987—2012	18	2	29.6
Yan 2021^[23]	美国	RCS	2000—2017	21	16	−
Porras 2017^[24]	美国	RCS	1990—2015	191	9	35.0±19.6
Liu 2014^[25]	中国	CCS	1960—2010	452	12	26.1±12.4
Lv 2017^[26]	中国	RCS	2006—2010	78	1	22.4±7.8
Zhu 2018^[27]	中国	RCS	2006—2017	168	8	25.0±11.2
Liu 2023^[28]	中国	CCS	2012—2021	311	61	−
CCS：病例交叉研究；RCS：回顾性队列研究；CVAM：脑动静脉畸形；−：未报道。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果（分）

表选项

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纳入研究	研究人群的选择	组间可比性	结果测量	总分
Robinson 1974^[16]	3	1	3	7
Horton 1990^[17]	3	1	3	7
Katsuragi 2018^[18]	2	0	3	5
Forster 1993^[19]	3	1	3	7
van Beijnum 2017^[20]	4	1	3	8
Gross 2012^[21]	3	1	3	7
Tonetti 2014^[22]	3	1	3	7
Yan 2021^[23]	2	0	3	5
Porras 2017^[24]	3	1	3	7
Liu 2014^[25]	4	1	3	8
Lv 2017^[26]	3	1	3	7
Zhu 2018^[27]	3	1	3	7
Liu 2023^[28]	4	1	3	8

2.3 Meta分析结果

随机效应模型Meta分析结果显示，妊娠期CAVM患者发生出血的合并发病率为0.18［95%CI（0.12，0.24）］，见表3。

表3 妊娠期脑动静脉畸形患者出血发病率的Meta分析结果

表选项

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结局指标	纳入研究数	异质性检验结果	效应模型	Meta分析结果［发生率（95%CI）］
合并发病率	13	<0.01	97.61	随机	0.18（0.12，0.24）
地域
欧洲	3	<0.01	98.16	随机	0.37（0.05，0.80）
美国	5	<0.01	93.76	随机	0.14（0.06，0.23）
亚洲	5	<0.01	94.12	随机	0.09（0.03，0.15）
研究设计
回顾性队列研究	10	<0.01	97.95	随机	0.21（0.13，0.29）
病例交叉研究	3	<0.01	91.56	随机	0.13（0.01，0.26）
研究历时
<10年	3	<0.01	92.89	随机	0.07（0.03，0.12）
10～20年	5	<0.01	99.06	随机	0.37（0.17，0.57）
>20年	5	<0.01	76.60	随机	0.09（0.05，0.19）

因各研究结果间存在统计学异质性，通过不同研究地区、研究设计类型、研究历时进行亚组分析，进一步分析异质性来源^[29]。结果显示，欧洲人群妊娠期CAVM患者出血的发病率较高，其次是美国，亚洲人群的风险最低；回顾性队列研究中妊娠期CAVM患者出血的发病率较高，病例交叉研究的发病率较低；持续时间为10至20年的研究中妊娠期CAVM患者出血的发病率最高，其次为持续20年以上的研究，而10年以下研究的发病率最低（表3）。

2.4 发表偏倚检验

针对妊娠期CAVM出血发病率的漏斗图（附件图2）可见，各研究点分布不对称，结合Egger’s检验结果（P<0.05），提示可能存在一定发表偏倚。

2.5 敏感性分析结果

由于Meta分析中Robinson等^[16]和Yan等^[23]的研究具有较大效应值，存在一定离散可能，故采用留一交叉验证法针对有和无上述2项研究的情况进行敏感性分析，结果显示合并结果并未发生明显变化，提示结果具有一定的稳定性。

3 讨论

CAVM是一种复杂的、血管异常交通的罕见颅内发育性病变，可导致严重的神经功能障碍或死亡，其发病机制尚不清楚。极少数家族性CAVM病例已被报道，但尚不清楚CAVM是否存在真正的家族性发病机制^[30]。遗传变异可能影响CAVM的发生和临床进程，然而尚未确定特定的遗传模式^[31,32]。既往专家共识指出未破裂的CAVM首次颅内出血的发生风险为1%～3%^[33]。而相关文献报道对于CAVM患者妊娠期出血的发生风险并不一致。Zhu等^[34]的研究发现，妊娠期（5.59%）和非妊娠期（2.52%）的CAVM患者年出血率的比值比为3.19。Gross等^[21]也表明妊娠期CAVM出血风险（年出血率10.8%）显著高于非妊娠期（年出血率1.1%），危险比为7.91。本研究通过Meta分析合并现有数据，确定妊娠期CAVM患者发生破裂出血的发病率约为18.3%，但因为缺乏完整的个体―全年数据，且暴露时间不统一，无法估计年出血率。

由于纳入研究存在较大异质性，故我们采用亚组分析以寻找异质性来源。但在3个亚组中均显示异质性并未明显降低。另外，Cochrane手册提到异质性检验至少需要10项研究才能产生有意义的结果^[35]。因此在可用数据有限的情况下，对本结果得出的结论需要慎重解释。

本研究也存在一定局限性：① CAVM作为一种罕见病，研究有限，尤其是关于其发病率等流行病学特征的研究；② 纳入研究具有高度异质性，虽然进行了亚组分析，并未发现异质性来源，可能影响结果的准确性；③ 纳入研究类型以回顾性队列设计为主，受其所限多种偏倚无法避免。

综上所述，当前证据显示，妊娠发生CAVM出血的合并发病率约为18%。然而，由于CAVM为罕见疾病，相关研究有限，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

横断面研究、队列研究或病例交叉研究。

1.1.2 研究对象

经影像学血管成像或脑动脉造影明确诊断为妊娠期合并CAVM的患者，其种族、国籍、病程不限。

1.1.3 结局指标

CAVM患者妊娠期出血的发病率。

1.1.4 排除标准

① 患者罹患除CAVM外的其他脑部疾病；② 重复发表的文献；③ 研究样本量<10例；④ 无法获取全文、原始数据不完整或无法提取数据的文献。

1.2 文献检索策略

1.3 文献筛选及资料提取

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计分析

2 结果

2.1 文献检索结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表选项

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纳入研究	国家	研究设计	研究时间（年）	样本量	出血例数	平均年龄（岁）
Robinson 1974^[16]	英国	RCS	1954—1970	47	42	27.0
Horton 1990^[17]	美国	RCS	1977—1986	540	17	27.5±12.9
Katsuragi 2018^[18]	日本	RCS	1981—2013	36	11	28.2±3.5
Forster 1993^[19]	英国	RCS	1985—1991	229	15	−
van Beijnum 2017^[20]	英国	CCS	1990—2010	120	20	30.0±7.7
Gross 2012^[21]	美国	RCS	2002—2010	62	5	32.5
Tonetti 2014^[22]	美国	RCS	1987—2012	18	2	29.6
Yan 2021^[23]	美国	RCS	2000—2017	21	16	−
Porras 2017^[24]	美国	RCS	1990—2015	191	9	35.0±19.6
Liu 2014^[25]	中国	CCS	1960—2010	452	12	26.1±12.4
Lv 2017^[26]	中国	RCS	2006—2010	78	1	22.4±7.8
Zhu 2018^[27]	中国	RCS	2006—2017	168	8	25.0±11.2
Liu 2023^[28]	中国	CCS	2012—2021	311	61	−
CCS：病例交叉研究；RCS：回顾性队列研究；CVAM：脑动静脉畸形；−：未报道。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果（分）

表选项

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纳入研究	研究人群的选择	组间可比性	结果测量	总分
Robinson 1974^[16]	3	1	3	7
Horton 1990^[17]	3	1	3	7
Katsuragi 2018^[18]	2	0	3	5
Forster 1993^[19]	3	1	3	7
van Beijnum 2017^[20]	4	1	3	8
Gross 2012^[21]	3	1	3	7
Tonetti 2014^[22]	3	1	3	7
Yan 2021^[23]	2	0	3	5
Porras 2017^[24]	3	1	3	7
Liu 2014^[25]	4	1	3	8
Lv 2017^[26]	3	1	3	7
Zhu 2018^[27]	3	1	3	7
Liu 2023^[28]	4	1	3	8

2.3 Meta分析结果

随机效应模型Meta分析结果显示，妊娠期CAVM患者发生出血的合并发病率为0.18［95%CI（0.12，0.24）］，见表3。

表3 妊娠期脑动静脉畸形患者出血发病率的Meta分析结果

表选项

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结局指标	纳入研究数	异质性检验结果	效应模型	Meta分析结果［发生率（95%CI）］
合并发病率	13	<0.01	97.61	随机	0.18（0.12，0.24）
地域
欧洲	3	<0.01	98.16	随机	0.37（0.05，0.80）
美国	5	<0.01	93.76	随机	0.14（0.06，0.23）
亚洲	5	<0.01	94.12	随机	0.09（0.03，0.15）
研究设计
回顾性队列研究	10	<0.01	97.95	随机	0.21（0.13，0.29）
病例交叉研究	3	<0.01	91.56	随机	0.13（0.01，0.26）
研究历时
<10年	3	<0.01	92.89	随机	0.07（0.03，0.12）
10～20年	5	<0.01	99.06	随机	0.37（0.17，0.57）
>20年	5	<0.01	76.60	随机	0.09（0.05，0.19）

2.4 发表偏倚检验

针对妊娠期CAVM出血发病率的漏斗图（附件图2）可见，各研究点分布不对称，结合Egger’s检验结果（P<0.05），提示可能存在一定发表偏倚。

2.5 敏感性分析结果

3 讨论

综上所述，当前证据显示，妊娠发生CAVM出血的合并发病率约为18%。然而，由于CAVM为罕见疾病，相关研究有限，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

表1 纳入研究的基本特征

纳入研究	国家	研究设计	研究时间（年）	样本量	出血例数	平均年龄（岁）
Robinson 1974^[16]	英国	RCS	1954—1970	47	42	27.0
Horton 1990^[17]	美国	RCS	1977—1986	540	17	27.5±12.9
Katsuragi 2018^[18]	日本	RCS	1981—2013	36	11	28.2±3.5
Forster 1993^[19]	英国	RCS	1985—1991	229	15	−
van Beijnum 2017^[20]	英国	CCS	1990—2010	120	20	30.0±7.7
Gross 2012^[21]	美国	RCS	2002—2010	62	5	32.5
Tonetti 2014^[22]	美国	RCS	1987—2012	18	2	29.6
Yan 2021^[23]	美国	RCS	2000—2017	21	16	−
Porras 2017^[24]	美国	RCS	1990—2015	191	9	35.0±19.6
Liu 2014^[25]	中国	CCS	1960—2010	452	12	26.1±12.4
Lv 2017^[26]	中国	RCS	2006—2010	78	1	22.4±7.8
Zhu 2018^[27]	中国	RCS	2006—2017	168	8	25.0±11.2
Liu 2023^[28]	中国	CCS	2012—2021	311	61	−
CCS：病例交叉研究；RCS：回顾性队列研究；CVAM：脑动静脉畸形；−：未报道。

表选项

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表2 纳入研究的偏倚风险评价结果（分）

纳入研究	研究人群的选择	组间可比性	结果测量	总分
Robinson 1974^[16]	3	1	3	7
Horton 1990^[17]	3	1	3	7
Katsuragi 2018^[18]	2	0	3	5
Forster 1993^[19]	3	1	3	7
van Beijnum 2017^[20]	4	1	3	8
Gross 2012^[21]	3	1	3	7
Tonetti 2014^[22]	3	1	3	7
Yan 2021^[23]	2	0	3	5
Porras 2017^[24]	3	1	3	7
Liu 2014^[25]	4	1	3	8
Lv 2017^[26]	3	1	3	7
Zhu 2018^[27]	3	1	3	7
Liu 2023^[28]	4	1	3	8

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表3 妊娠期脑动静脉畸形患者出血发病率的Meta分析结果

结局指标	纳入研究数	异质性检验结果	效应模型	Meta分析结果［发生率（95%CI）］
合并发病率	13	<0.01	97.61	随机	0.18（0.12，0.24）
地域
欧洲	3	<0.01	98.16	随机	0.37（0.05，0.80）
美国	5	<0.01	93.76	随机	0.14（0.06，0.23）
亚洲	5	<0.01	94.12	随机	0.09（0.03，0.15）
研究设计
回顾性队列研究	10	<0.01	97.95	随机	0.21（0.13，0.29）
病例交叉研究	3	<0.01	91.56	随机	0.13（0.01，0.26）
研究历时
<10年	3	<0.01	92.89	随机	0.07（0.03，0.12）
10～20年	5	<0.01	99.06	随机	0.37（0.17，0.57）
>20年	5	<0.01	76.60	随机	0.09（0.05，0.19）

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23. Yan KL, Ko NU, Hetts SW, et al. Maternal and fetal outcomes in women with brain arteriovenous malformation rupture during pregnancy. Cerebrovasc Dis, 2021, 50(3): 296-302.
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28. Liu J, Zhang H, Luo C, et al. Haemorrhage risk of brain arteriovenous malformation during pregnancy and puerperium. Stroke Vasc Neurol, 2023, 8(4): 307-317.
29. 李晨曦, 陈程, 吕小毅, 等. 拉曼光谱辅助诊断结肠癌准确性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(6): 649-654.
30. van Beijnum J, van der Worp HB, Schippers HM, et al. Familial occurrence of brain arteriovenous malformations: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007, 78(11): 1213-1217.
31. Hashimoto T, Lawton MT, Wen G, et al. Gene microarray analysis of human brain arteriovenous malformations. Neurosurgery, 2004, 54(2): 410-423.
32. Pawlikowska L, Tran MN, Achrol AS, et al. Polymorphisms in genes involved in inflammatory and angiogenic pathways and the risk of hemorrhagic presentation of brain arteriovenous malformations. Stroke, 2004, 35(10): 2294-2300.
33. Kato Y, Dong VH, Chaddad F, et al. Expert consensus on the management of brain arteriovenous malformations. Asian J Neurosurg, 2019, 14(4): 1074-1081.
34. Etter MM, Nguyen A, Brehm A, et al. Endovascular treatment and peri-interventional management of ruptured cerebrovascular lesions during pregnancy: case series and case-based systematic review. Clin Neuroradiol, 2023, 33(3): 833-842.
35. Richardson M, Garner P, Donegan S. Interpretation of subgroup analyses in systematic reviews: a tutorial. Clin Epidemiol Glob Health, 2019, 7: 192-198.

《中国循证医学杂志》

妊娠期脑动静脉畸形出血风险的系统评价

摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

1.1.2 研究对象

1.1.3 结局指标

1.1.4 排除标准

1.2 文献检索策略

1.3 文献筛选及资料提取

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计分析

2 结果

2.1 文献检索结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.4 发表偏倚检验

2.5 敏感性分析结果

3 讨论

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

1.1.2 研究对象

1.1.3 结局指标

1.1.4 排除标准

1.2 文献检索策略

1.3 文献筛选及资料提取

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计分析

2 结果

2.1 文献检索结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.4 发表偏倚检验

2.5 敏感性分析结果

3 讨论

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