引用本文： 王沁璇, 卫静雯, 刘洋杙, 刘柳, 熊鹰, 周春英, 陈肖蕾. 酪氨酸激酶抑制剂类药物肾脏不良反应的系统评价. 中国循证医学杂志, 2023, 23(9): 1046-1052. doi: 10.7507/1672-2531.202305069 复制
酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是一个有助于癌症发展的蛋白质家族。其分布在细胞质膜表面的酶偶联型受体蛋白质，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基团转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使蛋白质磷酸化，进而传递信号，调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程[1]。已有研究表明，超过50%的原癌基因和抑癌基因产物具有TK活性，其异常表达导致肿瘤发生[2]。因此，TK已成为肿瘤学研究中药物开发的重要靶点之一。目前的靶向TK药物主要为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）[3]，TKI类药物的临床使用广泛、种类丰富[4]。但有研究显示，TKI类药物可能导致肾脏不良反应，严重者可因急性肾损伤而致患者死亡[5-7]。目前何种TKI类药物可能出现肾脏不良反应，以及出现何种不良反应尚不清楚。因此，本研究系统评价现有TKI类药物的肾脏不良反应，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
采用TKI类药物治疗的肿瘤患者，其种族、国籍、肿瘤类型、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用某种TKI类药物治疗，对照组采用安慰剂或空白对照。
1.1.4 结局指标
① 1～2级不良反应发生率；② 3～4级不良反应发生率 ；③ 蛋白尿发生率；④ 急性肾损伤发生率；⑤ 血尿发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 无法获取全文或结局指标不完整。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集TKI类药物治疗肿瘤患者的肾脏不良反应相关RCT，检索时限均从建库至2023年3月30日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：tyrosine kinase inhibitor、renal insufficiency等；中文检索词包括：酪氨酸酶抑制剂、肾损伤等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为效应指标。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 138篇，经逐层筛选后，最终纳入19个RCT[8-26]，包括10 141例患者。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 1～2级不良反应发生率
结果显示：安罗替尼、阿帕替尼、吉非替尼、仑伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼1～2级不良反应发生率高于对照组；阿法替尼、来那替尼、伊布替尼和西地尼布1～2级不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
表3
酪氨酸激酶抑制剂类药物肾脏不良反应的Meta分析结果
2.3.2 3～4级不良反应发生率
结果显示：吉非替尼、仑伐替尼和阿帕替尼3～4级不良反应发生率高于对照组；阿法替尼、安罗替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、达克替尼、帕唑帕尼和瑞派替尼3～4级不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
2.3.3 急性肾损伤发生率
结果显示：凡德他尼急性肾损伤发生率高于对照组；达克替尼、伊布替尼、来那替尼、阿法替尼、西地尼布和瑞派替尼急性肾损伤发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
2.3.4 蛋白尿发生率
结果显示：吉非替尼、仑伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、阿西替尼、阿帕替尼和安罗替尼蛋白尿发生率高于对照组；西地尼布蛋白尿发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
2.3.5 血尿发生率
结果显示：安罗替尼可能增加患者血尿发生率（表3）。
2.4 敏感性分析和发表偏倚检验
因为涉及单一药物的纳入研究数量较少，无法进行敏感性分析和发表偏倚检验。
3 讨论
近年来由于TKI类药物的选择性、疗效和安全性优于传统化疗药物，其已成为治疗癌症的一线药物。但随着药物使用频率的增加，TKI类药物的肾毒性逐渐被人们所重视。虽然TKI类药物所致的大部分肾损害在停药后可获得缓解，但也可能导致严重后果[27]。因此，了解TKI类药物所导致的肾损伤风险对临床医生针对个体患者做出最佳选择具有重要意义。
本研究结果显示，凡德他尼可能导致急性肾损伤发生。作为多靶点TKI类药物，它能够选择性靶向转染期间重排的原癌基因、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）[28-29]。在其作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶点时，能够抑制过度表达的VEGFR细胞，导致VEGF减少，进而导致肾小球上系膜细胞损伤，最常见的临床表现是蛋白尿，严重时会导致肾病综合征伴高血压[27]。凡德他尼的抗癌效果较强但是副作用大，一般仅用于癌症晚期治疗。本文使用凡德他尼药物的患者为甲状腺癌，这提示急性肾损伤与患者基础疾病不存在直接关系，而有较大可能是药物本身所致，因此建议临床医师应警惕该药的肾毒性。
本研究提示，吉非替尼、仑伐替尼、阿帕替尼的3～4级不良反应发生率较高，且均存在蛋白尿发生风险。吉非替尼是一种选择性EGFR TKI，它以高亲和力和特异性结合突变的EGFR来抑制EGFR TK活性从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，增加肿瘤细胞凋亡。其作为第一代靶向药物，目前主要用于治疗局部晚期转移性非小细胞肺癌[30-33]。吉非替尼能够引起肾病性蛋白尿归因于机体对药物的自身免疫反应[34]，肾活检结果证实患者发生了微小变化性肾小球肾炎，其发病机制与免疫功能紊乱有关[35]。目前对EGFR在肾损伤中所起的作用还存在争议[36]。仑伐替尼是针对VEGFR TK设计的，与其他靶向治疗相比，VEGF抑制剂所致的蛋白尿更为常见[37]。肾脏富含VEGF和VEGFR，两者的相互作用对于维持肾脏肾小球基底膜的正常功能和完整性至关重要。因此，肾脏极易受到抗VEGF药物不良反应的影响。阿帕替尼是一种新型小分子选择性TKI类药物，可以抑制多种肿瘤相关激酶，如VEGFR-2，并诱导细胞凋亡，抑制多种肿瘤的增殖[38]。安罗替尼作为一种新型多靶点受体TKI，相比其他TKI能够抑制更多的靶点[39]，同时损伤作用也较大，可能增加患者蛋白尿和血尿的风险。帕唑帕尼主要治疗晚期肾细胞癌患者，受到癌症晚期的影响所以蛋白尿发生风险较其他药物更大。西地尼布、伊布替尼和瑞派替尼3种TKI类药物相对于文中提到的其他药物对肾脏的影响较小。西地尼布作为一种泛VEGFR TKI，主要抑制3种VEGF（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3），其作用于血管和淋巴管，发挥抗血管生成作用，抑制肿瘤的生长和扩散。既往研究[40]也显示该药物肾损伤的作用较小。伊布替尼抑制布鲁顿TK，批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤；瑞派替尼是多靶点TKI类药物，靶向多种受体激酶[12,41]。上述3种药物不良事件较少的原因尚不清楚。目前早期研究表明，TKI类药物肾损伤的发生不仅取决于类别，还与具体的个体用药方案有关[42]。
本研究的局限性：① 纳入的部分研究未明确采用何种随机方法，大部分研究未采用或报道分配隐藏，可能存在选择和测量偏倚；② 不同研究纳入患者的基线特征，特别是肿瘤类型和用药策略不一致，可能导致临床异质性；③ 肾损害的严重程度可能受到TKI类药物不同靶点的影响，但由于数据有限，目前还难以进行进一步的亚组分析；④ 纳入研究数量较少，许多药物只纳入了1或2个RCT，可能影响结论的把握度；⑤ 纳入研究对于急性肾损伤、蛋白尿等不良反应是否重复纳入1～2级、3～4级不良反应计算并不统一，可能影响结果的准确性。
综上所述，TKI类药物可能导致患者肾损伤，以蛋白尿最为常见。凡德他尼可能导致急性肾损伤；吉非替尼、仑伐替尼和阿帕替尼药物肾毒性比较大；来那替尼、伊布替尼和西地尼布肾脏不良反应相对较少。
酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是一个有助于癌症发展的蛋白质家族。其分布在细胞质膜表面的酶偶联型受体蛋白质，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基团转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使蛋白质磷酸化，进而传递信号，调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程[1]。已有研究表明，超过50%的原癌基因和抑癌基因产物具有TK活性，其异常表达导致肿瘤发生[2]。因此，TK已成为肿瘤学研究中药物开发的重要靶点之一。目前的靶向TK药物主要为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）[3]，TKI类药物的临床使用广泛、种类丰富[4]。但有研究显示，TKI类药物可能导致肾脏不良反应，严重者可因急性肾损伤而致患者死亡[5-7]。目前何种TKI类药物可能出现肾脏不良反应，以及出现何种不良反应尚不清楚。因此，本研究系统评价现有TKI类药物的肾脏不良反应，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
采用TKI类药物治疗的肿瘤患者，其种族、国籍、肿瘤类型、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用某种TKI类药物治疗，对照组采用安慰剂或空白对照。
1.1.4 结局指标
① 1～2级不良反应发生率；② 3～4级不良反应发生率 ；③ 蛋白尿发生率；④ 急性肾损伤发生率；⑤ 血尿发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 无法获取全文或结局指标不完整。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集TKI类药物治疗肿瘤患者的肾脏不良反应相关RCT，检索时限均从建库至2023年3月30日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：tyrosine kinase inhibitor、renal insufficiency等；中文检索词包括：酪氨酸酶抑制剂、肾损伤等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为效应指标。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 138篇，经逐层筛选后，最终纳入19个RCT[8-26]，包括10 141例患者。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 1～2级不良反应发生率
结果显示：安罗替尼、阿帕替尼、吉非替尼、仑伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼1～2级不良反应发生率高于对照组；阿法替尼、来那替尼、伊布替尼和西地尼布1～2级不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
表3
酪氨酸激酶抑制剂类药物肾脏不良反应的Meta分析结果
2.3.2 3～4级不良反应发生率
结果显示：吉非替尼、仑伐替尼和阿帕替尼3～4级不良反应发生率高于对照组；阿法替尼、安罗替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、达克替尼、帕唑帕尼和瑞派替尼3～4级不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
2.3.3 急性肾损伤发生率
结果显示：凡德他尼急性肾损伤发生率高于对照组；达克替尼、伊布替尼、来那替尼、阿法替尼、西地尼布和瑞派替尼急性肾损伤发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
2.3.4 蛋白尿发生率
结果显示：吉非替尼、仑伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、阿西替尼、阿帕替尼和安罗替尼蛋白尿发生率高于对照组；西地尼布蛋白尿发生率与对照组相比差异无统计学意义（表3）。
2.3.5 血尿发生率
结果显示：安罗替尼可能增加患者血尿发生率（表3）。
2.4 敏感性分析和发表偏倚检验
因为涉及单一药物的纳入研究数量较少，无法进行敏感性分析和发表偏倚检验。
3 讨论
近年来由于TKI类药物的选择性、疗效和安全性优于传统化疗药物，其已成为治疗癌症的一线药物。但随着药物使用频率的增加，TKI类药物的肾毒性逐渐被人们所重视。虽然TKI类药物所致的大部分肾损害在停药后可获得缓解，但也可能导致严重后果[27]。因此，了解TKI类药物所导致的肾损伤风险对临床医生针对个体患者做出最佳选择具有重要意义。
本研究结果显示，凡德他尼可能导致急性肾损伤发生。作为多靶点TKI类药物，它能够选择性靶向转染期间重排的原癌基因、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）[28-29]。在其作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶点时，能够抑制过度表达的VEGFR细胞，导致VEGF减少，进而导致肾小球上系膜细胞损伤，最常见的临床表现是蛋白尿，严重时会导致肾病综合征伴高血压[27]。凡德他尼的抗癌效果较强但是副作用大，一般仅用于癌症晚期治疗。本文使用凡德他尼药物的患者为甲状腺癌，这提示急性肾损伤与患者基础疾病不存在直接关系，而有较大可能是药物本身所致，因此建议临床医师应警惕该药的肾毒性。
本研究提示，吉非替尼、仑伐替尼、阿帕替尼的3～4级不良反应发生率较高，且均存在蛋白尿发生风险。吉非替尼是一种选择性EGFR TKI，它以高亲和力和特异性结合突变的EGFR来抑制EGFR TK活性从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，增加肿瘤细胞凋亡。其作为第一代靶向药物，目前主要用于治疗局部晚期转移性非小细胞肺癌[30-33]。吉非替尼能够引起肾病性蛋白尿归因于机体对药物的自身免疫反应[34]，肾活检结果证实患者发生了微小变化性肾小球肾炎，其发病机制与免疫功能紊乱有关[35]。目前对EGFR在肾损伤中所起的作用还存在争议[36]。仑伐替尼是针对VEGFR TK设计的，与其他靶向治疗相比，VEGF抑制剂所致的蛋白尿更为常见[37]。肾脏富含VEGF和VEGFR，两者的相互作用对于维持肾脏肾小球基底膜的正常功能和完整性至关重要。因此，肾脏极易受到抗VEGF药物不良反应的影响。阿帕替尼是一种新型小分子选择性TKI类药物，可以抑制多种肿瘤相关激酶，如VEGFR-2，并诱导细胞凋亡，抑制多种肿瘤的增殖[38]。安罗替尼作为一种新型多靶点受体TKI，相比其他TKI能够抑制更多的靶点[39]，同时损伤作用也较大，可能增加患者蛋白尿和血尿的风险。帕唑帕尼主要治疗晚期肾细胞癌患者，受到癌症晚期的影响所以蛋白尿发生风险较其他药物更大。西地尼布、伊布替尼和瑞派替尼3种TKI类药物相对于文中提到的其他药物对肾脏的影响较小。西地尼布作为一种泛VEGFR TKI，主要抑制3种VEGF（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3），其作用于血管和淋巴管，发挥抗血管生成作用，抑制肿瘤的生长和扩散。既往研究[40]也显示该药物肾损伤的作用较小。伊布替尼抑制布鲁顿TK，批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤；瑞派替尼是多靶点TKI类药物，靶向多种受体激酶[12,41]。上述3种药物不良事件较少的原因尚不清楚。目前早期研究表明，TKI类药物肾损伤的发生不仅取决于类别，还与具体的个体用药方案有关[42]。
本研究的局限性：① 纳入的部分研究未明确采用何种随机方法，大部分研究未采用或报道分配隐藏，可能存在选择和测量偏倚；② 不同研究纳入患者的基线特征，特别是肿瘤类型和用药策略不一致，可能导致临床异质性；③ 肾损害的严重程度可能受到TKI类药物不同靶点的影响，但由于数据有限，目前还难以进行进一步的亚组分析；④ 纳入研究数量较少，许多药物只纳入了1或2个RCT，可能影响结论的把握度；⑤ 纳入研究对于急性肾损伤、蛋白尿等不良反应是否重复纳入1～2级、3～4级不良反应计算并不统一，可能影响结果的准确性。
综上所述，TKI类药物可能导致患者肾损伤，以蛋白尿最为常见。凡德他尼可能导致急性肾损伤；吉非替尼、仑伐替尼和阿帕替尼药物肾毒性比较大；来那替尼、伊布替尼和西地尼布肾脏不良反应相对较少。
