引用本文: 马玲利, 马剑波, 李倬, 赵霏. 间歇性禁食对非酒精性脂肪肝影响的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2023, 23(9): 1033-1038. doi: 10.7507/1672-2531.202301009 复制
非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的肝脏疾病,全球患病率为25%,国内患病率为6%~27%[1-2]。NAFLD的特点是肝脏在没有明显的酒精摄入或其他确定的病因情况下,肝细胞的脂肪积累量超过5%[3]。目前,不良的生活方式和过度的营养摄入是NAFLD发生发展的重要因素,而针对性治疗NAFLD的药物还很少,饮食调节和运动干预仍然是治疗NAFLD的基本方法[4-5]。因此,探索适合NAFLD患者的饮食干预措施成为当下研究的热点。间歇性禁食(intermittent fasting,IF)是以严格限制饮食时间为特点,即规定时间内禁止饮食,其他时间随意饮食。包括限时饮食、隔日禁食和斋月禁食等多种具体模式[6-7]。多项研究结果表明,IF可以帮助NAFLD患者减轻体重,降低体内谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase,ALT)和谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,AST)水平,改善患者的肝纤维化程度[8-9]。因此,本研究系统评价IF对NAFLD的影响,以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
观察性研究和对照试验,不限制是否为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究对象
明确诊断为NAFLD的患者。
1.1.3 干预措施
干预措施或暴露因素为IF(隔日禁食、限时饮食、斋月禁食等)。
1.1.4 结局指标
主要结局指标:肝脏功能参数(肝纤维化、ALT、AST等)、血脂水平;次要结局指标:饮食摄入量、人体计量学指标,如体重、体质量指数(body mass index,BMI)、血糖等。
1.1.5 排除标准
① 患者伴有其他疾病;② 不限制具体的禁食方案;③ 联合其他干预方法;④ 病例报告、综述、会议论文及信件;⑤ 数据不可取或不完整。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和CBM数据库,搜集IF对NAFLD影响的研究,检索时限均从建库至2022年10月1日。此外,追溯纳入文献的参考文献,以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括:间歇性禁食、禁食、饮食治疗、饮食干预、脂肪肝、肝脏疾病等;英文检索词包括:intermittent fasting、alternate day fasting、non-alcoholic fatty liver disease、diet intervention等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对,如遇分歧,则咨询第三方协助判断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容包括:① 纳入研究的基本信息,包括研究题目、第一作者、研究类型及时间等;② 研究对象的基线特征,包括各组的样本数、患者的年龄、性别和疾病状况等;③ 干预措施的具体细节、持续时间等;④ 偏倚风险评价的关键要素;⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价RCT的偏倚风险,采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评价队列研究和病例-对照研究的偏倚风险,采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)标准评价横断面研究的偏倚风险[10-11]。
1.5 统计分析
采用R 3.5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)为效应指标,各效应量均给出其点估计值和95%CI。当遇到数据形式不一致时,为了使数据形式便于分析,将研究中95%CI转化为SD[12]。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性,则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理,或只行描述性分析[13-14]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献3 149篇,包括PubMed(n=388)、EMbase(n=755)、Cochrane Library(n=1 064)、Web of Science(n=872)、CBM(n=0)、WanFang Data(n=4)和CNKI(n=66)。经逐层筛选后,最终纳入7项研究[8-9,15-19]。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1,偏倚风险评价结果见表2、表3和表4。




2.3 Meta分析结果
2.3.1 肝脏功能参数
禁食对肝纤维化的影响共纳入2项研究。结果显示,与对照组相比,试验组隔日禁食干预后肝纤维化水平降低[MD=−0.93,95%CI(−1.67,−0.19),P<0.05]。禁食对ALT的影响共纳入4项研究。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后ALT水平无明显变化[MD=−4.63,95%CI(−14.22,4.96),P=0.34]。亚组分析结果显示,隔日禁食对ALT的影响有统计学意义[MD=−11.04,95%CI(−19.41,−2.67),P<0.05],而斋月禁食没有统计学意义。禁食对AST的影响共纳入3项研究。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后AST水平明显降低[MD=−8.96,95%CI(−11.83,−6.10),P<0.01]。亚组分析结果显示,隔日禁食[MD=−8.49,95%CI(−13.89,−3.09),P<0.05]和斋月禁食[MD=−9.15,95%CI(−12.53,−5.77),P<0.05]对AST的影响均具有统计学意义。禁食对谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)的影响共纳入2项研究。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后GGT水平明显降低[MD=−7.86,95%CI(−12.00,−3.73),P<0.01]。亚组分析结果显示,隔日禁食对GGT的影响没有统计学意义,而斋月禁食有统计学意义(表5)。

2.3.2 血脂水平
禁食对胆固醇(cholesterol,TC)、甘油三酸酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)的影响均纳入4项研究,包括5组独立的数据。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后上述4项指标均无明显变化。亚组分析结果显示,隔日禁食对TC的影响具有统计学意义[MD=−15.93,95%CI(−27.56,−4.30),P<0.05];隔日禁食、限时饮食和斋月禁食对TG、LDL-C、HDL-C的影响均没有统计学意义(表5)。
2.3.3 人体计量学指标
禁食对体重影响共纳入5项研究,包括6组独立的数据。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后体重降低的作用明显[MD=−2.42,95%CI(−3.81,−1.02),P<0.01]。其中隔日禁食对体重的影响具有统计学意义,而限时饮食和斋月禁食均没有统计学意义。禁食对BMI影响共纳入6项研究,包括7组独立的数据。结果显示试验组禁食干预后BMI水平明显降低[MD=−0.52,95%CI(−0.92,−0.13),P<0.01],但隔日禁食、限时饮食和斋月禁食对BMI的影响均没有统计学意义。禁食对腰围影响共纳入3项研究,包括4组独立的数据。结果显示,试验组干预后腰围变化不明显,且隔日禁食、限时饮食及斋月禁食3种禁食方式对腰围的影响均没有统计学意义。禁食对脂肪量影响共纳入3项研究,包括5组独立的数据。结果显示试验组干预后脂肪量水平明显降低[MD=−2.37,95%CI(−4.17,−0.57),P<0.01]。其中隔日禁食和斋月禁食对脂肪量的影响均没有统计学意义,而限时饮食对脂肪量的影响具有统计学意义(表5)。
2.3.4 其他指标
禁食对饮食(总能量)摄入影响共纳入2项研究,结果显示,试验组干预后总能量摄入水平明显降低[MD=−255.99,95%CI(−333.15,−178.82),P<0.01]。其中斋月禁食对体重的影响具有统计学意义,而隔日禁食没有统计学意义。禁食对空腹血糖的影响共纳入4项研究,包括5组独立的数据。结果显示,试验组干预后空腹血糖水平变化不明显,且隔日禁食、限时饮食和斋月禁食对空腹血糖的影响均没有统计学意义。禁食对胰岛素和炎症标志物的影响共纳入3项研究,结果显示,试验组干预后胰岛素水平变化不明显,且隔日禁食和斋月禁食对胰岛素的影响均没有统计学意义。但试验组禁食干预后炎症标志物水平降低作用明显,且结果有统计学意义。亚组分析结果显示,禁食对C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和高灵敏度C反应蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)的影响均具有统计学意义(表5)。
3 讨论
本研究结果显示,IF能够显著降低的指标为:总能量摄入、体重、BMI、脂肪量、AST、GGT、肝纤维化、炎症标志物;隔日禁食(包括5:2隔日禁食)能够显著降低的指标为:体重、ALT、AST、肝纤维化、TC;限时饮食能够显著降低的指标为:脂肪量;斋月禁食能够显著降低的指标为:总能量摄入、AST、GGT。这与2021年发表的一项Meta分析[20]结果基本一致,但是其只纳入了6篇文献,仅有2项RCT研究,并且仅探讨一种禁食方式。该项研究结果提示禁食在降低BW、BMI、ALT、AST方面具有明显的效果,而在影响TG和TC上并没有明显的效果。而本研究中同时比较3种禁食模式,且对涉及到的肝脏功能和人体计量学等指标的研究更多,研究结果更为系统全面。
NAFLD是慢性肝脏疾病中最常见的疾病,从病理变化上来说,首先肝细胞脂肪变性可引发肝脏纤维化,若继续恶化,则演变成肝硬化,若仍不加干预,严重者甚至可以发展成为肝癌,因而评估肝纤维化的程度对研究NAFLD的发生、发展以及对其预防和治疗的机制均具有重要的临床意义[21-22]。同时,血清中各种转氨酶,如ALT、AST、GGT检测均是临床上常用的协助诊断肝脏功能是否良好的指标,也具有重要的作用[23]。此外,血脂、体重等指标也是肝脏疾病进展的重要影响因素[24-25]。本研究结果提示,IF在改善NAFLD患者肝功能方面具有较为显著的效果,且能够有效减轻患者的体重,对肝脂肪化的预后有利。其中效果方面,斋月禁食>隔日禁食>限时饮食。
尽管进行亚组分析,但ALT、TG、脂肪量、胰岛素和炎症标志物Meta分析的异质性仍旧很高。分析如下可能的异质性来源:① 纳入研究的受试者在年龄、性别比例和样本量方面存在差异。众所周知,不同年龄和性别比例的受试者的生物学特性不同,这必然会影响试验结果;② IF的模式不同,包括了3种不同的干预模式:隔日禁食(还包括了5∶2隔日禁食)、限时饮食、斋月禁食。这些差异直接影响了试验结果;③ 纳入研究的数量较少。
本研究的局限性:纳入研究的类型较多,包含RCT、队列研究、病例-对照研究和横断面研究,而不同的研究类型的研究证据级别存在差异,在一定程度上会对研究结果的稳定性产生影响。这是由于目前已发表的高质量的相关研究太少,提示未来需要大样本的RCT来进一步探讨禁食对NAFLD的疗效。
综上所述,与对照处理相比,IF可以显著改善NAFLD患者的肝功能和肝脏脂肪变性程度,如降低ALT、AST、GGT、肝纤维化、TC和炎症分子水平,提示其在NAFLD的治疗中具有一定的应用价值。同时,IF有利于患者减重,如可减少饮食(总能量)摄入、体重、BMI和脂肪量。受纳入研究数量和质量限制,上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的肝脏疾病,全球患病率为25%,国内患病率为6%~27%[1-2]。NAFLD的特点是肝脏在没有明显的酒精摄入或其他确定的病因情况下,肝细胞的脂肪积累量超过5%[3]。目前,不良的生活方式和过度的营养摄入是NAFLD发生发展的重要因素,而针对性治疗NAFLD的药物还很少,饮食调节和运动干预仍然是治疗NAFLD的基本方法[4-5]。因此,探索适合NAFLD患者的饮食干预措施成为当下研究的热点。间歇性禁食(intermittent fasting,IF)是以严格限制饮食时间为特点,即规定时间内禁止饮食,其他时间随意饮食。包括限时饮食、隔日禁食和斋月禁食等多种具体模式[6-7]。多项研究结果表明,IF可以帮助NAFLD患者减轻体重,降低体内谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase,ALT)和谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,AST)水平,改善患者的肝纤维化程度[8-9]。因此,本研究系统评价IF对NAFLD的影响,以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
观察性研究和对照试验,不限制是否为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究对象
明确诊断为NAFLD的患者。
1.1.3 干预措施
干预措施或暴露因素为IF(隔日禁食、限时饮食、斋月禁食等)。
1.1.4 结局指标
主要结局指标:肝脏功能参数(肝纤维化、ALT、AST等)、血脂水平;次要结局指标:饮食摄入量、人体计量学指标,如体重、体质量指数(body mass index,BMI)、血糖等。
1.1.5 排除标准
① 患者伴有其他疾病;② 不限制具体的禁食方案;③ 联合其他干预方法;④ 病例报告、综述、会议论文及信件;⑤ 数据不可取或不完整。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和CBM数据库,搜集IF对NAFLD影响的研究,检索时限均从建库至2022年10月1日。此外,追溯纳入文献的参考文献,以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括:间歇性禁食、禁食、饮食治疗、饮食干预、脂肪肝、肝脏疾病等;英文检索词包括:intermittent fasting、alternate day fasting、non-alcoholic fatty liver disease、diet intervention等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对,如遇分歧,则咨询第三方协助判断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容包括:① 纳入研究的基本信息,包括研究题目、第一作者、研究类型及时间等;② 研究对象的基线特征,包括各组的样本数、患者的年龄、性别和疾病状况等;③ 干预措施的具体细节、持续时间等;④ 偏倚风险评价的关键要素;⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价RCT的偏倚风险,采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评价队列研究和病例-对照研究的偏倚风险,采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)标准评价横断面研究的偏倚风险[10-11]。
1.5 统计分析
采用R 3.5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)为效应指标,各效应量均给出其点估计值和95%CI。当遇到数据形式不一致时,为了使数据形式便于分析,将研究中95%CI转化为SD[12]。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性,则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理,或只行描述性分析[13-14]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献3 149篇,包括PubMed(n=388)、EMbase(n=755)、Cochrane Library(n=1 064)、Web of Science(n=872)、CBM(n=0)、WanFang Data(n=4)和CNKI(n=66)。经逐层筛选后,最终纳入7项研究[8-9,15-19]。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1,偏倚风险评价结果见表2、表3和表4。




2.3 Meta分析结果
2.3.1 肝脏功能参数
禁食对肝纤维化的影响共纳入2项研究。结果显示,与对照组相比,试验组隔日禁食干预后肝纤维化水平降低[MD=−0.93,95%CI(−1.67,−0.19),P<0.05]。禁食对ALT的影响共纳入4项研究。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后ALT水平无明显变化[MD=−4.63,95%CI(−14.22,4.96),P=0.34]。亚组分析结果显示,隔日禁食对ALT的影响有统计学意义[MD=−11.04,95%CI(−19.41,−2.67),P<0.05],而斋月禁食没有统计学意义。禁食对AST的影响共纳入3项研究。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后AST水平明显降低[MD=−8.96,95%CI(−11.83,−6.10),P<0.01]。亚组分析结果显示,隔日禁食[MD=−8.49,95%CI(−13.89,−3.09),P<0.05]和斋月禁食[MD=−9.15,95%CI(−12.53,−5.77),P<0.05]对AST的影响均具有统计学意义。禁食对谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)的影响共纳入2项研究。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后GGT水平明显降低[MD=−7.86,95%CI(−12.00,−3.73),P<0.01]。亚组分析结果显示,隔日禁食对GGT的影响没有统计学意义,而斋月禁食有统计学意义(表5)。

2.3.2 血脂水平
禁食对胆固醇(cholesterol,TC)、甘油三酸酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)的影响均纳入4项研究,包括5组独立的数据。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后上述4项指标均无明显变化。亚组分析结果显示,隔日禁食对TC的影响具有统计学意义[MD=−15.93,95%CI(−27.56,−4.30),P<0.05];隔日禁食、限时饮食和斋月禁食对TG、LDL-C、HDL-C的影响均没有统计学意义(表5)。
2.3.3 人体计量学指标
禁食对体重影响共纳入5项研究,包括6组独立的数据。结果显示,与对照组相比,试验组禁食干预后体重降低的作用明显[MD=−2.42,95%CI(−3.81,−1.02),P<0.01]。其中隔日禁食对体重的影响具有统计学意义,而限时饮食和斋月禁食均没有统计学意义。禁食对BMI影响共纳入6项研究,包括7组独立的数据。结果显示试验组禁食干预后BMI水平明显降低[MD=−0.52,95%CI(−0.92,−0.13),P<0.01],但隔日禁食、限时饮食和斋月禁食对BMI的影响均没有统计学意义。禁食对腰围影响共纳入3项研究,包括4组独立的数据。结果显示,试验组干预后腰围变化不明显,且隔日禁食、限时饮食及斋月禁食3种禁食方式对腰围的影响均没有统计学意义。禁食对脂肪量影响共纳入3项研究,包括5组独立的数据。结果显示试验组干预后脂肪量水平明显降低[MD=−2.37,95%CI(−4.17,−0.57),P<0.01]。其中隔日禁食和斋月禁食对脂肪量的影响均没有统计学意义,而限时饮食对脂肪量的影响具有统计学意义(表5)。
2.3.4 其他指标
禁食对饮食(总能量)摄入影响共纳入2项研究,结果显示,试验组干预后总能量摄入水平明显降低[MD=−255.99,95%CI(−333.15,−178.82),P<0.01]。其中斋月禁食对体重的影响具有统计学意义,而隔日禁食没有统计学意义。禁食对空腹血糖的影响共纳入4项研究,包括5组独立的数据。结果显示,试验组干预后空腹血糖水平变化不明显,且隔日禁食、限时饮食和斋月禁食对空腹血糖的影响均没有统计学意义。禁食对胰岛素和炎症标志物的影响共纳入3项研究,结果显示,试验组干预后胰岛素水平变化不明显,且隔日禁食和斋月禁食对胰岛素的影响均没有统计学意义。但试验组禁食干预后炎症标志物水平降低作用明显,且结果有统计学意义。亚组分析结果显示,禁食对C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和高灵敏度C反应蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)的影响均具有统计学意义(表5)。
3 讨论
本研究结果显示,IF能够显著降低的指标为:总能量摄入、体重、BMI、脂肪量、AST、GGT、肝纤维化、炎症标志物;隔日禁食(包括5:2隔日禁食)能够显著降低的指标为:体重、ALT、AST、肝纤维化、TC;限时饮食能够显著降低的指标为:脂肪量;斋月禁食能够显著降低的指标为:总能量摄入、AST、GGT。这与2021年发表的一项Meta分析[20]结果基本一致,但是其只纳入了6篇文献,仅有2项RCT研究,并且仅探讨一种禁食方式。该项研究结果提示禁食在降低BW、BMI、ALT、AST方面具有明显的效果,而在影响TG和TC上并没有明显的效果。而本研究中同时比较3种禁食模式,且对涉及到的肝脏功能和人体计量学等指标的研究更多,研究结果更为系统全面。
NAFLD是慢性肝脏疾病中最常见的疾病,从病理变化上来说,首先肝细胞脂肪变性可引发肝脏纤维化,若继续恶化,则演变成肝硬化,若仍不加干预,严重者甚至可以发展成为肝癌,因而评估肝纤维化的程度对研究NAFLD的发生、发展以及对其预防和治疗的机制均具有重要的临床意义[21-22]。同时,血清中各种转氨酶,如ALT、AST、GGT检测均是临床上常用的协助诊断肝脏功能是否良好的指标,也具有重要的作用[23]。此外,血脂、体重等指标也是肝脏疾病进展的重要影响因素[24-25]。本研究结果提示,IF在改善NAFLD患者肝功能方面具有较为显著的效果,且能够有效减轻患者的体重,对肝脂肪化的预后有利。其中效果方面,斋月禁食>隔日禁食>限时饮食。
尽管进行亚组分析,但ALT、TG、脂肪量、胰岛素和炎症标志物Meta分析的异质性仍旧很高。分析如下可能的异质性来源:① 纳入研究的受试者在年龄、性别比例和样本量方面存在差异。众所周知,不同年龄和性别比例的受试者的生物学特性不同,这必然会影响试验结果;② IF的模式不同,包括了3种不同的干预模式:隔日禁食(还包括了5∶2隔日禁食)、限时饮食、斋月禁食。这些差异直接影响了试验结果;③ 纳入研究的数量较少。
本研究的局限性:纳入研究的类型较多,包含RCT、队列研究、病例-对照研究和横断面研究,而不同的研究类型的研究证据级别存在差异,在一定程度上会对研究结果的稳定性产生影响。这是由于目前已发表的高质量的相关研究太少,提示未来需要大样本的RCT来进一步探讨禁食对NAFLD的疗效。
综上所述,与对照处理相比,IF可以显著改善NAFLD患者的肝功能和肝脏脂肪变性程度,如降低ALT、AST、GGT、肝纤维化、TC和炎症分子水平,提示其在NAFLD的治疗中具有一定的应用价值。同时,IF有利于患者减重,如可减少饮食(总能量)摄入、体重、BMI和脂肪量。受纳入研究数量和质量限制,上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。