引用本文： 李艳, 张瑶, 罗孟捷, 陈平钰, 马爱霞. 凝血因子Ⅷ治疗血友病A药物经济学研究的系统评价. 中国循证医学杂志, 2022, 22(12): 1419-1427. doi: 10.7507/1672-2531.202208070 复制
血友病是X染色体携带的遗传性出血疾病，血友病A由凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）缺乏导致。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，而女性患者极其罕见[1]。血友病临床表现以关节、肌肉创伤后或自发性出血为主。关节反复出血可引起滑膜等损伤、关节畸形，甚至导致残疾，对患者健康相关生命质量（health related quality of life，HRQoL）造成沉重影响[2]。
血友病A患者需终身接受外源性FⅧ的替代治疗来控制出血发作，可分为按需治疗和预防治疗。凝血因子的费用是血友病A患者总治疗费用的主要构成[3]，而FⅧ本身较为昂贵，导致患者经济负担较为沉重。随着国家医保政策支持，我国血友病A治疗方案已逐步从按需治疗转向低剂量预防治疗，但目前仍以按需治疗为主[4]。
对于FⅧ治疗血友病A的药物经济学评价，国外已相对成熟，但我国目前仍处于空白阶段。随着凝血因子新种类及血友病新疗法开发加速，我国亟需高质量的药物经济学证据以支持相关药品的医保准入。本研究主要采用系统评价方法，分析国内外FⅧ治疗血友病A的药物经济学评价，以期为相关研究提供借鉴和参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
药物经济学评价研究，采用的分析方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）或成本-效益分析（cost benefit analysis，CBA）。
1.1.2 研究对象
A型血友病患者。
1.1.3 干预措施
FⅧ相关治疗方案。
1.1.4 结局指标
① 成本；② 效果；③ 增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；④ 质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 无法获取全文文献；④ 仅研究疾病负担或预算影响分析等；⑤ 目标人群患有其他严重合并症。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集FⅧ治疗血友病A的药物经济学研究，检索时限均为建库至2022年2月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：A型血友病、凝血因子Ⅷ、经济性评价、成本-效果等；英文检索词包括：hemophilia A、FⅧ、Factor Ⅷ、economic evaluation、cost-effectiveness等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息（标题、第一作者、研究角度等）；② 模型结构与研究假设（应用模型、循环周期、贴现率等）；③ 成本与健康产出（成本构成类型、健康结果选择等）；④ 不确定性分析（亚组分析和敏感性分析等）；⑤ 阈值和基本分析结果。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价并交叉核对结果。药物经济学研究偏倚风险评价尚无公认标准，我们使用卫生经济学评价报告标准共识2022（CHEERS 2022）清单[5-7]，并参考Degeling等[8]的文献质量划分标准来进行偏倚风险评价。
1.5 统计分析
对研究应用模型、经济性评价结果和敏感性分析等结果进行描述性分析和定性系统评价。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 707篇。经逐层筛选，最终纳入17个药物经济学评价研究[9-25]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 模型结构与研究假设
2.3.1 应用模型
在纳入的研究中，1个研究[12]为回顾性观察性研究，其余16个研究[9-11,13-25]均建模并进行了外推。在建模研究中，有8个（50%）[10,13-14,17,19-21]采用马尔科夫模型，2个[23,25]采用半马尔科夫模型，2个[11,15]采用决策树和马尔科夫的混合模型，1个[24]采用决策树模型，1个[18]采用微观模拟模型，剩余2个[9,16]并未阐明模型框架，仅按划分的年龄组计算成本。见表3。
表3
纳入研究的模型结构
2.3.2 健康状态
在12个阐明健康状态的研究中，5个（41.67%）[10-11,13-14,21]采用四状态模型，5个（41.67%）[15,17,20,23,25]采用三状态模型，1个（8.33%）[22]采用两状态模型，1个（8.33%）[19]采用多状态模型（79状态）。见表3。
2.3.3 研究时限
仅有的1个观察性研究[12]研究时限为6个月，其余模型[9-11,13-25]研究时限为1年至终身。12个（70.59%）研究[10,13-17,19-23,25]的研究时限为终身（70年、99年或100年），2个研究[18,24]时限为1年，1个[11]研究时限为5年，1个[9]研究时限为3～50岁。见表3。
2.3.4 模型周期
在16个应用模型的研究中，最长的模型周期为1年，最短的模型周期为3个月。12个（75%）[9-11,13-17,19-20]模型周期为1年，2个（12.5%）[11,21]模型周期为3个月，2个（12.5%）[12,18]由于研究时限较短，未阐述模型周期。见表3。
2.3.5 半循环校正
在真实世界中，疾病状态间的转移是连续地发生在整个周期之中的，假设仅在周期开始或结束时发生状态转移会产生偏倚，因此需要半循环校正来减少偏倚，这常用于马尔科夫模型[26]。在采用了马尔科夫模型的12个研究中[9-11,13-14,17,19-23,25]，有3个（25%）[15,23,25]研究进行了半循环校正，其余研究[9-11,13-14,17,19-21]未采用或未提及半循环校正。见表3。
2.3.6 贴现率
在纳入研究中，有3个[12,18,24]为短期研究无需贴现，其余14个长期研究中，1个[16]未进行贴现。进行了贴现的13个研究[9-11,13-15]所采用的贴现率在0%～6%之间，其中有5个[10,14-15,17,20]成本与产出的贴现率不同，且成本贴现率高于产出贴现率；其余研究的成本与产出贴现率相同。见表3。
2.4 成本与健康产出
2.4.1 成本构成类型
采用医疗卫生系统和医保支付方角度的12个（66.67%）研究[12-15,17-19,21-23,25]仅纳入了直接医疗成本（direct medical costs，DMCs），包括FⅧ用药成本、门诊费用（挂号费、检查费等）、住院费用和手术相关费用等，其中有5个（27.78%）研究[12,18,22-23,25]仅考虑了与FⅧ消耗有关的成本。采用全社会和患者角度的6个（33.33%）研究[9-11,16,20,24]除纳入DMCs外，还考虑了间接成本（indirect costs，ICs），包括患者及其家属的休息日成本和生产力损失。其中3个（16.67%）[9,20,24]采用全社会角度的研究还考虑了直接非医疗成本，包括交通费、膳食和住宿费用等。见表4。
表4
纳入研究的成本、健康产出及结果
2.4.2 健康产出的选择与测量
在纳入的研究中，CUA研究均采用QALY作为健康获益指标，CEA研究采用关节出血事件次数或靶关节（同一关节连续六个月内发生3次以上自发出血）个数或年度关节出血率来衡量健康产出。
14个[10-11,13-17,19-25]采用QALY作为健康获益指标的研究中，有11个（78.57%）研究[10,13-15,17,19-21,23-25]采用欧洲五维健康量表测量QALY，2个研究[11,22]分别采用直接测量法的时间权衡法和标准博弈法测量，剩余1个研究[16]未说明QALY的测量方法。有3个研究[17,20,25]还采用了血友病关节健康评分来评估血友病患者整体关节健康状态。
2.4.3 成本与健康产出的数据来源
纳入研究的成本数据来源较为复杂，主要来自于市场参考价格、医保公开价格、医院结算数据、文献和政府文件，还有部分数据由问卷访谈收集整理而得。对于ICs，纳入的所有研究均采用人力资本法进行测量。
在健康产出数据来源方面，有10个（58.82%）研究[10,13-18,21,23,25]的有效性数据、效用值数据直接来源于文献，剩余7个（41.18%）[9,11-12,19-20,22,24]使用了前瞻性研究、回顾性研究等临床试验证据及真实世界证据。
2.5 不确定性分析
2.5.1 亚组分析
本次系统评价纳入全部研究均未进行亚组分析，这可能与本研究纳入目标人群特征（未合并HIV、乙肝等重大疾病等）及血友病本身疾病特征（罕见病，样本量小等）相关。见表4。
2.5.2 敏感性分析和情境分析
所有纳入研究均进行了不确定性分析以探究基础结果的稳健性（表4）。各文献的单因素敏感性分析显示研究结果对FⅧ药物价格、成本及产出的贴现率、健康状态效用值、健康产出结果（如出血频率）等参数较为敏感。绝大部分研究的概率敏感性分析结果和情境分析结果显示研究基础结果具有稳健性。
2.6 基本分析结果
所有纳入研究均进行了增量分析，结果见表4。在比较预防治疗和按需治疗的13个研究中，有9个研究[10,12-15,18-21]显示预防治疗具有成本-效果优势；1个研究[17]显示预防治疗不具有成本-效果优势；1个研究[16]显示预防治疗和按需治疗均不具有成本-效果优势；还有2个研究[9,11]并未阐明经济性分析结果。大多数研究结果显示，虽然预防治疗凝血因子消耗量较大，短期看药品总费用相对较高，但长期来看，其能明显降低出血次数，防止关节残疾，能减少继发出血和伤残带来的大量医疗成本，并且患者能够正常生活、学习和工作，为社会创造更多劳动价值，因而其可能更具有成本-效果优势。
在比较不同种类的FⅧ的4个研究中，3个研究[22-23,25]显示延长半衰期的重组因子Ⅷ融合蛋白相较于标准半衰期的重组因子Ⅷ更具有成本-效果优势，且均为绝对优势方案，以更低的成本带来更高的健康产出。半衰期延长的凝血因子可以减少患者去医院给药的次数，一定程度上能够改善患者生命质量，并降低注射费用、交通费用等直接成本及劳动力损失的ICs。
有1个[24]比较血源性和重组的FⅧ研究结果显示，血源性FⅧ更具有成本-效果优势。尽管重组凝血因子具有更好的疗效，但不发达国家可能无法负担其高昂的费用，故血源性凝血因子在这些国家仍为用药首选推荐，从而减轻经济负担。
3 讨论
我国的药物经济学评价指南建议采用全社会角度，这也最符合社会福利的观点[27]。除直接医疗费用外，全社会视角下的药物经济学评价还应包括直接非医疗成本、ICs和外部性成本。由于血友病的疾病特点，其可能会对患者及其家庭成员学习、工作和生活造成长期影响，因而ICs不可忽视。因此，推荐采用全社会角度开展血友病相关药物经济学评价，从而更加全面地评估血友病对患者、医疗保健系统和社会的全部影响。
在纳入研究中，大部分研究采用患者终身为研究时限。血友病是一种需要终身治疗的慢性疾病，患者反复出血而造成的关节等退变均为长期的进行性过程，需要较长的研究时限才可相对全面地捕捉干预方案对成本和健康产出的全部影响，因此建议以患者终身为研究时限。
科学合理地确认成本范围是保证药物经济学评价结果科学正确的基础和前提。在纳入的全部药物经济学研究中，有5个研究[12,18,22-23,25]仅考虑了FⅧ消耗有关的成本，主要有以下原因：① 已有多个疾病负担研究显示，凝血因子浓缩物消耗的相关成本占直接和间接治疗成本的90%以上[3]。② 对于比较不同凝血因子种类的研究而言，除凝血因子外所有其他医疗资源的使用预计在替代治疗之间非常相似，且凝血因子的使用将降低关节出血次数，导致其他医疗资源消耗的减少，因而省略其他成本预计不会彻底改变研究结果[23,25]。③ 缺乏其他成本的数据[12]。
干预方案成本仅纳入凝血因子浓缩物的消耗并不全面，很有可能造成研究结果的偏倚。尽管凝血因子是血友病替代治疗的主要成本构成，但其他医疗成本，如门诊费用、手术费用、住院费用等以及ICs，仍然不可忽视，在预防治疗和按需治疗中存在较大差异，可能对研究结果产生较大影响。而且凝血因子市场竞争愈发激烈，由于国产重组凝血因子逐步上市等原因[28]，价格预计将会逐渐降低，而除凝血因子药物成本外其他成本占比上升将对研究结果的影响加大。对于比较不同凝血因子种类的研究，除凝血因子外所有其他资源消耗并不完全相似，如使用半衰期延长的凝血因子，患者可大幅度减少去医院给药的次数，从而降低门诊费用、注射费用、交通费用等直接成本及劳动力损失的ICs。因而仅考虑药物成本并不完善，还应当尽可能纳入其他成本。
凝血因子作为替代治疗的主要成本构成，其价格估算对研究结果影响较大，需要通过敏感性分析来验证基础研究结果的稳健性。目前替代治疗中凝血因子通常为血源性凝血因子及重组凝血因子，这二者价格差距较大。在纳入研究中比较了按需治疗和预防治疗，有5个研究[11,14,18-19,21]使用重组凝血因子，2个研究[16,20]使用血源性凝血因子，4个研究[9-10,13,15]按一定比例混合使用二者。还有1个研究[17]分别使用血源性和重组凝血因子两类情况进行经济性评价，结果显示二者ICER值差距较大。因而，凝血因子的选用对比较按需治疗和预防治疗的药物经济学研究的研究结果有较大的影响。研究者应当根据研究国家的实际使用情况和未来发展进行选择，可选用不同种类的凝血因子进行情境分析，或可在进行相关市场调研后确定市场份额，从而准确测量凝血因子成本，得出科学研究结论。
在纳入研究中，有4个研究[13-15,19]采用了罕见病及重大疾病的特定阈值。罕见病通常为终身慢性疾病，面临病种繁杂，确诊困难，治疗药物少，病情严重等困境，给患者及其家庭造成沉重的负担，而任何一部分罕见病群体也不应当被放弃。但由于目标人群少、研发难度高等原因，罕见病药物通常价格较高，其ICER值很可能超过目前大多数国家和地区采用的阈值。因此，英、美等许多国家采用支付阈值的3～25倍作为罕见病的特定阈值[29]。目前我国的研究大部分采用人均1～3倍GDP作为支付阈值，也未对罕见病及重大疾病的支付阈值进行框定。未来我国应当基于不同研究视角偏好及疾病严重程度制定符合我国国情的药物经济学评价阈值。
本研究的局限性：本系统评价纳入研究多为国外的药物经济学评价，仅有1个国内研究。由于各国卫生体系、医保情况、患者基线情况等存在较大差异，相关研究结论对我国的适应性仍有待分析，不能直接应用于我国的医药卫生决策。此外，本研究采用CHEERS 2022量表对纳入文献进行偏倚风险评价，而此量表目的原为评估药物经济学报告的质量及完整性，导致未对潜在偏倚进行全面评估，且存在一定的主观性，未能全面反映纳入研究的方法学质量。
综上所述，当前证据显示，凝血因子Ⅷ的预防治疗相较于按需治疗可能具有一定的成本-效果优势，但该结论对我国的适应性仍有待进一步研究。建议未来相关研究采用全社会角度，以患者终身为研究时限，科学合理地进行成本识别与测量，严格按照CHEERS 2022等指南性文件要求报告研究，以提高研究质量。
血友病是X染色体携带的遗传性出血疾病，血友病A由凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）缺乏导致。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，而女性患者极其罕见[1]。血友病临床表现以关节、肌肉创伤后或自发性出血为主。关节反复出血可引起滑膜等损伤、关节畸形，甚至导致残疾，对患者健康相关生命质量（health related quality of life，HRQoL）造成沉重影响[2]。
血友病A患者需终身接受外源性FⅧ的替代治疗来控制出血发作，可分为按需治疗和预防治疗。凝血因子的费用是血友病A患者总治疗费用的主要构成[3]，而FⅧ本身较为昂贵，导致患者经济负担较为沉重。随着国家医保政策支持，我国血友病A治疗方案已逐步从按需治疗转向低剂量预防治疗，但目前仍以按需治疗为主[4]。
对于FⅧ治疗血友病A的药物经济学评价，国外已相对成熟，但我国目前仍处于空白阶段。随着凝血因子新种类及血友病新疗法开发加速，我国亟需高质量的药物经济学证据以支持相关药品的医保准入。本研究主要采用系统评价方法，分析国内外FⅧ治疗血友病A的药物经济学评价，以期为相关研究提供借鉴和参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
药物经济学评价研究，采用的分析方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）或成本-效益分析（cost benefit analysis，CBA）。
1.1.2 研究对象
A型血友病患者。
1.1.3 干预措施
FⅧ相关治疗方案。
1.1.4 结局指标
① 成本；② 效果；③ 增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；④ 质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 无法获取全文文献；④ 仅研究疾病负担或预算影响分析等；⑤ 目标人群患有其他严重合并症。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集FⅧ治疗血友病A的药物经济学研究，检索时限均为建库至2022年2月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：A型血友病、凝血因子Ⅷ、经济性评价、成本-效果等；英文检索词包括：hemophilia A、FⅧ、Factor Ⅷ、economic evaluation、cost-effectiveness等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息（标题、第一作者、研究角度等）；② 模型结构与研究假设（应用模型、循环周期、贴现率等）；③ 成本与健康产出（成本构成类型、健康结果选择等）；④ 不确定性分析（亚组分析和敏感性分析等）；⑤ 阈值和基本分析结果。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价并交叉核对结果。药物经济学研究偏倚风险评价尚无公认标准，我们使用卫生经济学评价报告标准共识2022（CHEERS 2022）清单[5-7]，并参考Degeling等[8]的文献质量划分标准来进行偏倚风险评价。
1.5 统计分析
对研究应用模型、经济性评价结果和敏感性分析等结果进行描述性分析和定性系统评价。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 707篇。经逐层筛选，最终纳入17个药物经济学评价研究[9-25]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 模型结构与研究假设
2.3.1 应用模型
在纳入的研究中，1个研究[12]为回顾性观察性研究，其余16个研究[9-11,13-25]均建模并进行了外推。在建模研究中，有8个（50%）[10,13-14,17,19-21]采用马尔科夫模型，2个[23,25]采用半马尔科夫模型，2个[11,15]采用决策树和马尔科夫的混合模型，1个[24]采用决策树模型，1个[18]采用微观模拟模型，剩余2个[9,16]并未阐明模型框架，仅按划分的年龄组计算成本。见表3。
表3
纳入研究的模型结构
2.3.2 健康状态
在12个阐明健康状态的研究中，5个（41.67%）[10-11,13-14,21]采用四状态模型，5个（41.67%）[15,17,20,23,25]采用三状态模型，1个（8.33%）[22]采用两状态模型，1个（8.33%）[19]采用多状态模型（79状态）。见表3。
2.3.3 研究时限
仅有的1个观察性研究[12]研究时限为6个月，其余模型[9-11,13-25]研究时限为1年至终身。12个（70.59%）研究[10,13-17,19-23,25]的研究时限为终身（70年、99年或100年），2个研究[18,24]时限为1年，1个[11]研究时限为5年，1个[9]研究时限为3～50岁。见表3。
2.3.4 模型周期
在16个应用模型的研究中，最长的模型周期为1年，最短的模型周期为3个月。12个（75%）[9-11,13-17,19-20]模型周期为1年，2个（12.5%）[11,21]模型周期为3个月，2个（12.5%）[12,18]由于研究时限较短，未阐述模型周期。见表3。
2.3.5 半循环校正
在真实世界中，疾病状态间的转移是连续地发生在整个周期之中的，假设仅在周期开始或结束时发生状态转移会产生偏倚，因此需要半循环校正来减少偏倚，这常用于马尔科夫模型[26]。在采用了马尔科夫模型的12个研究中[9-11,13-14,17,19-23,25]，有3个（25%）[15,23,25]研究进行了半循环校正，其余研究[9-11,13-14,17,19-21]未采用或未提及半循环校正。见表3。
2.3.6 贴现率
在纳入研究中，有3个[12,18,24]为短期研究无需贴现，其余14个长期研究中，1个[16]未进行贴现。进行了贴现的13个研究[9-11,13-15]所采用的贴现率在0%～6%之间，其中有5个[10,14-15,17,20]成本与产出的贴现率不同，且成本贴现率高于产出贴现率；其余研究的成本与产出贴现率相同。见表3。
2.4 成本与健康产出
2.4.1 成本构成类型
采用医疗卫生系统和医保支付方角度的12个（66.67%）研究[12-15,17-19,21-23,25]仅纳入了直接医疗成本（direct medical costs，DMCs），包括FⅧ用药成本、门诊费用（挂号费、检查费等）、住院费用和手术相关费用等，其中有5个（27.78%）研究[12,18,22-23,25]仅考虑了与FⅧ消耗有关的成本。采用全社会和患者角度的6个（33.33%）研究[9-11,16,20,24]除纳入DMCs外，还考虑了间接成本（indirect costs，ICs），包括患者及其家属的休息日成本和生产力损失。其中3个（16.67%）[9,20,24]采用全社会角度的研究还考虑了直接非医疗成本，包括交通费、膳食和住宿费用等。见表4。
表4
纳入研究的成本、健康产出及结果
2.4.2 健康产出的选择与测量
在纳入的研究中，CUA研究均采用QALY作为健康获益指标，CEA研究采用关节出血事件次数或靶关节（同一关节连续六个月内发生3次以上自发出血）个数或年度关节出血率来衡量健康产出。
14个[10-11,13-17,19-25]采用QALY作为健康获益指标的研究中，有11个（78.57%）研究[10,13-15,17,19-21,23-25]采用欧洲五维健康量表测量QALY，2个研究[11,22]分别采用直接测量法的时间权衡法和标准博弈法测量，剩余1个研究[16]未说明QALY的测量方法。有3个研究[17,20,25]还采用了血友病关节健康评分来评估血友病患者整体关节健康状态。
2.4.3 成本与健康产出的数据来源
纳入研究的成本数据来源较为复杂，主要来自于市场参考价格、医保公开价格、医院结算数据、文献和政府文件，还有部分数据由问卷访谈收集整理而得。对于ICs，纳入的所有研究均采用人力资本法进行测量。
在健康产出数据来源方面，有10个（58.82%）研究[10,13-18,21,23,25]的有效性数据、效用值数据直接来源于文献，剩余7个（41.18%）[9,11-12,19-20,22,24]使用了前瞻性研究、回顾性研究等临床试验证据及真实世界证据。
2.5 不确定性分析
2.5.1 亚组分析
本次系统评价纳入全部研究均未进行亚组分析，这可能与本研究纳入目标人群特征（未合并HIV、乙肝等重大疾病等）及血友病本身疾病特征（罕见病，样本量小等）相关。见表4。
2.5.2 敏感性分析和情境分析
所有纳入研究均进行了不确定性分析以探究基础结果的稳健性（表4）。各文献的单因素敏感性分析显示研究结果对FⅧ药物价格、成本及产出的贴现率、健康状态效用值、健康产出结果（如出血频率）等参数较为敏感。绝大部分研究的概率敏感性分析结果和情境分析结果显示研究基础结果具有稳健性。
2.6 基本分析结果
所有纳入研究均进行了增量分析，结果见表4。在比较预防治疗和按需治疗的13个研究中，有9个研究[10,12-15,18-21]显示预防治疗具有成本-效果优势；1个研究[17]显示预防治疗不具有成本-效果优势；1个研究[16]显示预防治疗和按需治疗均不具有成本-效果优势；还有2个研究[9,11]并未阐明经济性分析结果。大多数研究结果显示，虽然预防治疗凝血因子消耗量较大，短期看药品总费用相对较高，但长期来看，其能明显降低出血次数，防止关节残疾，能减少继发出血和伤残带来的大量医疗成本，并且患者能够正常生活、学习和工作，为社会创造更多劳动价值，因而其可能更具有成本-效果优势。
在比较不同种类的FⅧ的4个研究中，3个研究[22-23,25]显示延长半衰期的重组因子Ⅷ融合蛋白相较于标准半衰期的重组因子Ⅷ更具有成本-效果优势，且均为绝对优势方案，以更低的成本带来更高的健康产出。半衰期延长的凝血因子可以减少患者去医院给药的次数，一定程度上能够改善患者生命质量，并降低注射费用、交通费用等直接成本及劳动力损失的ICs。
有1个[24]比较血源性和重组的FⅧ研究结果显示，血源性FⅧ更具有成本-效果优势。尽管重组凝血因子具有更好的疗效，但不发达国家可能无法负担其高昂的费用，故血源性凝血因子在这些国家仍为用药首选推荐，从而减轻经济负担。
3 讨论
我国的药物经济学评价指南建议采用全社会角度，这也最符合社会福利的观点[27]。除直接医疗费用外，全社会视角下的药物经济学评价还应包括直接非医疗成本、ICs和外部性成本。由于血友病的疾病特点，其可能会对患者及其家庭成员学习、工作和生活造成长期影响，因而ICs不可忽视。因此，推荐采用全社会角度开展血友病相关药物经济学评价，从而更加全面地评估血友病对患者、医疗保健系统和社会的全部影响。
在纳入研究中，大部分研究采用患者终身为研究时限。血友病是一种需要终身治疗的慢性疾病，患者反复出血而造成的关节等退变均为长期的进行性过程，需要较长的研究时限才可相对全面地捕捉干预方案对成本和健康产出的全部影响，因此建议以患者终身为研究时限。
科学合理地确认成本范围是保证药物经济学评价结果科学正确的基础和前提。在纳入的全部药物经济学研究中，有5个研究[12,18,22-23,25]仅考虑了FⅧ消耗有关的成本，主要有以下原因：① 已有多个疾病负担研究显示，凝血因子浓缩物消耗的相关成本占直接和间接治疗成本的90%以上[3]。② 对于比较不同凝血因子种类的研究而言，除凝血因子外所有其他医疗资源的使用预计在替代治疗之间非常相似，且凝血因子的使用将降低关节出血次数，导致其他医疗资源消耗的减少，因而省略其他成本预计不会彻底改变研究结果[23,25]。③ 缺乏其他成本的数据[12]。
干预方案成本仅纳入凝血因子浓缩物的消耗并不全面，很有可能造成研究结果的偏倚。尽管凝血因子是血友病替代治疗的主要成本构成，但其他医疗成本，如门诊费用、手术费用、住院费用等以及ICs，仍然不可忽视，在预防治疗和按需治疗中存在较大差异，可能对研究结果产生较大影响。而且凝血因子市场竞争愈发激烈，由于国产重组凝血因子逐步上市等原因[28]，价格预计将会逐渐降低，而除凝血因子药物成本外其他成本占比上升将对研究结果的影响加大。对于比较不同凝血因子种类的研究，除凝血因子外所有其他资源消耗并不完全相似，如使用半衰期延长的凝血因子，患者可大幅度减少去医院给药的次数，从而降低门诊费用、注射费用、交通费用等直接成本及劳动力损失的ICs。因而仅考虑药物成本并不完善，还应当尽可能纳入其他成本。
凝血因子作为替代治疗的主要成本构成，其价格估算对研究结果影响较大，需要通过敏感性分析来验证基础研究结果的稳健性。目前替代治疗中凝血因子通常为血源性凝血因子及重组凝血因子，这二者价格差距较大。在纳入研究中比较了按需治疗和预防治疗，有5个研究[11,14,18-19,21]使用重组凝血因子，2个研究[16,20]使用血源性凝血因子，4个研究[9-10,13,15]按一定比例混合使用二者。还有1个研究[17]分别使用血源性和重组凝血因子两类情况进行经济性评价，结果显示二者ICER值差距较大。因而，凝血因子的选用对比较按需治疗和预防治疗的药物经济学研究的研究结果有较大的影响。研究者应当根据研究国家的实际使用情况和未来发展进行选择，可选用不同种类的凝血因子进行情境分析，或可在进行相关市场调研后确定市场份额，从而准确测量凝血因子成本，得出科学研究结论。
在纳入研究中，有4个研究[13-15,19]采用了罕见病及重大疾病的特定阈值。罕见病通常为终身慢性疾病，面临病种繁杂，确诊困难，治疗药物少，病情严重等困境，给患者及其家庭造成沉重的负担，而任何一部分罕见病群体也不应当被放弃。但由于目标人群少、研发难度高等原因，罕见病药物通常价格较高，其ICER值很可能超过目前大多数国家和地区采用的阈值。因此，英、美等许多国家采用支付阈值的3～25倍作为罕见病的特定阈值[29]。目前我国的研究大部分采用人均1～3倍GDP作为支付阈值，也未对罕见病及重大疾病的支付阈值进行框定。未来我国应当基于不同研究视角偏好及疾病严重程度制定符合我国国情的药物经济学评价阈值。
本研究的局限性：本系统评价纳入研究多为国外的药物经济学评价，仅有1个国内研究。由于各国卫生体系、医保情况、患者基线情况等存在较大差异，相关研究结论对我国的适应性仍有待分析，不能直接应用于我国的医药卫生决策。此外，本研究采用CHEERS 2022量表对纳入文献进行偏倚风险评价，而此量表目的原为评估药物经济学报告的质量及完整性，导致未对潜在偏倚进行全面评估，且存在一定的主观性，未能全面反映纳入研究的方法学质量。
综上所述，当前证据显示，凝血因子Ⅷ的预防治疗相较于按需治疗可能具有一定的成本-效果优势，但该结论对我国的适应性仍有待进一步研究。建议未来相关研究采用全社会角度，以患者终身为研究时限，科学合理地进行成本识别与测量，严格按照CHEERS 2022等指南性文件要求报告研究，以提高研究质量。
