引用本文: 孙艳君, 宋爽, 张露丹, 李楠, 高晟玮, 张莉, 邢永发, 牟玮, 王保和, 黄宇虹. 中药和抗病毒抗体疗法治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的网状Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(11): 1309-1318. doi: 10.7507/1672-2531.202207008 复制
截至2022年6月21日,全世界已有超过5.39亿人感染新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)病毒,其中超过632万人死亡[1]。目前,接种疫苗是预防新冠肺炎的最优策略,但随着病毒毒株的不断变异,疫苗对人体的持续保护力有待进一步提升,探索有效治疗措施依旧迫在眉睫。美国、欧盟等国家和地区已对具有潜在治疗优势的药物进行了紧急授权,包括抗病毒抗体药物、小分子抗病毒口服药物等[2]。我国已先后出版了共九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》,提出中西医结合的诊疗模式[3]。抗病毒抗体属于中和抗体疗法,其在高危人群的早期干预方面优势凸显[4]。而中国应用中西医结合疗法治疗新冠肺炎,也取得了举世瞩目的疗效。目前已有关于中药治疗新冠肺炎、抗病毒抗体治疗新冠肺炎的系统评价[5-6]发表,但尚无中药和抗病毒抗体疗法治疗新冠肺炎的直接比较研究。因此,本研究采用网状Meta分析[7]的方法,系统评价中药联合标准治疗和抗病毒抗体联合标准治疗的疗效和安全性,以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
本研究已在PROSPERO平台注册,注册号为CRD42022337098。
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
经实验室检测确诊的COVID-19患者,其年龄、性别、国籍、种族和疾病严重程度不限。
1.1.3 干预措施
三种治疗方案互为对照,包括:① 标准治疗,营养支持、抗感染、对症治疗等;② 中药联合标准治疗:中药不限制剂类型、药味数量、药物剂量;③ 抗病毒抗体疗法联合标准治疗:抗病毒抗体药物根据中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[8]、美国FDA紧急授权[9]、EMA授权使用的抗病毒抗体疗法[10],最终确定9种抗病毒抗体药物,包括COVID-19人免疫球蛋白、BRII-196/BRII-198、COVID-19康复者恢复期血浆、bebtelovimab、evusheld、sotrovimab、bamlanivimab和etesevimab、REGEN-COV和regdanvimab。
1.1.4 结局指标
主要结局指标:病死率。次要结局指标:① 住院时间;② 核酸转阴时间;③ 机械通气率(包括无创机械通气和有创机械通气);④ 不良反应/事件发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表研究;② 非中、英文文献;③ 无法获取全文或数据资料不完整,联系作者无果;④ 研究对象为新冠肺炎康复期患者;⑤ 预防性使用中药、抗病毒抗体治疗的研究;⑥ 非药物疗法(如针灸、拔罐、气功、推拿等)的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMED数据库,搜索有关中药和抗病毒抗体疗法治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的RCT,检索时限均为建库至2022年6月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行,并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献,以补充获取相关资料。中文检索词包括:新型冠状病毒肺炎、新冠肺炎、新冠病毒、中医药、中药、中草药、宣肺败毒、化湿败毒、清肺排毒等;英文检索词包括:COVID-19、SARS-COV-2、traditional Chinese medicine、TCM、xuanfei baidu、huashi baidu、qingfei paidu等。以PubMed为例,其具体检索策略见框1。

1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧,则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要,通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括:① 纳入研究的基本信息:研究题目、第一作者、发表期刊等;② 研究对象的基线特征和干预措施;③ 偏倚风险评价的关键要素;④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险,并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[11]。
1.5 统计分析
采用Stata 14.0软件(mvmeta、network包)进行网状Meta分析。二分类变量采用相对危险度(relative ratio,RR),计量资料采用均数差(mean difference,MD)为效应量指标,各效应量均提供其95%可信区间(confidence interval,CI)。绘制证据网络图,存在闭合环时,进行不一致性检验,计算不一致性因子(inconsistency factors,IF)、Z检验P值及95%CI,若P>0.05,IF值<1且95%CI的下限跨过0,则认为不存在不一致性;反之,则认为直接比较与间接比较之间存在不一致性。使用累计曲线下面积(surface under the cumulative ranking curve,SUCRA)对干预措施进行疗效排序,SUCRA值的范围为0%~100%,越接近100%,说明干预措施越好的可能性较大。绘制漏斗图进行发表偏倚检验。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献4 052篇,经逐层筛选,最终纳入44个RCT[12-55]。文献筛选流程及结果见图1。

*所检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表1。纳入研究采用的抗病毒抗体疗法均为恢复期血浆。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究中,36个RCT[12,14-26,28-30,32-34,37,39-52,54]报告了具体的随机方法,11个RCT[14-16,22-23,37,43,45-46,48-49]报告了分配方案隐藏方法,4个RCT[14,18,20,22]提及盲法,8个RCT[14,16,18,29,37,41,43,51]有失访,但均未报道失访原因。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

2.4 网状Meta分析结果
2.4.1 网状关系图
以病死率为例,网状图见图3。由于未形成闭环,无需进行不一致性检验。

SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.2 病死率
共纳入18个RCT[12,16,18,35,37-38,40-51]。网状Meta分析结果显示,与标准治疗相比,中药联合标准治疗在降低新冠肺炎患者病死率方面优于恢复期血浆联合标准治疗(表2)。SUCRA概率排序结果显示:中药联合标准治疗(100%)>恢复期血浆联合标准治疗(42%)>标准治疗(8%),提示中药联合标准可能是降低新冠肺炎患者病死率的最佳用药方案(图4)。


SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.3 住院时间
共纳入17个RCT[12-13,15,21,23,25,40,44-52,54]。SUCRA概率排序结果显示:中药联合标准治疗(95.5%)>标准治疗(31.4%)>恢复期血浆联合标准治疗(23.2%),提示中药联合标准治疗可能是缩短新冠肺炎患者住院时间的最佳用药方案(图5)。

SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.4 核酸转阴时间
共纳入13个RCT[12,15,17-18,20-22,29,32-33,37,42,52]。SUCRA概率排序结果显示:中药+标准治疗(97.4%)>标准治疗(37.4%)>恢复期血浆+标准治疗(15.2%),提示中药联合标准治疗可能是缩短新冠肺炎患者核酸转阴时间的最佳用药方案(图6)。

SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.5 机械通气率
共纳入4个RCT[16,18,40,47]。网状Meta分析结果显示,与标准治疗相比,中药联合标准治疗在降低新冠肺炎患者机械通气发生率方面更有优势(表3)。SUCRA排序概率结果显示:中药+标准治疗(98.9%)>恢复期血浆+标准治疗(42.9%)>标准治疗(8.3%),提示中药联合标准治疗可能是降低新冠肺炎患者机械通气发生率的最佳用药方案(图7)。


SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.6 不良反应/事件发生率
共纳入36个RCT[14-17,19-34,36-37,39-41,44-46,48-55]。网状Meta分析结果显示,与标准治疗相比,中药联合标准治疗不良反应/事件的发生率更低(表4)。SUCRA排序概率结果显示:中药+标准治疗(99.9%)>标准治疗(47.9%)>恢复期血浆+标准治疗(2.2%),这提示中药联合标准治疗在新冠肺炎的治疗方面安全性最佳(图8)。


SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.5 发表偏倚检验
针对病死率这一结局指标绘制校正-比较漏斗图进行发表偏倚检验,结果显示研究散点在漏斗图两侧对称性较差,这提示本研究可能存在一定程度的发表偏倚和小样本量效应(图9)。

3 讨论
本研究共纳入44个RCT,包括15 174例患者,除标准治疗外,涉及中药和抗病毒抗体(恢复期血浆)两种干预措施。网状Meta分析结果表明,中药联合标准治疗在降低新冠肺炎患者病死率、缩短住院时间、缩短核酸转阴时间、减少机械通气率方面SUCRA概率排序结果排名均为第一,且安全性优于恢复期血浆联合标准治疗。
以往研究和Meta分析[56-60]发现,中药联合标准治疗在改善新冠肺炎患者临床症状、实验室指标、肺CT影像、转重症率、病死率、机械通气率、安全性等方面,均优于单纯标准治疗,本研究结果与之一致。恢复期血浆属于被动免疫疗法,与其类似治疗方法还有静脉注射COVID-19人免疫球蛋白、单克隆抗体疗法等[61]。恢复期血浆为抗病毒抗体疗法之一,其含有大量综合抗体,临床将其输注于新冠肺炎患者,一定程度上可中和患者体内抗原,进而遏制病毒继续复制,从而起到治疗作用[62]。但随着新冠病毒的不断变异,抗病毒抗体疗法的优势不再明显。本次网状Meta分析结果也显示,恢复期血浆联合标准治疗在改善新冠肺炎患者的结局指标方面,均未体现出治疗优势,这与之前的研究结果相一致[63]。WHO在新冠肺炎治疗指南中提出,不建议使用恢复期血浆治疗新冠肺炎[64]。目前很多大型临床试验研究也表明,使用恢复期血浆对患者的病死率和临床状态并未有所改善[65-66]。安全性方面,恢复期血浆为血液制品,每位患者的体质条件不尽相同,有些患者接受恢复期血浆治疗后会出现相关输血不良反应,或许这也是中药联合标准治疗较恢复期血浆联合标准治疗更具安全性的原因之一。而中医通过整体观念和辨证论治,予新冠肺炎患者中药治疗,调整患者的整体机体状态,治疗优势突出。
本研究的局限性:① 纳入RCT大多质量不高,多数未报告盲法和具体的分配隐藏方案,可能存在一定的选择和实施偏倚;② 纳入研究的样本量较少,缺乏大样本研究,可能会降低研究结果的可信度;③ 国内研究大多纳入轻症患者,与国外研究纳入人群有所不同;④ 纳入研究在不同国家进行,医疗卫生水平不尽相同,标准治疗方案也存在差异,可能会对结果造成一定的影响;⑤ 中药治疗方案的药物不完全相同,可能带来较大的临床异质性,但由于研究数量所限,无法进行深入分析。
综上所述,中药联合标准治疗在降低新型冠状病毒肺炎患者病死率、缩短住院时间和核酸转阴时间、降低机械通气率方面疗效更佳,且不良反应/事件发生率低。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
截至2022年6月21日,全世界已有超过5.39亿人感染新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)病毒,其中超过632万人死亡[1]。目前,接种疫苗是预防新冠肺炎的最优策略,但随着病毒毒株的不断变异,疫苗对人体的持续保护力有待进一步提升,探索有效治疗措施依旧迫在眉睫。美国、欧盟等国家和地区已对具有潜在治疗优势的药物进行了紧急授权,包括抗病毒抗体药物、小分子抗病毒口服药物等[2]。我国已先后出版了共九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》,提出中西医结合的诊疗模式[3]。抗病毒抗体属于中和抗体疗法,其在高危人群的早期干预方面优势凸显[4]。而中国应用中西医结合疗法治疗新冠肺炎,也取得了举世瞩目的疗效。目前已有关于中药治疗新冠肺炎、抗病毒抗体治疗新冠肺炎的系统评价[5-6]发表,但尚无中药和抗病毒抗体疗法治疗新冠肺炎的直接比较研究。因此,本研究采用网状Meta分析[7]的方法,系统评价中药联合标准治疗和抗病毒抗体联合标准治疗的疗效和安全性,以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
本研究已在PROSPERO平台注册,注册号为CRD42022337098。
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
经实验室检测确诊的COVID-19患者,其年龄、性别、国籍、种族和疾病严重程度不限。
1.1.3 干预措施
三种治疗方案互为对照,包括:① 标准治疗,营养支持、抗感染、对症治疗等;② 中药联合标准治疗:中药不限制剂类型、药味数量、药物剂量;③ 抗病毒抗体疗法联合标准治疗:抗病毒抗体药物根据中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[8]、美国FDA紧急授权[9]、EMA授权使用的抗病毒抗体疗法[10],最终确定9种抗病毒抗体药物,包括COVID-19人免疫球蛋白、BRII-196/BRII-198、COVID-19康复者恢复期血浆、bebtelovimab、evusheld、sotrovimab、bamlanivimab和etesevimab、REGEN-COV和regdanvimab。
1.1.4 结局指标
主要结局指标:病死率。次要结局指标:① 住院时间;② 核酸转阴时间;③ 机械通气率(包括无创机械通气和有创机械通气);④ 不良反应/事件发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表研究;② 非中、英文文献;③ 无法获取全文或数据资料不完整,联系作者无果;④ 研究对象为新冠肺炎康复期患者;⑤ 预防性使用中药、抗病毒抗体治疗的研究;⑥ 非药物疗法(如针灸、拔罐、气功、推拿等)的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMED数据库,搜索有关中药和抗病毒抗体疗法治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的RCT,检索时限均为建库至2022年6月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行,并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献,以补充获取相关资料。中文检索词包括:新型冠状病毒肺炎、新冠肺炎、新冠病毒、中医药、中药、中草药、宣肺败毒、化湿败毒、清肺排毒等;英文检索词包括:COVID-19、SARS-COV-2、traditional Chinese medicine、TCM、xuanfei baidu、huashi baidu、qingfei paidu等。以PubMed为例,其具体检索策略见框1。

1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧,则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要,通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括:① 纳入研究的基本信息:研究题目、第一作者、发表期刊等;② 研究对象的基线特征和干预措施;③ 偏倚风险评价的关键要素;④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险,并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[11]。
1.5 统计分析
采用Stata 14.0软件(mvmeta、network包)进行网状Meta分析。二分类变量采用相对危险度(relative ratio,RR),计量资料采用均数差(mean difference,MD)为效应量指标,各效应量均提供其95%可信区间(confidence interval,CI)。绘制证据网络图,存在闭合环时,进行不一致性检验,计算不一致性因子(inconsistency factors,IF)、Z检验P值及95%CI,若P>0.05,IF值<1且95%CI的下限跨过0,则认为不存在不一致性;反之,则认为直接比较与间接比较之间存在不一致性。使用累计曲线下面积(surface under the cumulative ranking curve,SUCRA)对干预措施进行疗效排序,SUCRA值的范围为0%~100%,越接近100%,说明干预措施越好的可能性较大。绘制漏斗图进行发表偏倚检验。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献4 052篇,经逐层筛选,最终纳入44个RCT[12-55]。文献筛选流程及结果见图1。

*所检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表1。纳入研究采用的抗病毒抗体疗法均为恢复期血浆。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究中,36个RCT[12,14-26,28-30,32-34,37,39-52,54]报告了具体的随机方法,11个RCT[14-16,22-23,37,43,45-46,48-49]报告了分配方案隐藏方法,4个RCT[14,18,20,22]提及盲法,8个RCT[14,16,18,29,37,41,43,51]有失访,但均未报道失访原因。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

2.4 网状Meta分析结果
2.4.1 网状关系图
以病死率为例,网状图见图3。由于未形成闭环,无需进行不一致性检验。

SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.2 病死率
共纳入18个RCT[12,16,18,35,37-38,40-51]。网状Meta分析结果显示,与标准治疗相比,中药联合标准治疗在降低新冠肺炎患者病死率方面优于恢复期血浆联合标准治疗(表2)。SUCRA概率排序结果显示:中药联合标准治疗(100%)>恢复期血浆联合标准治疗(42%)>标准治疗(8%),提示中药联合标准可能是降低新冠肺炎患者病死率的最佳用药方案(图4)。


SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.3 住院时间
共纳入17个RCT[12-13,15,21,23,25,40,44-52,54]。SUCRA概率排序结果显示:中药联合标准治疗(95.5%)>标准治疗(31.4%)>恢复期血浆联合标准治疗(23.2%),提示中药联合标准治疗可能是缩短新冠肺炎患者住院时间的最佳用药方案(图5)。

SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.4 核酸转阴时间
共纳入13个RCT[12,15,17-18,20-22,29,32-33,37,42,52]。SUCRA概率排序结果显示:中药+标准治疗(97.4%)>标准治疗(37.4%)>恢复期血浆+标准治疗(15.2%),提示中药联合标准治疗可能是缩短新冠肺炎患者核酸转阴时间的最佳用药方案(图6)。

SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.5 机械通气率
共纳入4个RCT[16,18,40,47]。网状Meta分析结果显示,与标准治疗相比,中药联合标准治疗在降低新冠肺炎患者机械通气发生率方面更有优势(表3)。SUCRA排序概率结果显示:中药+标准治疗(98.9%)>恢复期血浆+标准治疗(42.9%)>标准治疗(8.3%),提示中药联合标准治疗可能是降低新冠肺炎患者机械通气发生率的最佳用药方案(图7)。


SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.4.6 不良反应/事件发生率
共纳入36个RCT[14-17,19-34,36-37,39-41,44-46,48-55]。网状Meta分析结果显示,与标准治疗相比,中药联合标准治疗不良反应/事件的发生率更低(表4)。SUCRA排序概率结果显示:中药+标准治疗(99.9%)>标准治疗(47.9%)>恢复期血浆+标准治疗(2.2%),这提示中药联合标准治疗在新冠肺炎的治疗方面安全性最佳(图8)。


SC:标准治疗;TCM:中药;CP:恢复期血浆。
2.5 发表偏倚检验
针对病死率这一结局指标绘制校正-比较漏斗图进行发表偏倚检验,结果显示研究散点在漏斗图两侧对称性较差,这提示本研究可能存在一定程度的发表偏倚和小样本量效应(图9)。

3 讨论
本研究共纳入44个RCT,包括15 174例患者,除标准治疗外,涉及中药和抗病毒抗体(恢复期血浆)两种干预措施。网状Meta分析结果表明,中药联合标准治疗在降低新冠肺炎患者病死率、缩短住院时间、缩短核酸转阴时间、减少机械通气率方面SUCRA概率排序结果排名均为第一,且安全性优于恢复期血浆联合标准治疗。
以往研究和Meta分析[56-60]发现,中药联合标准治疗在改善新冠肺炎患者临床症状、实验室指标、肺CT影像、转重症率、病死率、机械通气率、安全性等方面,均优于单纯标准治疗,本研究结果与之一致。恢复期血浆属于被动免疫疗法,与其类似治疗方法还有静脉注射COVID-19人免疫球蛋白、单克隆抗体疗法等[61]。恢复期血浆为抗病毒抗体疗法之一,其含有大量综合抗体,临床将其输注于新冠肺炎患者,一定程度上可中和患者体内抗原,进而遏制病毒继续复制,从而起到治疗作用[62]。但随着新冠病毒的不断变异,抗病毒抗体疗法的优势不再明显。本次网状Meta分析结果也显示,恢复期血浆联合标准治疗在改善新冠肺炎患者的结局指标方面,均未体现出治疗优势,这与之前的研究结果相一致[63]。WHO在新冠肺炎治疗指南中提出,不建议使用恢复期血浆治疗新冠肺炎[64]。目前很多大型临床试验研究也表明,使用恢复期血浆对患者的病死率和临床状态并未有所改善[65-66]。安全性方面,恢复期血浆为血液制品,每位患者的体质条件不尽相同,有些患者接受恢复期血浆治疗后会出现相关输血不良反应,或许这也是中药联合标准治疗较恢复期血浆联合标准治疗更具安全性的原因之一。而中医通过整体观念和辨证论治,予新冠肺炎患者中药治疗,调整患者的整体机体状态,治疗优势突出。
本研究的局限性:① 纳入RCT大多质量不高,多数未报告盲法和具体的分配隐藏方案,可能存在一定的选择和实施偏倚;② 纳入研究的样本量较少,缺乏大样本研究,可能会降低研究结果的可信度;③ 国内研究大多纳入轻症患者,与国外研究纳入人群有所不同;④ 纳入研究在不同国家进行,医疗卫生水平不尽相同,标准治疗方案也存在差异,可能会对结果造成一定的影响;⑤ 中药治疗方案的药物不完全相同,可能带来较大的临床异质性,但由于研究数量所限,无法进行深入分析。
综上所述,中药联合标准治疗在降低新型冠状病毒肺炎患者病死率、缩短住院时间和核酸转阴时间、降低机械通气率方面疗效更佳,且不良反应/事件发生率低。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。