引用本文： 胡磊, 陈月, 曹国栋, 熊茂明, 陈博. 胃癌肝转移患者预后特征及列线图的建立与验证. 中国循证医学杂志, 2022, 22(7): 768-777. doi: 10.7507/1672-2531.202111084 复制
胃癌（gastric cancer，GC）是人类消化道肿瘤最常见的种类之一，是全球癌症死亡的第四大原因。2020年，全球估计有110万新发GC病例和80万死亡病例[1,2]。过去几十年中，根治性肿瘤切除术是治疗GC的最佳选择。新治疗靶点发现和放疗技术应用也使GC的治疗取得更大进展，GC患者预后得到了较大改善[3-6]。尽管如此，考虑到GC的5年总生存率（overall survival，OS）大约只有5%～20%[7]，许多研究都对影响GC患者预后的因素进行了探索。一般来说，GC患者的预后主要取决于肿瘤大小、有无淋巴结转移和远处转移等[8-11]。类似于其他实体肿瘤，远处脏器转移是影响GC预后的最关键因素。GC最常见的转移部位是腹膜[12]，肝脏也是GC常见的远处转移部位之一，临床上GC肝转移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）发生率为5%～34%[13]。GCLM一直被认为是一种全身性疾病，手术治疗并不是最佳选择。虽然已经报道了胃切除术治疗GCLM的生存获益，但肝切除术是否能改善GCLM的预后尚未得到证实[13]。GCLM可根据转移时间分为同时性肝转移和异时性肝转移。目前来看，初诊时即存在GCLM的患者预后更差，对于GC伴同时性肝转移患者的治疗及预后方面尚存在较大争议，无指南级别的推荐治疗方案，多以综合治疗为主，目的是改善患者生活质量，延长生存期[14]。因此，GC合并肝转移患者作为一个特殊的群体，值得进一步研究。
由美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（union for international cancer control，UICC）提出的肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis classification，TNM）分期系统被广泛用于评估肿瘤分期和预测癌症患者预后[15]。然而，仅使用TNM分期系统来预测患者的预后情况远远不够，性别、年龄、种族和肿瘤大小都是已知的影响癌症患者预后的风险因素[16-17]。预测模型是一个多因素的模型，它可评估某种疾病的患病概率或未来发生某种结果的概率[18-19]。预测模型可使用列线图进行可视化，并被广泛用于评估各种类型癌症患者的预后[18-20]。与传统的TNM分期系统相比，可通过整合不同的预测因子及其权重来构建预后模型，提供更全面的生存预测分析。虽然，临床预测模型简单方便，但需要大量的样本数据，限制了相关预测模型的建立。SEER数据库（Surveillance, Epidemiology, and End Results）由美国国立研究所癌症控制和人口科学部门的监测研究计划支持，包含了大量癌症患者发病、患病和死亡情况的数据，可用于分析肿瘤的流行病学变化趋势，构建一个基于SEER数据库的癌症预测模型，并对模型进行验证，是一种有效的方法。
本研究从SEER数据库中获得临床数据，按70%和30%的比例将患者分组。其中70%用于建立模型，通过对数据进行回顾性分析，寻找预后相关的风险因素，构建预测模型，初步评估GCLM患者1、3和5年OS，并将剩余30%患者数据用于内部验证模型的有效性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
基于SEER数据库发布的公开数据，所有患者已去除个人标识。因此无需伦理委员会批准，也无需患者知情同意。本研究利用美国国家癌症研究所（http://seer.cancer.gov/）的监测、流行病学和最终结果数据库进行回顾性队列研究。SEER数据库由美国国立研究所癌症控制和人口科学部门的监测研究计划支持，从1973年开始，每隔一年更新一次，包括了各种不同肿瘤的发病、患病和死亡情况，可用于分析肿瘤的流行病学变化趋势。从2010年开始，SEER数据库开始完善肿瘤转移的有关信息。本研究使用SEER*Stat 8.3.6版本从SEER数据库中检索2010年至2015年的患者数据。选择其中诊断为GC伴同时性肝转移的患者为研究对象。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
① 生存资料报告完整；② 采用第7版AJCC分期系统对患者进行分期；③ 诊断为GC伴同时性肝转移的患者。
1.2.2 排除标准
① 患者年龄小于18岁；② 患者肿瘤分级、肿瘤部位、肿瘤大小和AJCC第7版T分期、N分期信息缺失；③ 患者种族、性别、婚姻状态、手术情况和化疗情况等数据缺失；④ 发生除肝脏组织以外的脏器转移和GC不是原发肿瘤。
1.3 结局指标
选择以下指标作为潜在预后因素：年龄（<40岁、40～60岁或≥60岁），种族（白种人、黑种人或其他肤色），性别（女性或男性），肿瘤分级（Ⅰ级、Ⅱ级或Ⅲ级），T分期（T1、T2、T3或T4）、N分期（N0、N1、N2或N3），手术情况（是或否/未知），化疗情况（是或否/未知），婚姻状况（已婚或未婚），原发部位（贲门胃底区、胃体区、胃窦幽门区、胃大小弯区或全胃区）及肿瘤大小（<2 cm、2～5 cm或≥5 cm）。将连续变量的结局指标转换为分类变量便于进行预测模型构建。选择OS为患者结局事件指标，OS定义为从诊断时间到因任何原因死亡或随访时间结束的这一段时间。
1.4 统计分析
设定种子数后，使用R软件中的“caret”包（4.1.0版）将GCLM患者按7∶3的比例随机分为两组。建模队列用于确定GCLM患者的独立预后因素并建立预后列线图，内部验证队列则用于检验列线图。定性资料的分组比较使用卡方检验。P<0.05时认为差异具有统计学意义。
1.4.1 Cox分析寻找独立预后因素
生存结果与变量之间的关联采用单变量Cox回归分析来确定。为避免因数据不完整而排除协变量，我们根据先前研究中的临床假设收集变量。这些变量包括患者特定变量（年龄、性别、种族等）和肿瘤特定协变量（肿瘤大小、T期、N期等）。将单因素Cox回归分析得出的有统计学意义的变量（P值小于0.05）作为OS的独立预后因素纳入多因素Cox回归，并计算出危险比（hazard ratio，HR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。
1.4.2 预测模型的建立
根据单因素和多因素回归分析的结果，将可作为独立预后因素的临床和病理特征纳入，构建GCLM患者的列线图。使用R软件的“rms”、“foreign”和“survival”包来绘制列线图，并使用“regplot”包来美化图谱。可根据临床和病理变量的不同分组对患者进行评分，将最终的多个评分相加得到总分用以预测1、3和5年OS。同时，根据风险总评分的中位数来划分，将患者分为低风险组和高风险组。采用Kaplan-Meier生存曲线拟合生存时间与预测评分之间的关系。此外，为验证列线图的有效性优于单一因素，我们绘制了所有独立预后因素的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。对所有独立预后因素进行分析，绘制各亚组的Kaplan-Meier生存曲线。
1.4.3 模型验证
区分度是指区分所建模型与传统AJCC分期的能力。用一致性指数（C指数）和ROC曲线下面积（area under curve，AUC）来衡量。C指数和AUC的范围是0.5到1，大于0.7的值表示有良好的区分度。同时用校准图衡量预测风险与实际风险的接近程度。曲线纵坐标是GCLM患者的实际生存率，横坐标是列线图预测的生存率，通过观察曲线与对角线的偏差程度，可判断构建的预测模型是否能准确预测1、3、5年的OS。列线图评估的最后一个环节是决策曲线分析，用来判断列线图辅助决策是否能改善GCLM患者预后。
2 结果
2.1 纳入患者流程和基本特征
根据纳入和排除标准，从SEER数据库中共获得591例GCLM患者，将其分为建模队列413例，内部验证队列178例。纳入患者的基本特征见表1。
表1
GCLM患者的临床病理特征
2.2 预后模型构建
在建模队列中进行的单变量Cox回归分析显示，性别、肿瘤组织学分化等级、AJCC-T分期、手术、化疗是影响患者OS的相关变量（表2）。将上述5个变量纳入多因素Cox模型中并绘制森林图（图1），结果表明，肿瘤组织学分化等级越低［Ⅱ级：HR=2.58，95%CI（1.39，4.77）；Ⅲ级：HR=3.37，95%CI（1.85，6.15）］、未接受手术治疗［HR=2.02，95%CI（1.57，2.61）］、未接受化疗［HR=2.72，95%CI（2.17，3.40）］的患者预后越差。根据单因素和多因素Cox回归结果，绘制列线图。上述独立风险因素都对应着一个特定的分数，通过将特定变量的分数相加，可得出GCLM患者个人的1、3和5年OS。例如，一个肿瘤组织学分化等级为Ⅱ级（82分），接受化疗（0分）但没接受手术（51分）患者的总分为133分，其对应的1、3、5年OS预测值分别为36%、15%和10%（图2）。
表2
建模队列患者的单因素和多因素Cox回归分析结果
图1
建模队列中GCLM患者的多因素Cox回归
***：差异有统计学意义。
图2
基于3个预后因素预测GCLM患者1、3和5年总生存率的列线图模型
2.3 模型验证
为检测模型的校准情况，我们绘制了校准曲线。在建模队列和内部验证集中，曲线与45°对角线十分接近，这表示预测的生存概率和实际观察的生存结果有很强的一致性（图3）。
图3
列线图校准曲线
a1～a3：建模队列1、3和5年；b1～b3：验证队列1、3和5年。
在建模队列和内部验证队列中，GCLM患者的C指数值为0.706［95%CI（0.677，0.735）］和0.749［95%CI（0.710，0.788）］。ROC图显示，每个独立预后因素的AUC值都大于0.5。通过比较列线图与所有独立因素的预测力，发现列线图的AUC值在1、3和5年均高于各单个因素。列线图预测的1、3、5年OS的AUC值在建模队列中为0.733、0.784和0.781，在内部验证队列中为0.803、0.848和0.815（图4）。由此得出此预测模型精准度较高。此外，如图5所示，决策曲线也表明该预测模型对GCLM患者的总体生存率预测有较高价值。
图4
受试者工作特征曲线
a1～a3：建模队列1、3和5年；b1～b3：验证队列1、3和5年。
图5
决策曲线
a1～a3：建模队列1、3和5年；b1～b3：验证队列1、3和5年。
结合决策分析曲线、C指数、ROC曲线和校准曲线结果，本研究发现基于肿瘤组织学分化等级、手术和化疗这三个因素构建的预测模型对GCLM患者的OS有较高的预测价值，准确性高且临床适用性强。
2.4 生存分析
基于所有独立预后因素通过评估风险得分（采用中位数得分作为分界值），分为低风险组和高风险组。在建模和内部验证队列中，通过Kaplan-Meier图对所有独立预后因素及不同风险分组进行生存分析（图6），可以观察到低风险组患者的预后明显优于高风险组（P<0.001）。
图6
基于病理分级、手术、化疗、风险评分的生存曲线
a～d：建模队列；e～h：验证队列。
3 讨论
GC是一种高度浸润性的癌症，容易发生远处转移，最常见的远处转移模式是肝转移[1-2]。GCLM患者的预后对医生来说仍是一个具有挑战性的问题。目前，AJCC分期系统最广泛用于评估癌症患者的预后[15]。然而，它只关注原发肿瘤部位、区域淋巴结受累和远处转移，忽略了与肿瘤发展预后相关的其他临床特征，如年龄、种族和不同的治疗方法[16-17]。因此，本研究引入列线图，整合不同的临床特征来估计GCLM患者的预后。
本研究从SEER数据库中提取了591例GCLM患者并按照7∶3随机分为两组，建模队列用来评估各种潜在影响因素和生存结局之间的关系并构建预后模型，验证队列被用来验证所建立模型的预测能力。经过多因素Cox回归分析得出肿瘤组织学分化等级、手术和化疗是影响GCLM患者总体生存率的独立预后因素。从肿瘤的角度来看，肿瘤组织学分化等级是GCLM患者预后的重要影响因素。本研究结果显示，相比高分化GC，中分化和低分化GC的HR更高。肿瘤分级，是根据肿瘤组织的间变程度，包括癌细胞的分化程度、排列方式、核分裂数量及局部浸润程度等确定的，可为临床治疗和预后提供参考性依据。级别越高的肿瘤其恶性程度也越高，预后越差。从治疗手段来看，接受化疗和手术治疗对于患者的预后有积极作用。相较于接受手术，未接受手术治疗的患者HR更高。Fukuchi等[21]研究发现，选择S-1加顺铂或紫杉醇作为包括GCLM在内的晚期GC的初始联合化疗，与仅接受化疗的患者相比，接受化疗加手术治疗的患者5年生存期更长（43% vs. 1%）。来自英国的一个全国性的回顾性研究[22]也表明，对同步性GCLM进行胃切除术和肝切除术可能会给特定的患者带来生存优势。Liao等[23]的一个系统评价表明，与接受姑息治疗患者的中位OS时间相比，接受胃切除术联合肝切除术患者的中位OS时间明显延长（23.7 vs. 7.6月）。相较于接受化疗，未接受化疗治疗的患者HR更高。大多数肝转移的GC患者不适合肝脏手术，因为存在多个散在、双叶性肝病灶，或者还有其他远处转移或广泛的淋巴结转移[24-25]。传统上对于GCLM，建议全身化疗，包括CF（顺铂+氟尿嘧啶）或ECF（表柔比星、顺铂+氟尿嘧啶）化疗方案[26]。近年来，GC患者临床试验显示化疗具有良好疗效。Yang等的RCT[27]表明Endostar连续静脉输液联合S-1和奥沙利铂化疗可有效治疗GCLM而且Endostar并没有增加不良反应的发生率。
本研究的局限性：① 作为回顾性队列研究，选择性偏倚不可避免；② 亚洲的GC发病率较高，而SEER数据库仅将种族分为高加索人、黑人和其他种族，因此该预后模型对亚洲患者的预测能力有限；③ SEER数据库中包含的GCLM患者数量较少，因此本研究的样本量相对较小；④ 由于SEER数据库中患者的临床信息不完整，数据库中仅存在GC合并同时性肝转移患者的数据，无法针对GC异时性肝转移患者构建预测模型；⑤ 更多有价值的临床因素，如手术方式、术中出血、放疗具体方案等没有被报告，故本研究并未对此进行分析。
综上所述，基于肿瘤组织学分化等级、手术与化疗这3个因素构建的GCLM预后的预测模型具有良好的预测精准度，有助于GCLM患者术后的临床决策及个体化治疗。
胃癌（gastric cancer，GC）是人类消化道肿瘤最常见的种类之一，是全球癌症死亡的第四大原因。2020年，全球估计有110万新发GC病例和80万死亡病例[1,2]。过去几十年中，根治性肿瘤切除术是治疗GC的最佳选择。新治疗靶点发现和放疗技术应用也使GC的治疗取得更大进展，GC患者预后得到了较大改善[3-6]。尽管如此，考虑到GC的5年总生存率（overall survival，OS）大约只有5%～20%[7]，许多研究都对影响GC患者预后的因素进行了探索。一般来说，GC患者的预后主要取决于肿瘤大小、有无淋巴结转移和远处转移等[8-11]。类似于其他实体肿瘤，远处脏器转移是影响GC预后的最关键因素。GC最常见的转移部位是腹膜[12]，肝脏也是GC常见的远处转移部位之一，临床上GC肝转移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）发生率为5%～34%[13]。GCLM一直被认为是一种全身性疾病，手术治疗并不是最佳选择。虽然已经报道了胃切除术治疗GCLM的生存获益，但肝切除术是否能改善GCLM的预后尚未得到证实[13]。GCLM可根据转移时间分为同时性肝转移和异时性肝转移。目前来看，初诊时即存在GCLM的患者预后更差，对于GC伴同时性肝转移患者的治疗及预后方面尚存在较大争议，无指南级别的推荐治疗方案，多以综合治疗为主，目的是改善患者生活质量，延长生存期[14]。因此，GC合并肝转移患者作为一个特殊的群体，值得进一步研究。
由美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（union for international cancer control，UICC）提出的肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis classification，TNM）分期系统被广泛用于评估肿瘤分期和预测癌症患者预后[15]。然而，仅使用TNM分期系统来预测患者的预后情况远远不够，性别、年龄、种族和肿瘤大小都是已知的影响癌症患者预后的风险因素[16-17]。预测模型是一个多因素的模型，它可评估某种疾病的患病概率或未来发生某种结果的概率[18-19]。预测模型可使用列线图进行可视化，并被广泛用于评估各种类型癌症患者的预后[18-20]。与传统的TNM分期系统相比，可通过整合不同的预测因子及其权重来构建预后模型，提供更全面的生存预测分析。虽然，临床预测模型简单方便，但需要大量的样本数据，限制了相关预测模型的建立。SEER数据库（Surveillance, Epidemiology, and End Results）由美国国立研究所癌症控制和人口科学部门的监测研究计划支持，包含了大量癌症患者发病、患病和死亡情况的数据，可用于分析肿瘤的流行病学变化趋势，构建一个基于SEER数据库的癌症预测模型，并对模型进行验证，是一种有效的方法。
本研究从SEER数据库中获得临床数据，按70%和30%的比例将患者分组。其中70%用于建立模型，通过对数据进行回顾性分析，寻找预后相关的风险因素，构建预测模型，初步评估GCLM患者1、3和5年OS，并将剩余30%患者数据用于内部验证模型的有效性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
基于SEER数据库发布的公开数据，所有患者已去除个人标识。因此无需伦理委员会批准，也无需患者知情同意。本研究利用美国国家癌症研究所（http://seer.cancer.gov/）的监测、流行病学和最终结果数据库进行回顾性队列研究。SEER数据库由美国国立研究所癌症控制和人口科学部门的监测研究计划支持，从1973年开始，每隔一年更新一次，包括了各种不同肿瘤的发病、患病和死亡情况，可用于分析肿瘤的流行病学变化趋势。从2010年开始，SEER数据库开始完善肿瘤转移的有关信息。本研究使用SEER*Stat 8.3.6版本从SEER数据库中检索2010年至2015年的患者数据。选择其中诊断为GC伴同时性肝转移的患者为研究对象。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
① 生存资料报告完整；② 采用第7版AJCC分期系统对患者进行分期；③ 诊断为GC伴同时性肝转移的患者。
1.2.2 排除标准
① 患者年龄小于18岁；② 患者肿瘤分级、肿瘤部位、肿瘤大小和AJCC第7版T分期、N分期信息缺失；③ 患者种族、性别、婚姻状态、手术情况和化疗情况等数据缺失；④ 发生除肝脏组织以外的脏器转移和GC不是原发肿瘤。
1.3 结局指标
选择以下指标作为潜在预后因素：年龄（<40岁、40～60岁或≥60岁），种族（白种人、黑种人或其他肤色），性别（女性或男性），肿瘤分级（Ⅰ级、Ⅱ级或Ⅲ级），T分期（T1、T2、T3或T4）、N分期（N0、N1、N2或N3），手术情况（是或否/未知），化疗情况（是或否/未知），婚姻状况（已婚或未婚），原发部位（贲门胃底区、胃体区、胃窦幽门区、胃大小弯区或全胃区）及肿瘤大小（<2 cm、2～5 cm或≥5 cm）。将连续变量的结局指标转换为分类变量便于进行预测模型构建。选择OS为患者结局事件指标，OS定义为从诊断时间到因任何原因死亡或随访时间结束的这一段时间。
1.4 统计分析
设定种子数后，使用R软件中的“caret”包（4.1.0版）将GCLM患者按7∶3的比例随机分为两组。建模队列用于确定GCLM患者的独立预后因素并建立预后列线图，内部验证队列则用于检验列线图。定性资料的分组比较使用卡方检验。P<0.05时认为差异具有统计学意义。
1.4.1 Cox分析寻找独立预后因素
生存结果与变量之间的关联采用单变量Cox回归分析来确定。为避免因数据不完整而排除协变量，我们根据先前研究中的临床假设收集变量。这些变量包括患者特定变量（年龄、性别、种族等）和肿瘤特定协变量（肿瘤大小、T期、N期等）。将单因素Cox回归分析得出的有统计学意义的变量（P值小于0.05）作为OS的独立预后因素纳入多因素Cox回归，并计算出危险比（hazard ratio，HR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。
1.4.2 预测模型的建立
根据单因素和多因素回归分析的结果，将可作为独立预后因素的临床和病理特征纳入，构建GCLM患者的列线图。使用R软件的“rms”、“foreign”和“survival”包来绘制列线图，并使用“regplot”包来美化图谱。可根据临床和病理变量的不同分组对患者进行评分，将最终的多个评分相加得到总分用以预测1、3和5年OS。同时，根据风险总评分的中位数来划分，将患者分为低风险组和高风险组。采用Kaplan-Meier生存曲线拟合生存时间与预测评分之间的关系。此外，为验证列线图的有效性优于单一因素，我们绘制了所有独立预后因素的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。对所有独立预后因素进行分析，绘制各亚组的Kaplan-Meier生存曲线。
1.4.3 模型验证
区分度是指区分所建模型与传统AJCC分期的能力。用一致性指数（C指数）和ROC曲线下面积（area under curve，AUC）来衡量。C指数和AUC的范围是0.5到1，大于0.7的值表示有良好的区分度。同时用校准图衡量预测风险与实际风险的接近程度。曲线纵坐标是GCLM患者的实际生存率，横坐标是列线图预测的生存率，通过观察曲线与对角线的偏差程度，可判断构建的预测模型是否能准确预测1、3、5年的OS。列线图评估的最后一个环节是决策曲线分析，用来判断列线图辅助决策是否能改善GCLM患者预后。
2 结果
2.1 纳入患者流程和基本特征
根据纳入和排除标准，从SEER数据库中共获得591例GCLM患者，将其分为建模队列413例，内部验证队列178例。纳入患者的基本特征见表1。
表1
GCLM患者的临床病理特征
2.2 预后模型构建
在建模队列中进行的单变量Cox回归分析显示，性别、肿瘤组织学分化等级、AJCC-T分期、手术、化疗是影响患者OS的相关变量（表2）。将上述5个变量纳入多因素Cox模型中并绘制森林图（图1），结果表明，肿瘤组织学分化等级越低［Ⅱ级：HR=2.58，95%CI（1.39，4.77）；Ⅲ级：HR=3.37，95%CI（1.85，6.15）］、未接受手术治疗［HR=2.02，95%CI（1.57，2.61）］、未接受化疗［HR=2.72，95%CI（2.17，3.40）］的患者预后越差。根据单因素和多因素Cox回归结果，绘制列线图。上述独立风险因素都对应着一个特定的分数，通过将特定变量的分数相加，可得出GCLM患者个人的1、3和5年OS。例如，一个肿瘤组织学分化等级为Ⅱ级（82分），接受化疗（0分）但没接受手术（51分）患者的总分为133分，其对应的1、3、5年OS预测值分别为36%、15%和10%（图2）。
表2
建模队列患者的单因素和多因素Cox回归分析结果
图1
建模队列中GCLM患者的多因素Cox回归
***：差异有统计学意义。
图2
基于3个预后因素预测GCLM患者1、3和5年总生存率的列线图模型
2.3 模型验证
为检测模型的校准情况，我们绘制了校准曲线。在建模队列和内部验证集中，曲线与45°对角线十分接近，这表示预测的生存概率和实际观察的生存结果有很强的一致性（图3）。
图3
列线图校准曲线
a1～a3：建模队列1、3和5年；b1～b3：验证队列1、3和5年。
在建模队列和内部验证队列中，GCLM患者的C指数值为0.706［95%CI（0.677，0.735）］和0.749［95%CI（0.710，0.788）］。ROC图显示，每个独立预后因素的AUC值都大于0.5。通过比较列线图与所有独立因素的预测力，发现列线图的AUC值在1、3和5年均高于各单个因素。列线图预测的1、3、5年OS的AUC值在建模队列中为0.733、0.784和0.781，在内部验证队列中为0.803、0.848和0.815（图4）。由此得出此预测模型精准度较高。此外，如图5所示，决策曲线也表明该预测模型对GCLM患者的总体生存率预测有较高价值。
图4
受试者工作特征曲线
a1～a3：建模队列1、3和5年；b1～b3：验证队列1、3和5年。
图5
决策曲线
a1～a3：建模队列1、3和5年；b1～b3：验证队列1、3和5年。
结合决策分析曲线、C指数、ROC曲线和校准曲线结果，本研究发现基于肿瘤组织学分化等级、手术和化疗这三个因素构建的预测模型对GCLM患者的OS有较高的预测价值，准确性高且临床适用性强。
2.4 生存分析
基于所有独立预后因素通过评估风险得分（采用中位数得分作为分界值），分为低风险组和高风险组。在建模和内部验证队列中，通过Kaplan-Meier图对所有独立预后因素及不同风险分组进行生存分析（图6），可以观察到低风险组患者的预后明显优于高风险组（P<0.001）。
图6
基于病理分级、手术、化疗、风险评分的生存曲线
a～d：建模队列；e～h：验证队列。
3 讨论
GC是一种高度浸润性的癌症，容易发生远处转移，最常见的远处转移模式是肝转移[1-2]。GCLM患者的预后对医生来说仍是一个具有挑战性的问题。目前，AJCC分期系统最广泛用于评估癌症患者的预后[15]。然而，它只关注原发肿瘤部位、区域淋巴结受累和远处转移，忽略了与肿瘤发展预后相关的其他临床特征，如年龄、种族和不同的治疗方法[16-17]。因此，本研究引入列线图，整合不同的临床特征来估计GCLM患者的预后。
本研究从SEER数据库中提取了591例GCLM患者并按照7∶3随机分为两组，建模队列用来评估各种潜在影响因素和生存结局之间的关系并构建预后模型，验证队列被用来验证所建立模型的预测能力。经过多因素Cox回归分析得出肿瘤组织学分化等级、手术和化疗是影响GCLM患者总体生存率的独立预后因素。从肿瘤的角度来看，肿瘤组织学分化等级是GCLM患者预后的重要影响因素。本研究结果显示，相比高分化GC，中分化和低分化GC的HR更高。肿瘤分级，是根据肿瘤组织的间变程度，包括癌细胞的分化程度、排列方式、核分裂数量及局部浸润程度等确定的，可为临床治疗和预后提供参考性依据。级别越高的肿瘤其恶性程度也越高，预后越差。从治疗手段来看，接受化疗和手术治疗对于患者的预后有积极作用。相较于接受手术，未接受手术治疗的患者HR更高。Fukuchi等[21]研究发现，选择S-1加顺铂或紫杉醇作为包括GCLM在内的晚期GC的初始联合化疗，与仅接受化疗的患者相比，接受化疗加手术治疗的患者5年生存期更长（43% vs. 1%）。来自英国的一个全国性的回顾性研究[22]也表明，对同步性GCLM进行胃切除术和肝切除术可能会给特定的患者带来生存优势。Liao等[23]的一个系统评价表明，与接受姑息治疗患者的中位OS时间相比，接受胃切除术联合肝切除术患者的中位OS时间明显延长（23.7 vs. 7.6月）。相较于接受化疗，未接受化疗治疗的患者HR更高。大多数肝转移的GC患者不适合肝脏手术，因为存在多个散在、双叶性肝病灶，或者还有其他远处转移或广泛的淋巴结转移[24-25]。传统上对于GCLM，建议全身化疗，包括CF（顺铂+氟尿嘧啶）或ECF（表柔比星、顺铂+氟尿嘧啶）化疗方案[26]。近年来，GC患者临床试验显示化疗具有良好疗效。Yang等的RCT[27]表明Endostar连续静脉输液联合S-1和奥沙利铂化疗可有效治疗GCLM而且Endostar并没有增加不良反应的发生率。
本研究的局限性：① 作为回顾性队列研究，选择性偏倚不可避免；② 亚洲的GC发病率较高，而SEER数据库仅将种族分为高加索人、黑人和其他种族，因此该预后模型对亚洲患者的预测能力有限；③ SEER数据库中包含的GCLM患者数量较少，因此本研究的样本量相对较小；④ 由于SEER数据库中患者的临床信息不完整，数据库中仅存在GC合并同时性肝转移患者的数据，无法针对GC异时性肝转移患者构建预测模型；⑤ 更多有价值的临床因素，如手术方式、术中出血、放疗具体方案等没有被报告，故本研究并未对此进行分析。
综上所述，基于肿瘤组织学分化等级、手术与化疗这3个因素构建的GCLM预后的预测模型具有良好的预测精准度，有助于GCLM患者术后的临床决策及个体化治疗。
