引用本文： 黄徐瑞, 袁琪, 王宁夫, 周亮, 叶显华, 黄进宇. ACEI/ARB类药物对中国新型冠状病毒肺炎患者预后影响的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(4): 438-443. doi: 10.7507/1672-2531.202111071 复制
新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，已成为世界公共卫生的重要威胁[1]。今年我国国内疫情虽较前好转，但因德尔塔和奥米克戎病毒变异株的播散，疫情有抬头趋势。全球各国新增确诊病例及死亡病例仍不断攀升。血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE inhibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonists，ARB）可抑制ACE并反射性增加ACE2水平，起到抗炎和心血管保护作用。有研究提示ACEI/ARB可能会影响机体ACE/ACE2平衡，增加COVID-19患者的易感性和死亡率，不利于COVID-19患者的预后[2-3]。使用ACEI/ARB类药物治疗COVID-19尚有争议。由于不同人种对ACEI/ARB类药物的反应也不同，且ACE2在亚洲人群中高表达[4]，目前尚无针对中国人群使用ACEI/ARB类药物治疗COVID-19的Meta分析。因此，本文系统评价ACEI/ARB类药物对中国COVID-19患者临床预后的影响，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究。
1.1.2 研究对象
符合COVID-19诊疗方案（试行第8版）[5]诊断标准的中国患者。
1.1.3 暴露因素
暴露组使用ACEI/ARB类药物治疗；对照组不使用ACEI/ARB类药物治疗。
1.1.4 结局指标
① 病死率；② 病情严重程度，包括是否入住重症监护室或机械通气；③ 住院时间。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 有关儿童患者的研究；④ 无法获取全文，或资料不完整/数据缺失而无法进行Meta分析的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集ACEI/ARB类药物对中国COVID-19患者预后影响的队列研究，检索时限均为2020年1月至2022年1月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：novel coronavirus pneumonia、NCP、2019-nCoV、COVID-19、coronavirus disease 2019、SARS-CoV-2、angiotensin converting enzyme inhibitors、angiotensin receptor blockers、ACEI、ARB等；中文检索词包括：新型冠状病毒肺炎、新冠病毒、新冠肺炎、2019新型冠状病毒感染、2019-nCOV肺炎、新型冠状病毒、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ抑制剂等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：题目、作者、发表时间、国家、研究类型等；② 研究对象的基线特征：总样本量、各组样本量、疾病状况等。③ 暴露因素的具体细节等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[6]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 887篇，经逐层筛选，最终纳入17个队列研究[6]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 住院时间
共纳入6个研究[7-12]。固定效应模型Meta分析结果显示，使用ACEI/ARB类药物治疗COVID-19患者的住院时间明显缩短［SMD=−0.28，95%CI（−0.46，−0.11），P=0.002］（表3）。
表3
ACEI/ARB类药物对中国新型冠状病毒肺炎患者预后影响的Meta分析结果
2.3.2 病情严重程度
共纳入14个研究[7-20]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组患者的病情严重程度差异无统计学意义［OR=0.98，95%CI（0.81，1.19），P=0.88］（表3）。
2.3.3 病死率
共纳入14个研究[7-10,12-14,17-23]。固定效应模型Meta分析结果显示，使用ACEI/ARB类药物者比未使用者的病死率更低［OR=0.47，95%CI（0.36，0.62），P<0.000 01］（表3）。
2.4 发表偏倚检验
针对患者病死率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图2）。
图2
针对病死率的漏斗图
3 讨论
目前关于对COVID-19患者使用RAS系统抑制剂尚存争议：一部分专家认为应用ACEI/ARB会加速新冠肺炎的传播及加重该疾病的严重程度，应停止使用[24]；另一部分学者认为RAS系统抑制剂不仅不会恶化新冠肺炎的临床预后，还能降低病死率，故不应该随意停用或更改[25]。本研究系统评价了ACEI/ARB类药物对中国COVID-19患者临床预后的影响，结果表明，ACEI/ARB类药物不会加重患者疾病的严重程度，且可在一定程度上缩短住院时间，降低死亡风险。
有研究表明，合并高血压和心血管疾病的患者更容易感染COVID-19，且预后更差[26]。COVID-19的病理生理与SARS冠状病毒相似，其病毒表面棘突蛋白与人呼吸道ACE2结合进入人体细胞，从而引起一系列病理改变。ACE2在人体肺组织、胃肠道、血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞中高表达。动物实验表明，ACEI/ARB在抑制ACE的同时，也会使ACE2反射性增加[27]。故一些专家假设这些药物可能通过增加ACE2的表达来增加病毒的易感性，从而加快COVID-19在人群中的传播[28]。但本研究结果并不支持这一观点，可能和以下原因相关：已报告RAS系统抑制剂可能会增加ACE2表达的研究大多是动物实验，少部分临床试验为小样本量研究。动物实验研究ACEI/ARB对ACE2的影响主要集中在心脏及肾脏组织[29-30]，人体研究主要检测尿液中循环ACE2或可溶性ACE2受体水平，而这些指标可能并不能真实地反应人体组织和器官中的ACE2水平[31-33]。COVID-19主要通过呼吸道ACE2进入人体，但迄今为止，尚无关于ACEI/ARB治疗后肺组织中ACE2表达的研究。药物在不同的器官组织中分布浓度不同，而酶和受体在不同器官组织中的表达和分布同样有显著差异。因此ACEI/ARB在肺组织中能否产生与其他组织器官类似的效应，仍需进一步研究证实。
欧洲药品管理局、欧洲高血压学会、欧洲心脏病学会和美国心脏协会认为现有证据不支持RAS系统抑制剂对COVID-19感染存在有害影响，建议不要停用RAS系统抑制剂[27]，这与本研究观点一致。RAS系统是治疗急性肺损伤的关键靶点[34]，ACEI/ARB通过增加ACE2的表达，来抵消病毒引起的肺组织ACE2的减少，从而在肺损伤中发挥保护作用[35-36]。一个回顾性研究[37]表明，ACEI可降低放射性肺炎的发生率。Hsu等[38]发现RAS系统抑制剂可降低新冠肺炎合并脓毒血症患者的短期死亡率。RAS系统抑制剂可能通过抑制IL-6、C反应蛋白和降钙素水平来减轻COVID-19感染导致的炎症反应和细胞因子释放[17-18,39]。同时，RAS系统抑制剂还被证实在保护心血管系统方面效果显著[40-41]。停药会增加高危患者失代偿的机会，因为ACEI/ARB减缓心室重构的特异性益处无法被其他高血压药物替代。同时有研究表明心衰患者在住院期间停用ACEI/ARB类药物，出院后死亡率明显增高[42]。此外，高血压药物的合理运用需要频繁调整药物剂量及管理不良反应，更换新药增加了患者就医的频率，增加了暴露时间，从而提高了感染COVID-19的风险。
本研究的局限性：① 纳入观察性研究，无法明确因果关系，且存在多种偏倚风险；② ACEI和ARB可能发挥不同的作用，但由于大部分研究没有两种药物的独立数据，无法进行亚组分析确定单个药物的作用；③ 大部分研究缺少药物剂量描述，不同剂量可能会导致结果不同；④ 纳入的大部分研究没有分别描述男女性患者的结果，无法按性别对结果进行亚组分析。
综上所述，当前证据显示，使用ACEI/ARB类药物可在一定程度上可改善中国COVID-19患者的临床预后。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，已成为世界公共卫生的重要威胁[1]。今年我国国内疫情虽较前好转，但因德尔塔和奥米克戎病毒变异株的播散，疫情有抬头趋势。全球各国新增确诊病例及死亡病例仍不断攀升。血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE inhibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonists，ARB）可抑制ACE并反射性增加ACE2水平，起到抗炎和心血管保护作用。有研究提示ACEI/ARB可能会影响机体ACE/ACE2平衡，增加COVID-19患者的易感性和死亡率，不利于COVID-19患者的预后[2-3]。使用ACEI/ARB类药物治疗COVID-19尚有争议。由于不同人种对ACEI/ARB类药物的反应也不同，且ACE2在亚洲人群中高表达[4]，目前尚无针对中国人群使用ACEI/ARB类药物治疗COVID-19的Meta分析。因此，本文系统评价ACEI/ARB类药物对中国COVID-19患者临床预后的影响，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究。
1.1.2 研究对象
符合COVID-19诊疗方案（试行第8版）[5]诊断标准的中国患者。
1.1.3 暴露因素
暴露组使用ACEI/ARB类药物治疗；对照组不使用ACEI/ARB类药物治疗。
1.1.4 结局指标
① 病死率；② 病情严重程度，包括是否入住重症监护室或机械通气；③ 住院时间。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 有关儿童患者的研究；④ 无法获取全文，或资料不完整/数据缺失而无法进行Meta分析的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集ACEI/ARB类药物对中国COVID-19患者预后影响的队列研究，检索时限均为2020年1月至2022年1月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：novel coronavirus pneumonia、NCP、2019-nCoV、COVID-19、coronavirus disease 2019、SARS-CoV-2、angiotensin converting enzyme inhibitors、angiotensin receptor blockers、ACEI、ARB等；中文检索词包括：新型冠状病毒肺炎、新冠病毒、新冠肺炎、2019新型冠状病毒感染、2019-nCOV肺炎、新型冠状病毒、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ抑制剂等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：题目、作者、发表时间、国家、研究类型等；② 研究对象的基线特征：总样本量、各组样本量、疾病状况等。③ 暴露因素的具体细节等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[6]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 887篇，经逐层筛选，最终纳入17个队列研究[6]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 住院时间
共纳入6个研究[7-12]。固定效应模型Meta分析结果显示，使用ACEI/ARB类药物治疗COVID-19患者的住院时间明显缩短［SMD=−0.28，95%CI（−0.46，−0.11），P=0.002］（表3）。
表3
ACEI/ARB类药物对中国新型冠状病毒肺炎患者预后影响的Meta分析结果
2.3.2 病情严重程度
共纳入14个研究[7-20]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组患者的病情严重程度差异无统计学意义［OR=0.98，95%CI（0.81，1.19），P=0.88］（表3）。
2.3.3 病死率
共纳入14个研究[7-10,12-14,17-23]。固定效应模型Meta分析结果显示，使用ACEI/ARB类药物者比未使用者的病死率更低［OR=0.47，95%CI（0.36，0.62），P<0.000 01］（表3）。
2.4 发表偏倚检验
针对患者病死率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图2）。
图2
针对病死率的漏斗图
3 讨论
目前关于对COVID-19患者使用RAS系统抑制剂尚存争议：一部分专家认为应用ACEI/ARB会加速新冠肺炎的传播及加重该疾病的严重程度，应停止使用[24]；另一部分学者认为RAS系统抑制剂不仅不会恶化新冠肺炎的临床预后，还能降低病死率，故不应该随意停用或更改[25]。本研究系统评价了ACEI/ARB类药物对中国COVID-19患者临床预后的影响，结果表明，ACEI/ARB类药物不会加重患者疾病的严重程度，且可在一定程度上缩短住院时间，降低死亡风险。
有研究表明，合并高血压和心血管疾病的患者更容易感染COVID-19，且预后更差[26]。COVID-19的病理生理与SARS冠状病毒相似，其病毒表面棘突蛋白与人呼吸道ACE2结合进入人体细胞，从而引起一系列病理改变。ACE2在人体肺组织、胃肠道、血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞中高表达。动物实验表明，ACEI/ARB在抑制ACE的同时，也会使ACE2反射性增加[27]。故一些专家假设这些药物可能通过增加ACE2的表达来增加病毒的易感性，从而加快COVID-19在人群中的传播[28]。但本研究结果并不支持这一观点，可能和以下原因相关：已报告RAS系统抑制剂可能会增加ACE2表达的研究大多是动物实验，少部分临床试验为小样本量研究。动物实验研究ACEI/ARB对ACE2的影响主要集中在心脏及肾脏组织[29-30]，人体研究主要检测尿液中循环ACE2或可溶性ACE2受体水平，而这些指标可能并不能真实地反应人体组织和器官中的ACE2水平[31-33]。COVID-19主要通过呼吸道ACE2进入人体，但迄今为止，尚无关于ACEI/ARB治疗后肺组织中ACE2表达的研究。药物在不同的器官组织中分布浓度不同，而酶和受体在不同器官组织中的表达和分布同样有显著差异。因此ACEI/ARB在肺组织中能否产生与其他组织器官类似的效应，仍需进一步研究证实。
欧洲药品管理局、欧洲高血压学会、欧洲心脏病学会和美国心脏协会认为现有证据不支持RAS系统抑制剂对COVID-19感染存在有害影响，建议不要停用RAS系统抑制剂[27]，这与本研究观点一致。RAS系统是治疗急性肺损伤的关键靶点[34]，ACEI/ARB通过增加ACE2的表达，来抵消病毒引起的肺组织ACE2的减少，从而在肺损伤中发挥保护作用[35-36]。一个回顾性研究[37]表明，ACEI可降低放射性肺炎的发生率。Hsu等[38]发现RAS系统抑制剂可降低新冠肺炎合并脓毒血症患者的短期死亡率。RAS系统抑制剂可能通过抑制IL-6、C反应蛋白和降钙素水平来减轻COVID-19感染导致的炎症反应和细胞因子释放[17-18,39]。同时，RAS系统抑制剂还被证实在保护心血管系统方面效果显著[40-41]。停药会增加高危患者失代偿的机会，因为ACEI/ARB减缓心室重构的特异性益处无法被其他高血压药物替代。同时有研究表明心衰患者在住院期间停用ACEI/ARB类药物，出院后死亡率明显增高[42]。此外，高血压药物的合理运用需要频繁调整药物剂量及管理不良反应，更换新药增加了患者就医的频率，增加了暴露时间，从而提高了感染COVID-19的风险。
本研究的局限性：① 纳入观察性研究，无法明确因果关系，且存在多种偏倚风险；② ACEI和ARB可能发挥不同的作用，但由于大部分研究没有两种药物的独立数据，无法进行亚组分析确定单个药物的作用；③ 大部分研究缺少药物剂量描述，不同剂量可能会导致结果不同；④ 纳入的大部分研究没有分别描述男女性患者的结果，无法按性别对结果进行亚组分析。
综上所述，当前证据显示，使用ACEI/ARB类药物可在一定程度上可改善中国COVID-19患者的临床预后。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
