引用本文： 彭红艳, 陈飞燕, 左云龙, 党润, 杨镒宇. 康复者恢复期血浆治疗新型冠状病毒疾病临床疗效的系统评价. 中国循证医学杂志, 2022, 22(2): 211-216. doi: 10.7507/1672-2531.202110046 复制
自2019年底以来，新型冠状病毒疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球大流行，死亡人数不断上升，引发了全球健康危机。目前，还没有针对COVID-19的特效治疗方法，而康复者恢复期血浆（convalescent plasma，CP）治疗受到了国内外医学专家重视。CP是一种被动免疫疗法，目前主要用于治疗突发的新型病毒性传染病，包括流感病毒、冠状病毒、埃博拉病毒、中东呼吸综合征冠状病毒等感染导致的疾病[1-4]。截止目前，已有研究和相关的Meta分析[5,6]报道了CP治疗COVID-19的临床效果，但结论尚存争议。原因可能是现有Meta分析纳入的高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数量及样本量较少，且没有根据对照组是否选择不同的治疗方案（空白对照、生理盐水、标准血浆）进行分组比较。近期，又有CP治疗相关的高质量大样本RCT[7-9]发表。因此，本研究依据对照治疗方案不同分组对CP治疗COVID-19的临床效果进行Meta分析，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
临床诊断的COVID-19患者，其种族、国籍、年龄、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组为常规治疗+CP；对照组为常规治疗+空白对照或生理盐水或标准血浆，生理盐水或标准血浆用量根据各研究制定的CP方案给予等量。常规治疗根据各国疫情及诊疗指南，包括且不限于：α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等抗病毒药物；合理使用抗菌药物；类固醇、免疫球蛋白等免疫调节剂；普通吸氧、高流量给氧、无创呼吸机辅助通气、有创机械通气等呼吸支持措施。
1.1.4 结局指标
① 病死率（由于各研究记录时间不一致，本研究提取纳入研究的最大病死率）；② 疾病早期（起病至随机化分组时间为7天内）患者的病死率；③ 非危重（随机化分组时不需有创机械通气）患者的病死率；④ 随机化分组后28～30天患者的临床病情改善率，临床病情改善定义为：出院或在6个等级的病情改善量表中减少2分。由于各研究采用的病情改善量表不一致，我们最终统一量表级别为：① 未住院；② 住院且无需额外氧气治疗；③ 住院且需普通吸氧；④ 住院且需行高流量吸氧或无创通气；⑤ 住院且需机械通气或体外膜氧合；⑥ 死亡。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 全文或所需数据无法获取的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，搜集有关CP治疗COVID-19疗效的RCT，检索时限均从建库至2021年9月15日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：血浆、血清、抗体、新冠、新型冠状病毒、2019冠状病毒、随机、对照等；英文检索词包括：COVID-19、2019-nCoV、Coronavirus、covid*、ncov*、SARS*、serotherapy、serum、sera、plasma、neutralizing antibodies、convalescen*、randomized controlled trial等。以EMbase为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4.1软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共得到相关文献2 629篇，经逐层筛选后，最终纳入16个RCT[7-22]，包括15 301例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 病死率
共纳入16个RCT[7-22]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照［RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），P=0.63］或生理盐水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP治疗不能降低病死率。但与标准血浆治疗相比，CP组病死率更低［RR=0.59，95%CI（0.37，0.95），P=0.03］（表3）。
表3
康复者恢复期血浆治疗新型冠状病毒疾病临床疗效的Meta分析结果
2.3.2 疾病早期病死率
共纳入4个RCT[7,8,15,22]。Meta分析结果显示：与空白对照［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.09］和生理盐水［RR=1.42，95%CI（0.15，13.62），P=0.76］相比， CP组的早期病死率没有下降（表3）。
2.3.3 非危重患者病死率
共纳入7个RCT[7,9,10,15,17,19,22]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照［RR=0.98，95%CI（0.91，1.04），P=0.50］和生理盐水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP组的非危重患者病死率没有下降（表3）。
2.3.4 临床病情改善率
共纳入5个RCT[11,14,17,18,21]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照、生理盐水、标准血浆相比，CP治疗均不能提高患者28～30天临床病情改善率（表3）。
2.4 发表偏倚检验
针对病死率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现各研究点基本对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小（图2）。
图2
针对病死率结局指标的漏斗图
3 讨论
本研究共纳入16个RCT，包括15 301例患者，开展研究的地点涵盖全球10余个国家，其中11个为多中心RCT[7,9,10,12,14-20,22]，偏倚风险评价结果显示纳入研究质量较高，提示研究结果可信度较高。与之前的Meta分析[5,6]不同，本研究根据对照组治疗方案不同（空白对照、生理盐水、标准血浆）进行亚组分析，分亚组后各研究间异质性明显降低，提示对照组治疗方案不同可能是导致以往研究结论不一致的原因。本研究结果显示，在患者病情不需要使用标准血浆时采用CP治疗不能降低病死率；但很多危重症COVID-19患者存在凝血功能异常[23]，当病情进展到需要使用标准血浆时，此时使用CP可能更有助于降低病死率。其可能的机制为：CP中富含新型冠状病毒的中和抗体，COVID-19患者输注CP后可能有助于降低病毒载量[5]；CP中也同时含大量免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子等，可改善和增强免疫力、纠正低蛋白、改善凝血功能等。然而，COVID-19重症患者大部分存在严重的肺部渗出，而CP输注可能导致肺部渗出加重，甚至发生严重的输血相关急性肺损伤。此外，CP的额外输注可能导致其他输血相关不良反应，轻者出现发热、皮疹、寒战等，重者危及患者生命。因此，CP治疗COVID-19可能是把双刃剑，需要仔细分析患者病情，权衡利弊后使用。
新型冠状病毒对患者机体损伤可能涉及至少两个阶段：早期阶段是病毒复制导致组织损伤，后期阶段是免疫炎症失调导致组织损伤[24]，目前CP治疗最有效的时间窗口尚不清楚，一些研究者推荐在疾病早期及非危重患者使用CP[25]。本研究纳入的RCT从起病至随机化分组时间波动范围较大，纳入患者的病情严重程度不一。为研究早期使用CP是否降低病死率，我们以起病至随机化分组7天内为分界进行亚组分析，结果发现早期使用CP不能降低病死率。为研究非危重患者使用CP能否降低病死率，我们又对随机化分组时不需有创机械通气的患者进行了亚组分析，结果显示非危重患者使用CP也不能降低病死率。同时，对28～30天临床病情改善率的分析也发现两组无差异。因此，在疾病早期及对非危重患者使用CP可能并不会降低患者病死率，也不能改善临床病情，CP的使用在COVID-19患者中应严格遵循适用症，而不能作为常规治疗。
本研究的局限性：① 部分RCT因不同原因提前终止（包括疫情控制、中期数据分析有效且美国食品药品监督管理局批准CP治疗COVID-19、中期数据分析无效等），可能存在中期数据分析结果与最终结果不同的偏倚；② 纳入患者的病程、病情严重程度不完全一致，亚组分析时只纳入了疾病早期、非危重患者，可能影响结果的全面性；③ 纳入研究的CP治疗方案不完全一致，可能影响结果的可信度；④ 以生理盐水或标准血浆作为对照组的RCT相对较少，样本量相对较小，检验效能可能不足。
综上所述，当前证据显示，与空白对照或生理盐水相比，CP治疗COVID-19患者不能降低病死率。但当病情发展到需要使用标准血浆时，CP治疗可能降低病死率。另外，疾病早期或非危重COVID-19患者使用CP不能降低病死率及改善临床病情。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
自2019年底以来，新型冠状病毒疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球大流行，死亡人数不断上升，引发了全球健康危机。目前，还没有针对COVID-19的特效治疗方法，而康复者恢复期血浆（convalescent plasma，CP）治疗受到了国内外医学专家重视。CP是一种被动免疫疗法，目前主要用于治疗突发的新型病毒性传染病，包括流感病毒、冠状病毒、埃博拉病毒、中东呼吸综合征冠状病毒等感染导致的疾病[1-4]。截止目前，已有研究和相关的Meta分析[5,6]报道了CP治疗COVID-19的临床效果，但结论尚存争议。原因可能是现有Meta分析纳入的高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数量及样本量较少，且没有根据对照组是否选择不同的治疗方案（空白对照、生理盐水、标准血浆）进行分组比较。近期，又有CP治疗相关的高质量大样本RCT[7-9]发表。因此，本研究依据对照治疗方案不同分组对CP治疗COVID-19的临床效果进行Meta分析，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
临床诊断的COVID-19患者，其种族、国籍、年龄、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组为常规治疗+CP；对照组为常规治疗+空白对照或生理盐水或标准血浆，生理盐水或标准血浆用量根据各研究制定的CP方案给予等量。常规治疗根据各国疫情及诊疗指南，包括且不限于：α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等抗病毒药物；合理使用抗菌药物；类固醇、免疫球蛋白等免疫调节剂；普通吸氧、高流量给氧、无创呼吸机辅助通气、有创机械通气等呼吸支持措施。
1.1.4 结局指标
① 病死率（由于各研究记录时间不一致，本研究提取纳入研究的最大病死率）；② 疾病早期（起病至随机化分组时间为7天内）患者的病死率；③ 非危重（随机化分组时不需有创机械通气）患者的病死率；④ 随机化分组后28～30天患者的临床病情改善率，临床病情改善定义为：出院或在6个等级的病情改善量表中减少2分。由于各研究采用的病情改善量表不一致，我们最终统一量表级别为：① 未住院；② 住院且无需额外氧气治疗；③ 住院且需普通吸氧；④ 住院且需行高流量吸氧或无创通气；⑤ 住院且需机械通气或体外膜氧合；⑥ 死亡。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 全文或所需数据无法获取的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，搜集有关CP治疗COVID-19疗效的RCT，检索时限均从建库至2021年9月15日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：血浆、血清、抗体、新冠、新型冠状病毒、2019冠状病毒、随机、对照等；英文检索词包括：COVID-19、2019-nCoV、Coronavirus、covid*、ncov*、SARS*、serotherapy、serum、sera、plasma、neutralizing antibodies、convalescen*、randomized controlled trial等。以EMbase为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4.1软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共得到相关文献2 629篇，经逐层筛选后，最终纳入16个RCT[7-22]，包括15 301例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 病死率
共纳入16个RCT[7-22]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照［RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），P=0.63］或生理盐水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP治疗不能降低病死率。但与标准血浆治疗相比，CP组病死率更低［RR=0.59，95%CI（0.37，0.95），P=0.03］（表3）。
表3
康复者恢复期血浆治疗新型冠状病毒疾病临床疗效的Meta分析结果
2.3.2 疾病早期病死率
共纳入4个RCT[7,8,15,22]。Meta分析结果显示：与空白对照［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.09］和生理盐水［RR=1.42，95%CI（0.15，13.62），P=0.76］相比， CP组的早期病死率没有下降（表3）。
2.3.3 非危重患者病死率
共纳入7个RCT[7,9,10,15,17,19,22]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照［RR=0.98，95%CI（0.91，1.04），P=0.50］和生理盐水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP组的非危重患者病死率没有下降（表3）。
2.3.4 临床病情改善率
共纳入5个RCT[11,14,17,18,21]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照、生理盐水、标准血浆相比，CP治疗均不能提高患者28～30天临床病情改善率（表3）。
2.4 发表偏倚检验
针对病死率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现各研究点基本对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小（图2）。
图2
针对病死率结局指标的漏斗图
3 讨论
本研究共纳入16个RCT，包括15 301例患者，开展研究的地点涵盖全球10余个国家，其中11个为多中心RCT[7,9,10,12,14-20,22]，偏倚风险评价结果显示纳入研究质量较高，提示研究结果可信度较高。与之前的Meta分析[5,6]不同，本研究根据对照组治疗方案不同（空白对照、生理盐水、标准血浆）进行亚组分析，分亚组后各研究间异质性明显降低，提示对照组治疗方案不同可能是导致以往研究结论不一致的原因。本研究结果显示，在患者病情不需要使用标准血浆时采用CP治疗不能降低病死率；但很多危重症COVID-19患者存在凝血功能异常[23]，当病情进展到需要使用标准血浆时，此时使用CP可能更有助于降低病死率。其可能的机制为：CP中富含新型冠状病毒的中和抗体，COVID-19患者输注CP后可能有助于降低病毒载量[5]；CP中也同时含大量免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子等，可改善和增强免疫力、纠正低蛋白、改善凝血功能等。然而，COVID-19重症患者大部分存在严重的肺部渗出，而CP输注可能导致肺部渗出加重，甚至发生严重的输血相关急性肺损伤。此外，CP的额外输注可能导致其他输血相关不良反应，轻者出现发热、皮疹、寒战等，重者危及患者生命。因此，CP治疗COVID-19可能是把双刃剑，需要仔细分析患者病情，权衡利弊后使用。
新型冠状病毒对患者机体损伤可能涉及至少两个阶段：早期阶段是病毒复制导致组织损伤，后期阶段是免疫炎症失调导致组织损伤[24]，目前CP治疗最有效的时间窗口尚不清楚，一些研究者推荐在疾病早期及非危重患者使用CP[25]。本研究纳入的RCT从起病至随机化分组时间波动范围较大，纳入患者的病情严重程度不一。为研究早期使用CP是否降低病死率，我们以起病至随机化分组7天内为分界进行亚组分析，结果发现早期使用CP不能降低病死率。为研究非危重患者使用CP能否降低病死率，我们又对随机化分组时不需有创机械通气的患者进行了亚组分析，结果显示非危重患者使用CP也不能降低病死率。同时，对28～30天临床病情改善率的分析也发现两组无差异。因此，在疾病早期及对非危重患者使用CP可能并不会降低患者病死率，也不能改善临床病情，CP的使用在COVID-19患者中应严格遵循适用症，而不能作为常规治疗。
本研究的局限性：① 部分RCT因不同原因提前终止（包括疫情控制、中期数据分析有效且美国食品药品监督管理局批准CP治疗COVID-19、中期数据分析无效等），可能存在中期数据分析结果与最终结果不同的偏倚；② 纳入患者的病程、病情严重程度不完全一致，亚组分析时只纳入了疾病早期、非危重患者，可能影响结果的全面性；③ 纳入研究的CP治疗方案不完全一致，可能影响结果的可信度；④ 以生理盐水或标准血浆作为对照组的RCT相对较少，样本量相对较小，检验效能可能不足。
综上所述，当前证据显示，与空白对照或生理盐水相比，CP治疗COVID-19患者不能降低病死率。但当病情发展到需要使用标准血浆时，CP治疗可能降低病死率。另外，疾病早期或非危重COVID-19患者使用CP不能降低病死率及改善临床病情。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
