引用本文： 倪晓凤, 杨春松, 李思雨, 刘峥, 胡紫娴, 贾知军, 张伶俐. 小牛血清去蛋白提取物治疗干眼有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2022, 22(1): 51-59. doi: 10.7507/1672-2531.202107172 复制
干眼为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤和神经异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍[1]。在全球范围内，有5%～34%的人患有干眼，且患病率随年龄显著增加[2]。干眼不仅降低了患者的生活质量，同时也增加了医疗保健的负担[3-5]。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）可用于各种起因的角膜溃疡、角膜损伤、由碱或酸引起的角膜灼伤、大泡性角膜炎、神经麻痹性角膜炎、角膜和结膜变性。在动物模型中发现DCBE有助于干眼的治疗，可能与DCBE能促进角膜上皮修复、增加角膜黏蛋白表达、维持泪膜稳定等因素有关[6,7]。目前已有小样本临床研究评价了DCBE用于干眼的有效性和安全性，但检验效能不高，尚无足够证据支持是否使用DCBE。因此，本研究系统评价DCBE治疗干眼的有效性和安全性，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
有效性评价纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；安全性评价纳入RCT、非随机对照试验（not-randomized controlled trial，non-RCT）、队列研究、病例系列、病例报告或药品上市后不良反应监测的数据。
1.1.2 研究对象
明确诊断为干眼的患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用DCBE，对照组采用安慰剂/空白对照、其他眼用药品或无对照（仅针对安全性评价）。
1.1.4 结局指标
① 有效性：主要结局指标为总有效率，次要结局指标包括泪膜破裂时间（break-up time，BUT）、泪液分泌试验（schirmer I test，SIT）、角膜荧光染色积分（fluorescence integral，FI）；② 安全性：药物不良事件（adverse drug event，ADE）发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献或数据有明显重合的文献；② 非中、英文的文献；③ 原文无法获取的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP数据库，搜集有关DCBE治疗干眼有效性和安全性的研究，检索时限均为建库至2021年8月31日。补充检索临床试验注册平台、不良反应监测网站及纳入文献的参考文献，以追溯相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。中文检索词包括：小牛血、幼牛血清、爱维治、菲克维兹、宏源、精肽、生祺、索科酰、韦司喜、欣维治、新欧瑞、血活素、怡活素、奥德金等；英文检索词包括：calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl等。以PubMed为例，其具体检索策略为：“calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］”。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者和发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用Cochrane偏倚风险评价工具评价RCT[8]，采用ROBINS-I量表评价non-RCT[9]，采用澳大利亚循证护理中心（Joanna Briggs institute，JBI）质量评价工具评价病例系列研究[10]的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析[11]。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献8 717篇，经逐层筛选，最终纳入59个研究[12-70]，其中有效性评价54个[12-47,49-61,66-70]，安全性评价20个[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,62-65,69]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，纳入RCT的偏倚风险评价结果见表2。纳入1个non-RCT[62]在干预分类偏倚、意向干预偏离和结局测量偏倚方面报告不清楚，1个病例系列研究[63]在纳入研究对象的连贯性和全面性方面报告不清楚。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入RCT的偏倚风险评价结果（篇，%）
2.3 有效性评价
2.3.1 DCBE vs. 空白对照
2.3.1.1 总有效率
共纳入10个RCT[12-19,66,67]。随机效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高干眼治疗的总有效率［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P<0.000 01］（表3）。
表3
DCBE治疗干眼有效性和安全性的Meta分析结果
2.3.1.2 BUT
① 用药14天后：6个研究[16,33,35,36,39,40,67]报道DCBE对BUT的改善优于空白对照，3个研究[34,37,38]报道与空白对照相当。② 用药30天后：6个研究[19,33,37,39,40,46]报道DCBE对BUT的改善优于空白对照，2个研究[34,36]报道与空白对照相当，2个研究[44,45]报道劣于空白对照。③ 用药3个月后：2个研究[17,37]报道DCBE对BUT的改善优于空白对照，1个研究[44]报道劣于空白对照。
2.3.1.3 SIT
① 用药14天后：4个研究[36,37,39,67]报道DCBE对泪液分泌的改善优于空白对照，4个研究[16,34,38,41]报道与空白对照相当。② 用药30天后：6个研究[15,36,37,39,45,46]报道DCBE对泪液分泌的改善优于空白对照，4个研究[33,34,41,44]报道与空白对照相当。③ 用药3个月后：3个研究[17,37,41]报道DCBE对泪液分泌的改善优于空白对照，1个研究[44]报道与空白对照相当。
2.3.1.4 FI
① 用药14天后：共纳入5个RCT[34,37,38,39,41]，随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE对损伤角膜的修复与空白对照相当［MD=−0.31，95%CI（−0.91，0.28），P=0.30］（表3）。② 用药30天后：4个研究[37,39,45,46]报道DCBE对损伤角膜的修复优于空白对照，4个研究[19,34,41,44]报道与空白对照相当。③ 用药3个月后：3个研究[17,37,41]报道DCBE对损伤角膜的修复优于空白对照，1个研究[44]报道与空白对照相当。
2.3.2 DCBE vs. 润滑眼表的眼用制剂
2.3.2.1 DCBE vs. 玻璃酸钠滴眼液
2.3.2.1.1 总有效率 共纳入9个RCT[19-25,68,69]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE提高干眼治疗的总有效率优于玻璃酸钠滴眼液［RR=1.22，95%CI（1.16，1.28），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.2 BUT ① 用药14天后：1个RCT[68]显示DCBE对BUT改善优于玻璃酸钠滴眼液。② 用药30天后：共纳入12个RCT[19,20,22-24,26,47,49,50-53]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE对BUT改善优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.69，95%CI（1.51，1.86），P<0.000 01］（表3）。③ 用药3个月后：共纳入3个RCT[47,53,57]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE对BUT改善优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.90，95%CI（0.36，3.44），P=0.02］（表3）。
2.3.2.1.3 SIT ① 用药14天后：1个RCT[68]显示DCBE增加泪液分泌的作用优于玻璃酸钠滴眼液。② 用药30天后：共纳入11个RCT[20,22,23-26,47,49,52,53,60]，随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE增加泪液分泌的作用优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.71，95%CI（1.04，2.39），P<0.000 01］（表3）。③ 用药3个月后：共纳入3个RCT[47,53,57]。固定效应模型显示：DCBE增加泪液分泌的作用优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.20，95%CI（1.10，1.29），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.4 FI ① 用药30天后：7个研究[23,47,50-53,61]报道DCBE对损伤角膜的修复优于玻璃酸钠滴眼液，2个研究[19,49]报道与玻璃酸钠滴眼液相当。② 用药3个月后：2个研究[53,57]报道DCBE对损伤角膜的修复作用优于玻璃酸钠滴眼液，1个研究[47]报道与玻璃酸钠滴眼液相当。
2.3.2.2 DCBE vs. 羟糖甘滴眼液
共纳入2个RCT[27,28]。固定效应模型Meta分析结果显示：用药30天后，DCBE对总有效率的提高［RR=1.15，95%CI（1.04，1.27），P=0.006］和对BUT的改善［MD=3.27，95%CI（2.14，4.40），P<0.000 01］均优于羟糖甘滴眼液（表3）；对泪液分泌的增加和对损伤角膜的修复作用也优于羟糖甘滴眼液。
2.3.2.3 DCBE vs. 透明质酸钠滴眼液
共纳入2个RCT[41,42]。固定效应模型Meta分析结果显示，用药14天后，DCBE对BUT改善优于透明质酸钠［MD=1.62，95%CI（0.88，2.36），P<0.000 1］（表3）。其中1个研究[41]还显示用药30天及3个月后，DCBE对BUT改善优于透明质酸钠；另1个研究[42]显示用药14天后，DCBE增加泪液分泌的作用优于透明质酸钠滴眼液。
2.3.2.4 DCBE vs. 聚乙烯醇滴眼液
1个RCT[19]显示DCBE对干眼治疗总有效率的提高与聚乙烯醇滴眼液相当。1个RCT[43]显示用药14天后DCBE对BUT改善优于聚乙烯醇滴眼液。1个RCT[19]显示用药30天后DCBE对BUT改善优于聚乙烯醇滴眼液。纳入2个RCT[35,43]的固定效应模型Meta分析结果显示，用药14天后DCBE对泪液分泌的增加［MD=1.03，95%CI（0.65，1.41），P<0.000 01］和对损伤角膜的修复作用［MD=−0.88，95%CI（−1.22，−0.55），P<0.000 01］优于聚乙烯醇滴眼液（表3）。1个RCT[19]显示用药30天后DCBE对损伤角膜的修复作用与聚乙烯醇滴眼液相当。
2.3.2.5 DCBE vs. 卡波姆眼用凝胶
① 用药30天后：1个RCT[30]显示DCBE对总有效率的提高、对BUT的改善、对泪液分泌的增加均与卡波姆眼用凝胶相当。② 用药3个月后：纳入2个RCT[58,70]的固定效应模型Meta分析结果显示，DCBE对BUT的改善与卡波姆眼用凝胶相当［MD=0.20，95%CI（−0.34，0.73），P=0.47］（表3）。1个RCT[70]显示DCBE增加泪液分泌与卡波姆眼用凝胶相当；1个RCT[58]显示DCBE对损伤角膜的修复作用与卡波姆眼用凝胶相当。
2.3.2.6 DCBE vs. 其他
分别有1个RCT显示DCBE在对总有效率的提高、对BUT的改善、对泪液分泌的增加或对损伤角膜的修复均优于羧甲基纤维素钠滴眼液[29]和聚乙二醇滴眼液[12]，与复方硫酸软骨素滴眼液[55]和唯地息凝胶[31]相当。
2.3.3 DCBE vs. 促眼表修复的眼用制剂
2.3.3.1 DCBE vs. 维生素A棕榈酸酯眼用凝胶
1个RCT[53]显示DCBE用药30天后、用药3个月后对BUT的改善与维生素A棕榈酸酯眼用凝胶相当；用药30天后、用药3个月后对泪液分泌的增加与维生素A棕榈酸酯眼用凝胶相当；用药30天后对损伤角膜的修复作用优于维生素A棕榈酸酯眼用凝胶，用药3个月后对损伤角膜的修复作用与维生素A棕榈酸酯眼用凝胶相当。
2.3.3.2 DCBE vs. 重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液
1个RCT[54]显示用药30天后，DCBE对BUT改善劣于重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液，对泪液分泌的增加、对损伤角膜的修复优于重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液。
2.3.3.3 DCBE vs. 重组人表皮生长因子滴眼液
1个RCT[59]显示用药30天后DCBE对BUT的改善、对泪液分泌的增加优于重组人表皮生长因子滴眼液。
2.3.4 DCBE vs. 抗炎与抗菌的眼用制剂
2.3.4.1 DCBE vs. 双氯芬酸钠滴眼液
1个RCT[56]显示用药30天后DCBE对BUT的改善、对损伤角膜的修复劣于双氯芬酸钠滴眼液，对泪液分泌的增加与双氯芬酸钠滴眼液相当。
2.3.4.2 DCBE vs. 普拉洛芬滴眼液
1个RCT[40]显示DCBE用药14天后、用药30天后对泪液分泌的增加和对损伤角膜的修复优于普拉洛芬滴眼液。
2.3.4.3 DCBE vs. 妥布霉素地塞米松滴眼液
1个RCT[32]显示DCBE对总有效率的提高优于妥布霉素地塞米松滴眼液，用药30天后对BUT的改善与妥布霉素地塞米松滴眼液相当，增加泪液的分泌作用、对损伤角膜的修复作用优于妥布霉素地塞米松滴眼液。
2.4 安全性评价
2.4.1 ADE发生率
18个RCT[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,64,65,69]、1个non-RCT[62]和1个病例系列研究[63]报道了ADE，各不良反应监测相关网站未见DCBE相关ADE的报道。基于RCT和non-RCT的结果显示，818例患者共报告了23例ADE，总发生率为2.81%。ADE主要累计眼部，包括眼刺激、眼睑瘙痒、眼部烧灼感、眼部疼痛、结膜充血、早期植片下积液、切口延迟愈合等症状，一般不需干预，停药后可自愈。上述ADE指治疗过程中所发生的任何不良的医疗卫生事件，但不一定与DCBE使用存在因果关系[71]，经过与临床医生讨论，判断ADE中的早期植片下积液、切口延迟愈合与DCBE缺乏相关性。病例系列研究中未报告ADE的发生。
2.4.2 与其他药物ADE发生率的比较
2.4.2.1 DCBE vs. 空白对照
共纳入5个RCT[14,18,37-39]。固定效应模型Meta分析结果显示：两组ADE发生率相当［RR=1.43，95%CI（0.56，3.61），P>0.05］（表3）。
2.4.2.2 DCBE vs. 玻璃酸钠滴眼液
共纳入5个RCT[22,48,49,60,69]。固定效应模型Meta分析结果显示：两组ADE发生率相当［RR=0.80，95%CI（0.22，2.91），P>0.05］（表3）。
2.4.2.3 DCBE vs. 其他药物
1个RCT[31]结果显示：DCBE组ADE发生率与唯地息凝胶组相当。此外，各有1个RCT分别报告了DCBE与自体血清滴眼液[65]、更昔洛韦眼用凝胶[64]、复方硫酸软骨素滴眼液[55]、重组牛碱性细胞生长因子眼用凝胶[54]、妥布霉素地塞米松滴眼液[32]和聚乙烯醇滴眼液[43]ADE发生率的比较，均未报告ADE的发生。
3 讨论
干眼常见的药物治疗方式包括润滑眼表、促进修复、抗炎和抗菌治疗[72]。自体和/或异体血清与天然泪液具有相似的脂质、蛋白质、抗菌成分和生长因子[73,74]，近年在干眼治疗中得到了研究者的广泛关注[75]，多项研究[76-78]表明其有助于改善干眼症状和客观体征。但由于自体血清制备成本高、保存条件要求严格，同时每次采血将对患者造成负担，故在我国的应用受到限制。作为一种异体血清，DCBE可能成为自体血清的良好替代[79,80]。DCBE含有多种生物活性成分，有助于眼表上皮修复、改善眼表微环境，故《中国干眼专家共识：治疗（2020年）》[72]推荐其用于干眼治疗。
本研究以总有效率为有效性主要结局指标，以BUT、SIT、FI为次要结局指标，结果显示：与空白对照、润滑眼表的眼用制剂、促眼表修复的眼用制剂和抗炎与抗菌的眼用制剂相比，DCBE在干眼治疗中具有一定的积极作用。但因纳入研究间异质性较大，本研究结果应用需谨慎。安全性分析结果显示，DCBE与空白对照和其他眼用药品的ADE发生率差异无统计学意义。
本研究的局限性：① 本研究虽然系统检索了常用的数据库和不良反应监测网，但仍存在漏检的可能；② 纳入原始研究的整体质量较差、样本量较小，且部分研究间存在较大的异质性，可能影响结论的可靠性；③ 仅纳入中英文文献，纳入人群主要为中国人群，影响结论在其他人群的推广；④ 本研究的安全性评价数据主要基于RCT，而RCT对发现罕见不良反应的敏感性较差。
综上所述，现有证据表明，DCBE在治疗干眼效果良好，安全性可接受。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
干眼为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤和神经异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍[1]。在全球范围内，有5%～34%的人患有干眼，且患病率随年龄显著增加[2]。干眼不仅降低了患者的生活质量，同时也增加了医疗保健的负担[3-5]。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）可用于各种起因的角膜溃疡、角膜损伤、由碱或酸引起的角膜灼伤、大泡性角膜炎、神经麻痹性角膜炎、角膜和结膜变性。在动物模型中发现DCBE有助于干眼的治疗，可能与DCBE能促进角膜上皮修复、增加角膜黏蛋白表达、维持泪膜稳定等因素有关[6,7]。目前已有小样本临床研究评价了DCBE用于干眼的有效性和安全性，但检验效能不高，尚无足够证据支持是否使用DCBE。因此，本研究系统评价DCBE治疗干眼的有效性和安全性，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
有效性评价纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；安全性评价纳入RCT、非随机对照试验（not-randomized controlled trial，non-RCT）、队列研究、病例系列、病例报告或药品上市后不良反应监测的数据。
1.1.2 研究对象
明确诊断为干眼的患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用DCBE，对照组采用安慰剂/空白对照、其他眼用药品或无对照（仅针对安全性评价）。
1.1.4 结局指标
① 有效性：主要结局指标为总有效率，次要结局指标包括泪膜破裂时间（break-up time，BUT）、泪液分泌试验（schirmer I test，SIT）、角膜荧光染色积分（fluorescence integral，FI）；② 安全性：药物不良事件（adverse drug event，ADE）发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献或数据有明显重合的文献；② 非中、英文的文献；③ 原文无法获取的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP数据库，搜集有关DCBE治疗干眼有效性和安全性的研究，检索时限均为建库至2021年8月31日。补充检索临床试验注册平台、不良反应监测网站及纳入文献的参考文献，以追溯相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。中文检索词包括：小牛血、幼牛血清、爱维治、菲克维兹、宏源、精肽、生祺、索科酰、韦司喜、欣维治、新欧瑞、血活素、怡活素、奥德金等；英文检索词包括：calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl等。以PubMed为例，其具体检索策略为：“calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］”。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者和发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用Cochrane偏倚风险评价工具评价RCT[8]，采用ROBINS-I量表评价non-RCT[9]，采用澳大利亚循证护理中心（Joanna Briggs institute，JBI）质量评价工具评价病例系列研究[10]的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析[11]。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献8 717篇，经逐层筛选，最终纳入59个研究[12-70]，其中有效性评价54个[12-47,49-61,66-70]，安全性评价20个[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,62-65,69]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，纳入RCT的偏倚风险评价结果见表2。纳入1个non-RCT[62]在干预分类偏倚、意向干预偏离和结局测量偏倚方面报告不清楚，1个病例系列研究[63]在纳入研究对象的连贯性和全面性方面报告不清楚。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入RCT的偏倚风险评价结果（篇，%）
2.3 有效性评价
2.3.1 DCBE vs. 空白对照
2.3.1.1 总有效率
共纳入10个RCT[12-19,66,67]。随机效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高干眼治疗的总有效率［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P<0.000 01］（表3）。
表3
DCBE治疗干眼有效性和安全性的Meta分析结果
2.3.1.2 BUT
① 用药14天后：6个研究[16,33,35,36,39,40,67]报道DCBE对BUT的改善优于空白对照，3个研究[34,37,38]报道与空白对照相当。② 用药30天后：6个研究[19,33,37,39,40,46]报道DCBE对BUT的改善优于空白对照，2个研究[34,36]报道与空白对照相当，2个研究[44,45]报道劣于空白对照。③ 用药3个月后：2个研究[17,37]报道DCBE对BUT的改善优于空白对照，1个研究[44]报道劣于空白对照。
2.3.1.3 SIT
① 用药14天后：4个研究[36,37,39,67]报道DCBE对泪液分泌的改善优于空白对照，4个研究[16,34,38,41]报道与空白对照相当。② 用药30天后：6个研究[15,36,37,39,45,46]报道DCBE对泪液分泌的改善优于空白对照，4个研究[33,34,41,44]报道与空白对照相当。③ 用药3个月后：3个研究[17,37,41]报道DCBE对泪液分泌的改善优于空白对照，1个研究[44]报道与空白对照相当。
2.3.1.4 FI
① 用药14天后：共纳入5个RCT[34,37,38,39,41]，随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE对损伤角膜的修复与空白对照相当［MD=−0.31，95%CI（−0.91，0.28），P=0.30］（表3）。② 用药30天后：4个研究[37,39,45,46]报道DCBE对损伤角膜的修复优于空白对照，4个研究[19,34,41,44]报道与空白对照相当。③ 用药3个月后：3个研究[17,37,41]报道DCBE对损伤角膜的修复优于空白对照，1个研究[44]报道与空白对照相当。
2.3.2 DCBE vs. 润滑眼表的眼用制剂
2.3.2.1 DCBE vs. 玻璃酸钠滴眼液
2.3.2.1.1 总有效率 共纳入9个RCT[19-25,68,69]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE提高干眼治疗的总有效率优于玻璃酸钠滴眼液［RR=1.22，95%CI（1.16，1.28），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.2 BUT ① 用药14天后：1个RCT[68]显示DCBE对BUT改善优于玻璃酸钠滴眼液。② 用药30天后：共纳入12个RCT[19,20,22-24,26,47,49,50-53]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE对BUT改善优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.69，95%CI（1.51，1.86），P<0.000 01］（表3）。③ 用药3个月后：共纳入3个RCT[47,53,57]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE对BUT改善优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.90，95%CI（0.36，3.44），P=0.02］（表3）。
2.3.2.1.3 SIT ① 用药14天后：1个RCT[68]显示DCBE增加泪液分泌的作用优于玻璃酸钠滴眼液。② 用药30天后：共纳入11个RCT[20,22,23-26,47,49,52,53,60]，随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE增加泪液分泌的作用优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.71，95%CI（1.04，2.39），P<0.000 01］（表3）。③ 用药3个月后：共纳入3个RCT[47,53,57]。固定效应模型显示：DCBE增加泪液分泌的作用优于玻璃酸钠滴眼液［MD=1.20，95%CI（1.10，1.29），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.4 FI ① 用药30天后：7个研究[23,47,50-53,61]报道DCBE对损伤角膜的修复优于玻璃酸钠滴眼液，2个研究[19,49]报道与玻璃酸钠滴眼液相当。② 用药3个月后：2个研究[53,57]报道DCBE对损伤角膜的修复作用优于玻璃酸钠滴眼液，1个研究[47]报道与玻璃酸钠滴眼液相当。
2.3.2.2 DCBE vs. 羟糖甘滴眼液
共纳入2个RCT[27,28]。固定效应模型Meta分析结果显示：用药30天后，DCBE对总有效率的提高［RR=1.15，95%CI（1.04，1.27），P=0.006］和对BUT的改善［MD=3.27，95%CI（2.14，4.40），P<0.000 01］均优于羟糖甘滴眼液（表3）；对泪液分泌的增加和对损伤角膜的修复作用也优于羟糖甘滴眼液。
2.3.2.3 DCBE vs. 透明质酸钠滴眼液
共纳入2个RCT[41,42]。固定效应模型Meta分析结果显示，用药14天后，DCBE对BUT改善优于透明质酸钠［MD=1.62，95%CI（0.88，2.36），P<0.000 1］（表3）。其中1个研究[41]还显示用药30天及3个月后，DCBE对BUT改善优于透明质酸钠；另1个研究[42]显示用药14天后，DCBE增加泪液分泌的作用优于透明质酸钠滴眼液。
2.3.2.4 DCBE vs. 聚乙烯醇滴眼液
1个RCT[19]显示DCBE对干眼治疗总有效率的提高与聚乙烯醇滴眼液相当。1个RCT[43]显示用药14天后DCBE对BUT改善优于聚乙烯醇滴眼液。1个RCT[19]显示用药30天后DCBE对BUT改善优于聚乙烯醇滴眼液。纳入2个RCT[35,43]的固定效应模型Meta分析结果显示，用药14天后DCBE对泪液分泌的增加［MD=1.03，95%CI（0.65，1.41），P<0.000 01］和对损伤角膜的修复作用［MD=−0.88，95%CI（−1.22，−0.55），P<0.000 01］优于聚乙烯醇滴眼液（表3）。1个RCT[19]显示用药30天后DCBE对损伤角膜的修复作用与聚乙烯醇滴眼液相当。
2.3.2.5 DCBE vs. 卡波姆眼用凝胶
① 用药30天后：1个RCT[30]显示DCBE对总有效率的提高、对BUT的改善、对泪液分泌的增加均与卡波姆眼用凝胶相当。② 用药3个月后：纳入2个RCT[58,70]的固定效应模型Meta分析结果显示，DCBE对BUT的改善与卡波姆眼用凝胶相当［MD=0.20，95%CI（−0.34，0.73），P=0.47］（表3）。1个RCT[70]显示DCBE增加泪液分泌与卡波姆眼用凝胶相当；1个RCT[58]显示DCBE对损伤角膜的修复作用与卡波姆眼用凝胶相当。
2.3.2.6 DCBE vs. 其他
分别有1个RCT显示DCBE在对总有效率的提高、对BUT的改善、对泪液分泌的增加或对损伤角膜的修复均优于羧甲基纤维素钠滴眼液[29]和聚乙二醇滴眼液[12]，与复方硫酸软骨素滴眼液[55]和唯地息凝胶[31]相当。
2.3.3 DCBE vs. 促眼表修复的眼用制剂
2.3.3.1 DCBE vs. 维生素A棕榈酸酯眼用凝胶
1个RCT[53]显示DCBE用药30天后、用药3个月后对BUT的改善与维生素A棕榈酸酯眼用凝胶相当；用药30天后、用药3个月后对泪液分泌的增加与维生素A棕榈酸酯眼用凝胶相当；用药30天后对损伤角膜的修复作用优于维生素A棕榈酸酯眼用凝胶，用药3个月后对损伤角膜的修复作用与维生素A棕榈酸酯眼用凝胶相当。
2.3.3.2 DCBE vs. 重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液
1个RCT[54]显示用药30天后，DCBE对BUT改善劣于重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液，对泪液分泌的增加、对损伤角膜的修复优于重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液。
2.3.3.3 DCBE vs. 重组人表皮生长因子滴眼液
1个RCT[59]显示用药30天后DCBE对BUT的改善、对泪液分泌的增加优于重组人表皮生长因子滴眼液。
2.3.4 DCBE vs. 抗炎与抗菌的眼用制剂
2.3.4.1 DCBE vs. 双氯芬酸钠滴眼液
1个RCT[56]显示用药30天后DCBE对BUT的改善、对损伤角膜的修复劣于双氯芬酸钠滴眼液，对泪液分泌的增加与双氯芬酸钠滴眼液相当。
2.3.4.2 DCBE vs. 普拉洛芬滴眼液
1个RCT[40]显示DCBE用药14天后、用药30天后对泪液分泌的增加和对损伤角膜的修复优于普拉洛芬滴眼液。
2.3.4.3 DCBE vs. 妥布霉素地塞米松滴眼液
1个RCT[32]显示DCBE对总有效率的提高优于妥布霉素地塞米松滴眼液，用药30天后对BUT的改善与妥布霉素地塞米松滴眼液相当，增加泪液的分泌作用、对损伤角膜的修复作用优于妥布霉素地塞米松滴眼液。
2.4 安全性评价
2.4.1 ADE发生率
18个RCT[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,64,65,69]、1个non-RCT[62]和1个病例系列研究[63]报道了ADE，各不良反应监测相关网站未见DCBE相关ADE的报道。基于RCT和non-RCT的结果显示，818例患者共报告了23例ADE，总发生率为2.81%。ADE主要累计眼部，包括眼刺激、眼睑瘙痒、眼部烧灼感、眼部疼痛、结膜充血、早期植片下积液、切口延迟愈合等症状，一般不需干预，停药后可自愈。上述ADE指治疗过程中所发生的任何不良的医疗卫生事件，但不一定与DCBE使用存在因果关系[71]，经过与临床医生讨论，判断ADE中的早期植片下积液、切口延迟愈合与DCBE缺乏相关性。病例系列研究中未报告ADE的发生。
2.4.2 与其他药物ADE发生率的比较
2.4.2.1 DCBE vs. 空白对照
共纳入5个RCT[14,18,37-39]。固定效应模型Meta分析结果显示：两组ADE发生率相当［RR=1.43，95%CI（0.56，3.61），P>0.05］（表3）。
2.4.2.2 DCBE vs. 玻璃酸钠滴眼液
共纳入5个RCT[22,48,49,60,69]。固定效应模型Meta分析结果显示：两组ADE发生率相当［RR=0.80，95%CI（0.22，2.91），P>0.05］（表3）。
2.4.2.3 DCBE vs. 其他药物
1个RCT[31]结果显示：DCBE组ADE发生率与唯地息凝胶组相当。此外，各有1个RCT分别报告了DCBE与自体血清滴眼液[65]、更昔洛韦眼用凝胶[64]、复方硫酸软骨素滴眼液[55]、重组牛碱性细胞生长因子眼用凝胶[54]、妥布霉素地塞米松滴眼液[32]和聚乙烯醇滴眼液[43]ADE发生率的比较，均未报告ADE的发生。
3 讨论
干眼常见的药物治疗方式包括润滑眼表、促进修复、抗炎和抗菌治疗[72]。自体和/或异体血清与天然泪液具有相似的脂质、蛋白质、抗菌成分和生长因子[73,74]，近年在干眼治疗中得到了研究者的广泛关注[75]，多项研究[76-78]表明其有助于改善干眼症状和客观体征。但由于自体血清制备成本高、保存条件要求严格，同时每次采血将对患者造成负担，故在我国的应用受到限制。作为一种异体血清，DCBE可能成为自体血清的良好替代[79,80]。DCBE含有多种生物活性成分，有助于眼表上皮修复、改善眼表微环境，故《中国干眼专家共识：治疗（2020年）》[72]推荐其用于干眼治疗。
本研究以总有效率为有效性主要结局指标，以BUT、SIT、FI为次要结局指标，结果显示：与空白对照、润滑眼表的眼用制剂、促眼表修复的眼用制剂和抗炎与抗菌的眼用制剂相比，DCBE在干眼治疗中具有一定的积极作用。但因纳入研究间异质性较大，本研究结果应用需谨慎。安全性分析结果显示，DCBE与空白对照和其他眼用药品的ADE发生率差异无统计学意义。
本研究的局限性：① 本研究虽然系统检索了常用的数据库和不良反应监测网，但仍存在漏检的可能；② 纳入原始研究的整体质量较差、样本量较小，且部分研究间存在较大的异质性，可能影响结论的可靠性；③ 仅纳入中英文文献，纳入人群主要为中国人群，影响结论在其他人群的推广；④ 本研究的安全性评价数据主要基于RCT，而RCT对发现罕见不良反应的敏感性较差。
综上所述，现有证据表明，DCBE在治疗干眼效果良好，安全性可接受。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
