引用本文： 陈孟林, 文集, 谢林伸, 樊均明. 地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2021, 21(11): 1293-1298. doi: 10.7507/1672-2531.202106120 复制
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是全球危害最大的疾病之一，截至2017年，全球约有4.25亿人罹患糖尿病。我国约有1.14亿糖尿病患者[1]，是全球糖尿病人数最多的国家。而糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的严重并发症，是此类患者致死的重要原因。临床上常见的西药治疗，如使用降糖药物控制血糖及使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物控制血压、蛋白尿等，均在一定程度上延缓疾病进展。但仍有部分患者药物治疗疗效不佳，预后不理想。近年来，中医药在治疗糖尿病肾病中逐步得到重视[2]。在中国糖尿病肾病诊疗的相关指南和共识中，推荐多种单体和复方的中成药制剂用于糖尿病肾病的治疗[3,4]。有研究发现，地黄叶总苷可能具有治疗糖尿病肾病的作用[5,6]，具有促进胰岛素分泌，改善血糖血脂水平，抗氧化，调控免疫，改善肠道菌群失调，减轻蛋白尿和保护肾功能等作用[7-11]。但以往的研究结论不统一。因此，本研究采用Meta分析的方法研究地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的有效性，以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
糖尿病肾病患者，年龄、性别、病程不限。
1.1.3 干预措施
对照组采用常规治疗或联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/胰激肽原酶治疗；试验组接受地黄叶总苷胶囊+常规治疗或联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/胰激肽原酶治疗；干预措施疗程不受限制。常规治疗包括：口服降糖药、胰岛素；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂包括：氯沙坦钾、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等。
1.1.4 结局指标
血肌酐、血尿素氮、尿白蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24小时尿蛋白、胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖。
1.1.5 排除标准
① 无法获取全文；② 无可用数据；③ 非中、英文文献；④ 重复发表的研究仅选择最新最全的数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的RCT，检索时限均从建库至2021年5月30日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：地黄叶总苷、地黄总苷、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、糖尿病肾脏病、糖尿病肾脏疾病、糖尿病肾脏损伤；英文检索词包括：total glycoside of Rehmannia glutinosa Libosch leave、total glycosides of Rehmannia leaf、general acteoside of Rehmanniae leaves、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、diabetic kidney disease。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表期刊和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行统计分析。分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）进行效应分析，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各类型效应量分别给出95%可信区间（confidence interval，CI）。采用Q检验进行异质性分析，当P>0.1，I2<50%，表示各结果不存在明显的统计学异质性，可采用固定效应模型分析；当P≤0.1，I2>50%，表示各结果存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若各研究存在明显临床异质性时，根据临床特征仅作描述分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献39篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[12-18]，共504例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 肾功能指标
6个RCT[12-14,16-18]报告了血肌酐水平，包括试验组223例、对照组229例。固定效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组和对照组在控制血肌酐水平方面差异无统计学意义［MD=−1.71，95%CI（−3.97，0.56），P=0.14］（表3）。亚组分析结果显示：无论是血管紧张素II受体拮抗剂联合地黄叶总苷［MD=−1.45，95%CI（−4.22，1.33），P=0.31］，还是胰激肽酶原联合地黄叶总苷，与不联合地黄叶总苷相比，在控制肌酐水平方面差异均无统计学意义［MD=−2.62，95%CI（−7.01，1.76），P=0.24］（表3）。
表3
Meta分析结果表
4个RCT[12-14,18]报告了血尿素的情况，包括试验组138例、对照组134例。固定效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组与对照组在控制血尿素水平方面差异无统计学意义［MD=−0.18，95%CI（−0.44，0.08），P=0.19］（表3）。亚组分析结果显示：血管紧张素II受体拮抗剂联合地黄叶总苷与不联合地黄叶总苷相比，在控制血尿素水平上差异无统计学意义［MD=−0.16，95%CI（−0.43，0.12），P=0.26］（表3）。联合使用胰激肽原酶的亚组没有报道尿素的情况，故未进行比较。
2.3.2 尿蛋白水平
4个RCT[12,13,16,17]报告了尿白蛋白排泄率相关情况，其中试验组163例、对照组163例。随机效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组在降低尿白蛋白排泄率方面优于对照组［MD=−39.41，95%CI（−48.46，−30.36），P<0.000 01］。亚组分析结果显示：在常规基础治疗上，与不联合地黄叶总苷相比，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合地黄叶总苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=−30.88，95%CI（−35.03，−26.73），P<0.000 01］；胰激肽酶原联合地黄叶总苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=−45.53，95%CI（−48.89，−42.18），P<0.000 01］。2个RCT[16,17]报告了常规基础治疗基础上胰激肽原酶联合地黄叶总苷的疗效，包括试验组95例、对照组95例。固定效应模型Meta分析结果显示，与不联合使用地黄叶总苷相比，胰激肽原酶联合地黄叶总苷在降低尿微量白蛋白方面更优［MD=−9.94，95%CI（−12.16，−7.73），P<0.000 01］。2个RCT[15,18]报告了24小时尿蛋白相关指标，包括试验组134例、对照组134例。固定效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组在降低24小时蛋白尿方面优于对照组［MD=−0.67，95%CI（−0.85，−0.49），P<0.000 01］。汇总结果见表3。
2.3.3 血脂水平
1个RCT[18]报告了治疗后甘油三酯和胆固醇水平，提示地黄叶总苷组的甘油三酯和胆固醇更低。
2.3.4 血糖代谢
2个RCT[13,18]报告了长期血糖代谢水平指标糖化血红蛋白的情况，包括试验组86例、对照组86例。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善糖化血红蛋白方面，试验组与对照组无统计学差异［MD=−0.16，95%CI（−0.67，0.35），P=0.53］。仅1个RCT[14]报告了治疗后空腹血糖和餐后2小时血糖的情况，联用或不联用地黄叶总苷在反映短期血糖波动的指标方面差异无统计学意义。
3 讨论
糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症，是导致终末期肾病的重要原因，已成为全球重要的健康问题。通过控制血糖、血脂、血压和替代治疗，可在一定程度上缓解糖尿病肾病的发生和发展，但是并不能完全阻止肾脏病变，部分患者的症状仍有进展。近年来，中医药在治疗糖尿病肾病中的作用逐步得到了重视[2]。《中国糖尿病肾病的诊断和治疗》、《糖尿病肾病中医防治指南》等多个相关指南中，推荐了多个包含地黄的中药方剂用于糖尿病肾病的治疗[3,4]，如六味地黄丸等药物[19,20]用于专治糖尿病肾病，且均在临床治疗中取得了一定疗效。地黄是治疗糖尿病肾病重要的中药单味药之一[21]。为进一步明确地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的效果，我们开展了本系统评价。
本研究结果提示，地黄叶总苷具有改善糖尿病肾病患者蛋白尿的作用。其改善尿蛋白的机制，可能和多方面的作用途径有关。在糖尿病动物模型中，地黄叶总苷可改善糖尿病肾脏损伤，具有降低尿微量白蛋白、血肌酐和尿素氮，改善空腹血糖、血胰岛素水平和血脂代谢紊乱，改善肾间质纤维化程度的作用。其机制可能是通过调控鞘脂、戊糖和葡萄糖醛酸、嘌呤、视黄醇等多条代谢路径，干预信号通路改善肾脏细胞的功能，发挥其肾脏损伤的改善作用[22]。在肾小球肾炎动物模型中，其被发现可改善尿蛋白、尿素氮、胆固醇和肌酐，改善肾脏病病理表现[23]。地黄叶总苷在人类慢性肾小球肾炎的治疗中也体现出对尿蛋白、肌酐等多方面的调节改善作用[24,25]。
尽管地黄类药物在动物试验中有对血糖、血脂的改善作用。在本系统评价中，并没有将血糖、血脂作为重要结局指标，仅有3个研究[13,14,18]报道了其对血糖的调节作用，1个研究[18]中报道了地黄叶总苷可能具有调节血脂作用。因此，在糖尿病肾病中，地黄叶总苷是否具有明显代谢改善作用有待今后临床试验的进一步证实。
本研究存在一定局限性：① 纳入研究所包含的患者数量较少，可能影响文献质量；② 仅有2个研究详细报道了随机化方法，其他未具体描述；③ 结局指标的评价不统一。
综上所述，在常规治疗上，地黄叶总苷联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或胰激肽原酶，相比单用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或胰激肽原酶，能更好地改善糖尿病肾病的蛋白尿，但是对肾功能的改善没有明显作用，对血脂可能具有潜在的改善作用。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是全球危害最大的疾病之一，截至2017年，全球约有4.25亿人罹患糖尿病。我国约有1.14亿糖尿病患者[1]，是全球糖尿病人数最多的国家。而糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的严重并发症，是此类患者致死的重要原因。临床上常见的西药治疗，如使用降糖药物控制血糖及使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物控制血压、蛋白尿等，均在一定程度上延缓疾病进展。但仍有部分患者药物治疗疗效不佳，预后不理想。近年来，中医药在治疗糖尿病肾病中逐步得到重视[2]。在中国糖尿病肾病诊疗的相关指南和共识中，推荐多种单体和复方的中成药制剂用于糖尿病肾病的治疗[3,4]。有研究发现，地黄叶总苷可能具有治疗糖尿病肾病的作用[5,6]，具有促进胰岛素分泌，改善血糖血脂水平，抗氧化，调控免疫，改善肠道菌群失调，减轻蛋白尿和保护肾功能等作用[7-11]。但以往的研究结论不统一。因此，本研究采用Meta分析的方法研究地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的有效性，以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
糖尿病肾病患者，年龄、性别、病程不限。
1.1.3 干预措施
对照组采用常规治疗或联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/胰激肽原酶治疗；试验组接受地黄叶总苷胶囊+常规治疗或联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/胰激肽原酶治疗；干预措施疗程不受限制。常规治疗包括：口服降糖药、胰岛素；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂包括：氯沙坦钾、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等。
1.1.4 结局指标
血肌酐、血尿素氮、尿白蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24小时尿蛋白、胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖。
1.1.5 排除标准
① 无法获取全文；② 无可用数据；③ 非中、英文文献；④ 重复发表的研究仅选择最新最全的数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的RCT，检索时限均从建库至2021年5月30日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：地黄叶总苷、地黄总苷、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、糖尿病肾脏病、糖尿病肾脏疾病、糖尿病肾脏损伤；英文检索词包括：total glycoside of Rehmannia glutinosa Libosch leave、total glycosides of Rehmannia leaf、general acteoside of Rehmanniae leaves、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、diabetic kidney disease。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表期刊和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行统计分析。分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）进行效应分析，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各类型效应量分别给出95%可信区间（confidence interval，CI）。采用Q检验进行异质性分析，当P>0.1，I2<50%，表示各结果不存在明显的统计学异质性，可采用固定效应模型分析；当P≤0.1，I2>50%，表示各结果存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若各研究存在明显临床异质性时，根据临床特征仅作描述分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献39篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[12-18]，共504例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 肾功能指标
6个RCT[12-14,16-18]报告了血肌酐水平，包括试验组223例、对照组229例。固定效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组和对照组在控制血肌酐水平方面差异无统计学意义［MD=−1.71，95%CI（−3.97，0.56），P=0.14］（表3）。亚组分析结果显示：无论是血管紧张素II受体拮抗剂联合地黄叶总苷［MD=−1.45，95%CI（−4.22，1.33），P=0.31］，还是胰激肽酶原联合地黄叶总苷，与不联合地黄叶总苷相比，在控制肌酐水平方面差异均无统计学意义［MD=−2.62，95%CI（−7.01，1.76），P=0.24］（表3）。
表3
Meta分析结果表
4个RCT[12-14,18]报告了血尿素的情况，包括试验组138例、对照组134例。固定效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组与对照组在控制血尿素水平方面差异无统计学意义［MD=−0.18，95%CI（−0.44，0.08），P=0.19］（表3）。亚组分析结果显示：血管紧张素II受体拮抗剂联合地黄叶总苷与不联合地黄叶总苷相比，在控制血尿素水平上差异无统计学意义［MD=−0.16，95%CI（−0.43，0.12），P=0.26］（表3）。联合使用胰激肽原酶的亚组没有报道尿素的情况，故未进行比较。
2.3.2 尿蛋白水平
4个RCT[12,13,16,17]报告了尿白蛋白排泄率相关情况，其中试验组163例、对照组163例。随机效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组在降低尿白蛋白排泄率方面优于对照组［MD=−39.41，95%CI（−48.46，−30.36），P<0.000 01］。亚组分析结果显示：在常规基础治疗上，与不联合地黄叶总苷相比，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合地黄叶总苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=−30.88，95%CI（−35.03，−26.73），P<0.000 01］；胰激肽酶原联合地黄叶总苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=−45.53，95%CI（−48.89，−42.18），P<0.000 01］。2个RCT[16,17]报告了常规基础治疗基础上胰激肽原酶联合地黄叶总苷的疗效，包括试验组95例、对照组95例。固定效应模型Meta分析结果显示，与不联合使用地黄叶总苷相比，胰激肽原酶联合地黄叶总苷在降低尿微量白蛋白方面更优［MD=−9.94，95%CI（−12.16，−7.73），P<0.000 01］。2个RCT[15,18]报告了24小时尿蛋白相关指标，包括试验组134例、对照组134例。固定效应模型Meta分析结果显示，地黄叶总苷组在降低24小时蛋白尿方面优于对照组［MD=−0.67，95%CI（−0.85，−0.49），P<0.000 01］。汇总结果见表3。
2.3.3 血脂水平
1个RCT[18]报告了治疗后甘油三酯和胆固醇水平，提示地黄叶总苷组的甘油三酯和胆固醇更低。
2.3.4 血糖代谢
2个RCT[13,18]报告了长期血糖代谢水平指标糖化血红蛋白的情况，包括试验组86例、对照组86例。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善糖化血红蛋白方面，试验组与对照组无统计学差异［MD=−0.16，95%CI（−0.67，0.35），P=0.53］。仅1个RCT[14]报告了治疗后空腹血糖和餐后2小时血糖的情况，联用或不联用地黄叶总苷在反映短期血糖波动的指标方面差异无统计学意义。
3 讨论
糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症，是导致终末期肾病的重要原因，已成为全球重要的健康问题。通过控制血糖、血脂、血压和替代治疗，可在一定程度上缓解糖尿病肾病的发生和发展，但是并不能完全阻止肾脏病变，部分患者的症状仍有进展。近年来，中医药在治疗糖尿病肾病中的作用逐步得到了重视[2]。《中国糖尿病肾病的诊断和治疗》、《糖尿病肾病中医防治指南》等多个相关指南中，推荐了多个包含地黄的中药方剂用于糖尿病肾病的治疗[3,4]，如六味地黄丸等药物[19,20]用于专治糖尿病肾病，且均在临床治疗中取得了一定疗效。地黄是治疗糖尿病肾病重要的中药单味药之一[21]。为进一步明确地黄叶总苷治疗糖尿病肾病的效果，我们开展了本系统评价。
本研究结果提示，地黄叶总苷具有改善糖尿病肾病患者蛋白尿的作用。其改善尿蛋白的机制，可能和多方面的作用途径有关。在糖尿病动物模型中，地黄叶总苷可改善糖尿病肾脏损伤，具有降低尿微量白蛋白、血肌酐和尿素氮，改善空腹血糖、血胰岛素水平和血脂代谢紊乱，改善肾间质纤维化程度的作用。其机制可能是通过调控鞘脂、戊糖和葡萄糖醛酸、嘌呤、视黄醇等多条代谢路径，干预信号通路改善肾脏细胞的功能，发挥其肾脏损伤的改善作用[22]。在肾小球肾炎动物模型中，其被发现可改善尿蛋白、尿素氮、胆固醇和肌酐，改善肾脏病病理表现[23]。地黄叶总苷在人类慢性肾小球肾炎的治疗中也体现出对尿蛋白、肌酐等多方面的调节改善作用[24,25]。
尽管地黄类药物在动物试验中有对血糖、血脂的改善作用。在本系统评价中，并没有将血糖、血脂作为重要结局指标，仅有3个研究[13,14,18]报道了其对血糖的调节作用，1个研究[18]中报道了地黄叶总苷可能具有调节血脂作用。因此，在糖尿病肾病中，地黄叶总苷是否具有明显代谢改善作用有待今后临床试验的进一步证实。
本研究存在一定局限性：① 纳入研究所包含的患者数量较少，可能影响文献质量；② 仅有2个研究详细报道了随机化方法，其他未具体描述；③ 结局指标的评价不统一。
综上所述，在常规治疗上，地黄叶总苷联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或胰激肽原酶，相比单用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或胰激肽原酶，能更好地改善糖尿病肾病的蛋白尿，但是对肾功能的改善没有明显作用，对血脂可能具有潜在的改善作用。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
