引用本文： 任丽丽, 戴国华, 高武霖, 管慧. 基于贝叶斯网络探讨慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制. 中国循证医学杂志, 2021, 21(12): 1381-1386. doi: 10.7507/1672-2531.202104057 复制
心力衰竭是由于心脏结构或（和）功能异常而导致左室充盈或射血能力受损的一组临床综合征，主要表现为呼吸困难、乏力和液体潴留等[1]。心衰作为各种心脏疾病的终末期阶段，发病率高，预后差，严重威胁身心健康[2]。据2003年我国心力衰竭流行病学调查研究显示，心衰发病率随着年龄增长呈显著上升趋势[3]。美国Framingham心脏研究显示，慢性心力衰竭患者5年的存活率仅为35%[4]。因此，延长慢性心力衰竭患者的生存期，提高治疗预后水平，降低病死率是当前需要解决的关键问题。目前，病死率作为评估药物治疗慢性心力衰竭患者疗效的一项重要指标，观察周期长，研究所需样本量大且花费高，因而，迫切需要寻找一项能够代替病死率观察慢性心力衰竭终点的替代指标[5,6]。替代指标是可代替重要临床结局终点指标的实验室生物学指标及与症状、功能评价相关的指标[7]。与终点指标相比，替代指标的观察时间短、频率高、易于测量，节约研究的财力和物力，帮助临床医师在早期发现患者的高危因素并予以干预，缩短随访时间并降低样本量，能帮助推动疾病个体化治疗药物研发等[8]。但是，现阶段临床替代指标的选择混乱、应用不成熟，严重影响了他的信度、效度与反应度。
因此，为解决替代指标所涉及的关键科学问题，规范替代指标的选择与应用，我们前期研究总结了中医临床疗效评价替代指标的替代机制构建的优点及方法学应用要点。本研究以中医药优势病种慢性心力衰竭为例，基于前期研究，将NYHA心功能分级作为慢性心力衰竭中医临床疗效评价的主要替代指标，氨基末端B型利钠肽前体（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、血红蛋白（hemoglobin，HB）作为次要替代指标，以心源性死亡作为主要终点事件，探讨慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制。
1 资料与方法
1.1 研究对象
根据慢性心力衰竭的诊断标准，纳入山东中医药大学附属医院、济南市中医院、日照市中医院、潍坊市中医院、青岛市海慈医疗集团、淄博市中医院、威海市中医院7家中医院2012年1月1日至2017年12月31日以慢性心力衰竭住院的患者。本研究已经获得山东中医药大学附属医院医学伦理委员会批准（批准号：AF/SC-08/02.0）。纳入标准：① 符合慢性心力衰竭诊断，符合NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；② 年龄为45～75岁。排除标准：① 急性心力衰竭患者；② 接受冠脉搭桥术或心脏再同步治疗的患者；③ 合并心源性休克，急性心肌梗塞，致命性心律失常，梗阻型心肌病，未修复的严重心脏瓣膜病，顽固性高血压，缩窄性心包炎，心包填塞，肺栓塞的患者；④ 由先天性心脏病，或其他非心源性因素引起的患者；⑤ 伴有严重的肝肾或血液疾病的患者；⑥ 伴有严重的精神健康状况、恶性肿瘤或其他不受控制的全身性疾病的患者；⑦ 无现住址、联系方式的患者。
1.2 研究方法
制作《慢性心力衰竭患者中医临床疗效评价调查表》。采用病案信息管理系统检索符合标准的慢性心力衰竭患者，获取患者住院期间的基本信息（住院号、姓名、性别、年龄、原发病、合并病、NYHA心功能分级等），替代指标（NT-proBNP、LVEF、HB）的发生情况等资料。采用电话随访为主结合门诊随访的方式，收集患者出院后至2019年12月31日期间心血管终点事件的发生情况。为降低失访率，随访人员应在随访之前了解患者的一般情况，如姓名、性别、主要疾病、住院科室等，并围绕出院后终点事件的发生情况设计随访问题。随访由2人相互配合完成。失访率控制在15%以下。
1.3 统计分析
采用Epidata 3.1软件，建立慢性心力衰竭患者数据库。采用双录入核查的方式将住院期间以及随访期间的信息录入数据库。使用SPSS Modeler 18.0和SPSS 25.0软件进行统计分析。采用贝叶斯网络进行替代指标与心源性死亡的因果关联推断；采用非条件Logistic回归模型进行主要替代指标与次要替代指标间交互作用分析。
2 结果
2.1 研究对象的基本特征
本研究共纳入2 961例慢性心力衰竭患者。山东中医药大学附属医院628例，济南市中医院300例，日照市中医院393例，威海市中医院261例，青岛市海慈医疗集团491例，淄博市中医院331例，潍坊市中医院557例。研究对象的基本特征见表1。
表1
纳入研究对象的基本特征
2.2 贝叶斯网络模型分析
设定自变量X1（NYHA心功能分级，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级为2、3、4），X2（NT-proBNP，<450 pg/mL、≥450 pg/mL为0、1），X3（LVEF，<40%、≥40%为0、1），X4（HB，<110g/L、≥110g/L为0、1），应变量Y为随访期间的心源性死亡发生情况（未发生、发生为0、1）。将数据导入至SPSS Modeler 18.0软件包，以心源性死亡作为父节点，主要替代指标和次要替代指标作为子节点，构建贝叶斯网络模型，分析心源性死亡与替代指标之间的因果关系，计算父节点与子节点之间的关联强度（条件概率）。根据关联强度判断替代指标与心源性死亡之间的相关性，替代指标的代替能力通过关联强度值来体现。心源性死亡与替代指标NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEF、HB均具有相关性（图1）。替代指标NYHA心功能分级与心源性死亡的相关性最强（P=0.46），其次为NT-proBNP（P=0.24），LVEF（P=0.19）和HB（P=0.11）。
图1
心源性死亡与替代指标的贝叶斯网络
2.3 非条件Logistic回归模型分析
将主要替代指标NYHA心功能分级、次要替代指标NT-proBNP、LVEF、HB及主要替代指标与次要替代指标的乘积项纳入非条件Logistic回归模型方程中，并将其他混杂因素，如左室舒张末期内径（LVEDD）、低密度脂蛋白（LDL-C）等也纳入方程中进行调整，分析主要替代指标与次要替代指标之间的相乘交互作用。结果显示，NYHA心功能分级与NT-proBNP在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未调整混杂因素前，其相乘交互项的效应值为0.945，且具有统计学意义（P=0.002）；调整LVEF、LVEDD、LDL-C、HB等混杂因素后，其相乘交互项的效应值为0.893，且具有统计学意义（P=0.018）（表2）。
表2
NYHA心功能分级与NT-proBNP交互作用分析
NYHA心功能分级与LVEF在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未调整混杂因素前，其相乘交互项的效应值为1.225，且具有统计学意义（P=0.006）；调整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、HB等混杂因素后，其相乘交互项的效应值为1.229，且具有统计学意义（P=0.046）（表3）。
表3
NYHA心功能分级与LVEF交互作用分析
NYHA心功能分级与HB在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未调整混杂因素前，其相乘交互项的效应值为1.005，且具有统计学意义（P<0.001）；调整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、LVEF等混杂因素后，其相乘交互项的效应值为1.007，且具有统计学意义（P<0.001）（表4）。
表4
NYHA心功能分级与HB交互作用分析
3 讨论
慢性心力衰竭作为中医药治疗的优势病种之一，中医对其治疗积累了丰富的临床经验。针对慢性心力衰竭终点指标的系统评价和Meta分析显示，心血管终点时间的替代指标主要有NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEF、6分钟步行实验、生命质量等，但报告指标不统一，难以横向比较，不能为中医药防治心力衰竭提供较高质量的证据[9,10]。而且，慢性心力衰竭作为各种心脏疾病的严重和终末阶段，疾病复杂，证候多样，在中医临床辨证论治的过程中，中药及其复方也具有多组分、多环节、多靶点的作用特点，往往多个指标的综合才得以反映其疗效。因此，本研究通过采用合理的数学统计模型，探讨慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制，以规范和提高替代指标的选择与应用。贝叶斯网络是由概率和图论组成的一种不确定性知识的表达和推理模型，能直接在原始数据中发现变量间的因果关系，并用概率定量表示这些因果关系的关联强度[11]。有研究者指出，替代指标只有被证实与真正临床结局具有因果关系且能客观反映临床措施对临床结局净效应的情况下，才能够作为代替终点指标的评价指标使用，替代机制实质上是进行替代指标与临床结局之间的因果关联推断[12]。因此，本研究选择贝叶斯网络探索中医辨证论治诊疗过程中复杂的因果关系，判断替代指标对于终点事件的替代能力。此外，疾病的复杂性与替代指标的局限性决定了单一的替代指标难以对疾病预后进行准确地预测，当某一个替代指标对临床结局产生作用时，也会受到其他因素的影响。因此，选择非条件Logistic回归模型进行替代指标交互作用分析，进而评价多个替代指标间的交互作用对替代指标代替能力的影响。
本次研究结果显示，NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEF、HB与心源性死亡具有因果关系，根据替代指标与心源性死亡的关联强度值，我们初步得出，NYHA心功能分级对心源性死亡的代替能力最强，其次为NT-proBNP、LVEF、HB。NYHA心功能分级作为评估慢性心力衰竭患者预后的重要指标，由纽约心脏协会提出，根据诱发心力衰竭症状的活动强度将心功能分为4级，因其简便易行，被广泛应用于临床。NT-proBNP是由心室肌细胞合成的神经激素，具有浓度高、半衰期长、相对稳定的特点，是反映心功能异常的敏感性和特异性指标之一[13]。外国研究表明，NT-proBNP是预测慢性心力衰竭左心功能和预后最有力的神经激素指标之一，提议将NT-proBNP作为慢性心力衰竭临床疗效评价的替代指标[14,15]。LVEF是反映心肌收缩射血功能的重要指标。LVEF降低的慢性心力衰竭患者，死亡率更高；而改善LVEF后，患者预后良好，可降低死亡率和减少住院次数[16,17]。杨瑞红等[18]在心源性猝死的预测及相关危险因素的研究中提及，LVEF≤40%的心脏病患者，猝死率增加5～10倍，LVEF≤30%的患者3年内死亡率为30%～50%。HB是衡量机体贫血的重要指标，贫血与心衰相互影响，心衰可导致贫血，而贫血又会加重心衰[19]。有研究发现，以心衰为主因住院的慢性心力衰竭患者，贫血发生率为25.7％，可进一步影响心衰患者的病情，导致患者心功能降低、住院周期延长，住院次数增加，病死率增高[19]。
但在实际临床应用替代性指标中，仍存在一些问题。如NYHA心功能分级单纯从症状出发，症状判断没有明确的界限，完全凭借患者的表述与医师的临床经验，具有较强的主观性。此外，NYHA心功能分级易受其他多种因素的干扰，如伴随慢阻肺等呼吸系统疾病。NT-proBNP和HB作为实验室指标，客观性强、灵敏度高，但是不能评价患者症状及生活质量等方面的改善[20]。LVEF作为一种影像学指标，受测量设备、方法及医师技术水平等的影响，也具有一定的主观性。因此，我们进一步研究发现，NYHA心功能分级与NT-proBNP、LVEF、HB具有相乘交互作用，当具有交互作用的两个替代指标同时存在时，能明显增强替代指标对心源性死亡这一指标的代替能力，提高疾病预后预测的准确性。有研究发现，NT-proBNP水平升高，NYHA心功能分级恶化可导致死亡率增高，当NT-proBNP高于627 pg/mL且NYHA心功能分级为Ⅳ级时，死亡率为66.7%，由此可见，NYHA心功能分级与NT-proBNP间存在的交互作用可以增强慢性心力衰竭患者疾病严重程度预测的准确性[21,22]。在慢性心力衰竭临床疗效评价替代指标的文献评价研究中显示，NYHA心功能分级+LVEF或NYHA心功能分级+LVEF+NT-proBNP，应用频率最高[23]。郭玮等[24]在研究中表明，NT-proBNP随着NYHA分级的恶化而升高，LVEF随着NYHA分级的恶化而降低，与NT-proBNP和LVEF这2个客观指标相结合，可提高NYHA心功能分级的准确性。魏艺等[25]也认为，HB与NYHA心功能分级存在显著的负相关关系，随着NYHA心功能分级的恶化，HB水平降低，心衰患者的病情会更加严重。因此，综合多个替代指标，将主观与客观相结合，既能兼顾患者的症状、体征、生活质量等进行定性评价，又能客观地反映实验室及影像学指标进行定量研究，全面的评价中医药的临床疗效，从而增强替代指标对心源性死亡的替代能力。
本研究存在一定的局限性。本研究采用的是回顾性观察设计，存在回忆偏倚，可能影响研究的可靠性。因而，在后续的前瞻性研究中，我们将进一步提高研究质量，规范替代指标的选择与应用，提供高质量的循证医学研究证据。
随着慢性心力衰竭临床防治水平不断提高，病死率不断下降，替代指标虽然不是疾病的最终结局，但作为干预措施与临床结局之间的桥梁，本身具有重要的临床价值。本研究通过对替代指标与终点事件进行因果关联推断及替代指标间交互作用分析，初步阐明了慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制，希望能为临床疗效评价替代指标的选择提供参考。
心力衰竭是由于心脏结构或（和）功能异常而导致左室充盈或射血能力受损的一组临床综合征，主要表现为呼吸困难、乏力和液体潴留等[1]。心衰作为各种心脏疾病的终末期阶段，发病率高，预后差，严重威胁身心健康[2]。据2003年我国心力衰竭流行病学调查研究显示，心衰发病率随着年龄增长呈显著上升趋势[3]。美国Framingham心脏研究显示，慢性心力衰竭患者5年的存活率仅为35%[4]。因此，延长慢性心力衰竭患者的生存期，提高治疗预后水平，降低病死率是当前需要解决的关键问题。目前，病死率作为评估药物治疗慢性心力衰竭患者疗效的一项重要指标，观察周期长，研究所需样本量大且花费高，因而，迫切需要寻找一项能够代替病死率观察慢性心力衰竭终点的替代指标[5,6]。替代指标是可代替重要临床结局终点指标的实验室生物学指标及与症状、功能评价相关的指标[7]。与终点指标相比，替代指标的观察时间短、频率高、易于测量，节约研究的财力和物力，帮助临床医师在早期发现患者的高危因素并予以干预，缩短随访时间并降低样本量，能帮助推动疾病个体化治疗药物研发等[8]。但是，现阶段临床替代指标的选择混乱、应用不成熟，严重影响了他的信度、效度与反应度。
因此，为解决替代指标所涉及的关键科学问题，规范替代指标的选择与应用，我们前期研究总结了中医临床疗效评价替代指标的替代机制构建的优点及方法学应用要点。本研究以中医药优势病种慢性心力衰竭为例，基于前期研究，将NYHA心功能分级作为慢性心力衰竭中医临床疗效评价的主要替代指标，氨基末端B型利钠肽前体（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、血红蛋白（hemoglobin，HB）作为次要替代指标，以心源性死亡作为主要终点事件，探讨慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制。
1 资料与方法
1.1 研究对象
根据慢性心力衰竭的诊断标准，纳入山东中医药大学附属医院、济南市中医院、日照市中医院、潍坊市中医院、青岛市海慈医疗集团、淄博市中医院、威海市中医院7家中医院2012年1月1日至2017年12月31日以慢性心力衰竭住院的患者。本研究已经获得山东中医药大学附属医院医学伦理委员会批准（批准号：AF/SC-08/02.0）。纳入标准：① 符合慢性心力衰竭诊断，符合NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；② 年龄为45～75岁。排除标准：① 急性心力衰竭患者；② 接受冠脉搭桥术或心脏再同步治疗的患者；③ 合并心源性休克，急性心肌梗塞，致命性心律失常，梗阻型心肌病，未修复的严重心脏瓣膜病，顽固性高血压，缩窄性心包炎，心包填塞，肺栓塞的患者；④ 由先天性心脏病，或其他非心源性因素引起的患者；⑤ 伴有严重的肝肾或血液疾病的患者；⑥ 伴有严重的精神健康状况、恶性肿瘤或其他不受控制的全身性疾病的患者；⑦ 无现住址、联系方式的患者。
1.2 研究方法
制作《慢性心力衰竭患者中医临床疗效评价调查表》。采用病案信息管理系统检索符合标准的慢性心力衰竭患者，获取患者住院期间的基本信息（住院号、姓名、性别、年龄、原发病、合并病、NYHA心功能分级等），替代指标（NT-proBNP、LVEF、HB）的发生情况等资料。采用电话随访为主结合门诊随访的方式，收集患者出院后至2019年12月31日期间心血管终点事件的发生情况。为降低失访率，随访人员应在随访之前了解患者的一般情况，如姓名、性别、主要疾病、住院科室等，并围绕出院后终点事件的发生情况设计随访问题。随访由2人相互配合完成。失访率控制在15%以下。
1.3 统计分析
采用Epidata 3.1软件，建立慢性心力衰竭患者数据库。采用双录入核查的方式将住院期间以及随访期间的信息录入数据库。使用SPSS Modeler 18.0和SPSS 25.0软件进行统计分析。采用贝叶斯网络进行替代指标与心源性死亡的因果关联推断；采用非条件Logistic回归模型进行主要替代指标与次要替代指标间交互作用分析。
2 结果
2.1 研究对象的基本特征
本研究共纳入2 961例慢性心力衰竭患者。山东中医药大学附属医院628例，济南市中医院300例，日照市中医院393例，威海市中医院261例，青岛市海慈医疗集团491例，淄博市中医院331例，潍坊市中医院557例。研究对象的基本特征见表1。
表1
纳入研究对象的基本特征
2.2 贝叶斯网络模型分析
设定自变量X1（NYHA心功能分级，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级为2、3、4），X2（NT-proBNP，<450 pg/mL、≥450 pg/mL为0、1），X3（LVEF，<40%、≥40%为0、1），X4（HB，<110g/L、≥110g/L为0、1），应变量Y为随访期间的心源性死亡发生情况（未发生、发生为0、1）。将数据导入至SPSS Modeler 18.0软件包，以心源性死亡作为父节点，主要替代指标和次要替代指标作为子节点，构建贝叶斯网络模型，分析心源性死亡与替代指标之间的因果关系，计算父节点与子节点之间的关联强度（条件概率）。根据关联强度判断替代指标与心源性死亡之间的相关性，替代指标的代替能力通过关联强度值来体现。心源性死亡与替代指标NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEF、HB均具有相关性（图1）。替代指标NYHA心功能分级与心源性死亡的相关性最强（P=0.46），其次为NT-proBNP（P=0.24），LVEF（P=0.19）和HB（P=0.11）。
图1
心源性死亡与替代指标的贝叶斯网络
2.3 非条件Logistic回归模型分析
将主要替代指标NYHA心功能分级、次要替代指标NT-proBNP、LVEF、HB及主要替代指标与次要替代指标的乘积项纳入非条件Logistic回归模型方程中，并将其他混杂因素，如左室舒张末期内径（LVEDD）、低密度脂蛋白（LDL-C）等也纳入方程中进行调整，分析主要替代指标与次要替代指标之间的相乘交互作用。结果显示，NYHA心功能分级与NT-proBNP在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未调整混杂因素前，其相乘交互项的效应值为0.945，且具有统计学意义（P=0.002）；调整LVEF、LVEDD、LDL-C、HB等混杂因素后，其相乘交互项的效应值为0.893，且具有统计学意义（P=0.018）（表2）。
表2
NYHA心功能分级与NT-proBNP交互作用分析
NYHA心功能分级与LVEF在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未调整混杂因素前，其相乘交互项的效应值为1.225，且具有统计学意义（P=0.006）；调整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、HB等混杂因素后，其相乘交互项的效应值为1.229，且具有统计学意义（P=0.046）（表3）。
表3
NYHA心功能分级与LVEF交互作用分析
NYHA心功能分级与HB在心源性死亡中具有相乘交互作用，在未调整混杂因素前，其相乘交互项的效应值为1.005，且具有统计学意义（P<0.001）；调整NT-proBNP、LVEDD、LDL-C、LVEF等混杂因素后，其相乘交互项的效应值为1.007，且具有统计学意义（P<0.001）（表4）。
表4
NYHA心功能分级与HB交互作用分析
3 讨论
慢性心力衰竭作为中医药治疗的优势病种之一，中医对其治疗积累了丰富的临床经验。针对慢性心力衰竭终点指标的系统评价和Meta分析显示，心血管终点时间的替代指标主要有NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEF、6分钟步行实验、生命质量等，但报告指标不统一，难以横向比较，不能为中医药防治心力衰竭提供较高质量的证据[9,10]。而且，慢性心力衰竭作为各种心脏疾病的严重和终末阶段，疾病复杂，证候多样，在中医临床辨证论治的过程中，中药及其复方也具有多组分、多环节、多靶点的作用特点，往往多个指标的综合才得以反映其疗效。因此，本研究通过采用合理的数学统计模型，探讨慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制，以规范和提高替代指标的选择与应用。贝叶斯网络是由概率和图论组成的一种不确定性知识的表达和推理模型，能直接在原始数据中发现变量间的因果关系，并用概率定量表示这些因果关系的关联强度[11]。有研究者指出，替代指标只有被证实与真正临床结局具有因果关系且能客观反映临床措施对临床结局净效应的情况下，才能够作为代替终点指标的评价指标使用，替代机制实质上是进行替代指标与临床结局之间的因果关联推断[12]。因此，本研究选择贝叶斯网络探索中医辨证论治诊疗过程中复杂的因果关系，判断替代指标对于终点事件的替代能力。此外，疾病的复杂性与替代指标的局限性决定了单一的替代指标难以对疾病预后进行准确地预测，当某一个替代指标对临床结局产生作用时，也会受到其他因素的影响。因此，选择非条件Logistic回归模型进行替代指标交互作用分析，进而评价多个替代指标间的交互作用对替代指标代替能力的影响。
本次研究结果显示，NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEF、HB与心源性死亡具有因果关系，根据替代指标与心源性死亡的关联强度值，我们初步得出，NYHA心功能分级对心源性死亡的代替能力最强，其次为NT-proBNP、LVEF、HB。NYHA心功能分级作为评估慢性心力衰竭患者预后的重要指标，由纽约心脏协会提出，根据诱发心力衰竭症状的活动强度将心功能分为4级，因其简便易行，被广泛应用于临床。NT-proBNP是由心室肌细胞合成的神经激素，具有浓度高、半衰期长、相对稳定的特点，是反映心功能异常的敏感性和特异性指标之一[13]。外国研究表明，NT-proBNP是预测慢性心力衰竭左心功能和预后最有力的神经激素指标之一，提议将NT-proBNP作为慢性心力衰竭临床疗效评价的替代指标[14,15]。LVEF是反映心肌收缩射血功能的重要指标。LVEF降低的慢性心力衰竭患者，死亡率更高；而改善LVEF后，患者预后良好，可降低死亡率和减少住院次数[16,17]。杨瑞红等[18]在心源性猝死的预测及相关危险因素的研究中提及，LVEF≤40%的心脏病患者，猝死率增加5～10倍，LVEF≤30%的患者3年内死亡率为30%～50%。HB是衡量机体贫血的重要指标，贫血与心衰相互影响，心衰可导致贫血，而贫血又会加重心衰[19]。有研究发现，以心衰为主因住院的慢性心力衰竭患者，贫血发生率为25.7％，可进一步影响心衰患者的病情，导致患者心功能降低、住院周期延长，住院次数增加，病死率增高[19]。
但在实际临床应用替代性指标中，仍存在一些问题。如NYHA心功能分级单纯从症状出发，症状判断没有明确的界限，完全凭借患者的表述与医师的临床经验，具有较强的主观性。此外，NYHA心功能分级易受其他多种因素的干扰，如伴随慢阻肺等呼吸系统疾病。NT-proBNP和HB作为实验室指标，客观性强、灵敏度高，但是不能评价患者症状及生活质量等方面的改善[20]。LVEF作为一种影像学指标，受测量设备、方法及医师技术水平等的影响，也具有一定的主观性。因此，我们进一步研究发现，NYHA心功能分级与NT-proBNP、LVEF、HB具有相乘交互作用，当具有交互作用的两个替代指标同时存在时，能明显增强替代指标对心源性死亡这一指标的代替能力，提高疾病预后预测的准确性。有研究发现，NT-proBNP水平升高，NYHA心功能分级恶化可导致死亡率增高，当NT-proBNP高于627 pg/mL且NYHA心功能分级为Ⅳ级时，死亡率为66.7%，由此可见，NYHA心功能分级与NT-proBNP间存在的交互作用可以增强慢性心力衰竭患者疾病严重程度预测的准确性[21,22]。在慢性心力衰竭临床疗效评价替代指标的文献评价研究中显示，NYHA心功能分级+LVEF或NYHA心功能分级+LVEF+NT-proBNP，应用频率最高[23]。郭玮等[24]在研究中表明，NT-proBNP随着NYHA分级的恶化而升高，LVEF随着NYHA分级的恶化而降低，与NT-proBNP和LVEF这2个客观指标相结合，可提高NYHA心功能分级的准确性。魏艺等[25]也认为，HB与NYHA心功能分级存在显著的负相关关系，随着NYHA心功能分级的恶化，HB水平降低，心衰患者的病情会更加严重。因此，综合多个替代指标，将主观与客观相结合，既能兼顾患者的症状、体征、生活质量等进行定性评价，又能客观地反映实验室及影像学指标进行定量研究，全面的评价中医药的临床疗效，从而增强替代指标对心源性死亡的替代能力。
本研究存在一定的局限性。本研究采用的是回顾性观察设计，存在回忆偏倚，可能影响研究的可靠性。因而，在后续的前瞻性研究中，我们将进一步提高研究质量，规范替代指标的选择与应用，提供高质量的循证医学研究证据。
随着慢性心力衰竭临床防治水平不断提高，病死率不断下降，替代指标虽然不是疾病的最终结局，但作为干预措施与临床结局之间的桥梁，本身具有重要的临床价值。本研究通过对替代指标与终点事件进行因果关联推断及替代指标间交互作用分析，初步阐明了慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标的替代机制，希望能为临床疗效评价替代指标的选择提供参考。
