危险比（risk ratio，RR）和风险比（hazard ratio，HR）是前瞻性研究中常用的效应指标。但在原始研究和 Meta 分析中描述效应量大小时不能交替使用，如何选择合适的指标并正确解读是临床研究的关键。本文总结了效应指标中危险和风险的异同点，对比 RR 和 HR 在估计方法和临床解读之间的差异，并在同一研究中比较 RR 和 HR 的区别，并提供可行的转换公式便于在 Meta 分析的合并中使用。
引用本文： 黄桥, 赵明娟, 罗丽莎, 邓通, 曾宪涛, 王行环. 前瞻性研究中效应指标危险比（RR）和风险比（HR）的辨析与转换. 中国循证医学杂志, 2020, 20(10): 1221-1225. doi: 10.7507/1672-2531.202005092 复制
前瞻性研究是一种纵向研究设计，随着时间推移，随访观察仅在某一研究因素有所不同的相似个体，探究这一研究因素对研究结局（如死亡、肿瘤进展）发生的影响[1]。前瞻性研究可以确定暴露（干预）和结局之间的时序关系（暴露在前，结局在后），其在病因研究和肿瘤学研究中得到广泛应用。前瞻性研究设计需要纳入一组人群并进行较长时间随访，记录的结局是事件结局（是否发生）或者时间-事件结局（持续时间、是否发生）。因涉及到 2 组或多组比较，常采用相对比作为效应指标。危险比（risk ratio，RR），又称相对危险度（relative risk，RR），是前瞻性研究中以是否发生研究结局（如死亡）的效应指标，RR 表示的是两个危险（risk）之间的比值[2]。风险比（hazard ratio，HR）是前瞻性研究中以时间-事件数据为结局的效应指标，表示的是两个风险率（hazard rate）之间的比值。从临床角度来讲，危险和风险率均对应一种临床结局，如死亡、肿瘤进展等。
RR 和 HR 作为效应指标在临床研究中的应用越来越广泛。因为二者都是相对比的指标，在解读时，HR 常被错误地按照 RR 来进行临床意义解读，但两者显然不同，最明显的区别是 HR 考虑事件发生时间的长短。Meta 分析制作的重要步骤之一是选择合适的效应指标并尝试进行 Meta 合并，如在偏态数据中不建议采用均数而是中位数进行合并[3, 4]。但当纳入的同类研究分别汇报 HR 和 RR，如何选择以及是否两者可以转换是 Meta 分析制作者常面临的问题。临床医生或其他非统计领域的专家常因无法直观理解两者区别，导致采用的统计方法和效应指标使用不合理。因此，有必要对二者的联系和区别进行系统性剖析，降低学习和使用的门槛。
笔者从危险和风险率入手，采用实例数据并可视化展示 HR 和 RR 之间的区别，方便研究者在进行原始研究和 Meta 分析时参考，同时引导 HR 和 RR 的正确和规范使用。
1 危险和风险率的对比
1.1 危险的计算
 |
危险表示随访到 t 时刻时，事件发生的概率，其中分子为到 t 时刻时新发事件累积人数，分母为随访开始时的总人数（公式 1）。因按照观察时间累积，又可称为累积危险或累积发生率，大小一般介于 0 到 1 之间。若随访时间足够长，且入组人群均有发生事件的可能（如死亡），危险终将等于 1。因其分母为入组时总人数，所以危险的计算不允许删失的出现。
1.2 风险率的计算
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 |
风险率，又称风险，表示已生存到时间 t 的人群在 t 时刻时的单位时间事件发生率。分子为条件概率［P（A|B）表示在 B 条件下 A 事件发生的概率］，其表示为［
时间段的发生事件人数除以 t 时刻时仍生存的人数，分母为事件间隔 
（公式 2 和 3）。风险率是概率与时间相除所得的单位时间概率，其大小与时间单位有关。此外，风险率是求极限所得的值，当 
无限接近 0 时，时间范围［
将无限接近 t 这一瞬间，所以风险率表示 t 时刻瞬间的单位时间概率。
以伍斯特心脏病研究（Worcester Heart Attack Study）的公开数据为例[5]，采用不同的时间单位（月、年和五年）分别计算风险率，可以发现风险率随着时间变化，变化趋势完全一致，但是其大小却不同，时间单位越大，风险率越大，范围为［0，+∞），见图 1。因风险率的条件概率计算中，分母仅考虑 t 时刻仍生存的人数，而不是入组时的总人数，所以计算允许删失的存在。
图1
相同数据中不同时间单位的风险率估计
1.3 危险和风险率的比较
危险和风险率的总结对比见表 1。
表1
危险和风险率的比较
2 RR 和 HR 的估计和临床解读
2.1 RR 的计算
 |
RR 是两组危险的比值（公式 4）。将数据汇总成四格表的形式，分别计算暴露组（干预组）和对照组的危险，然后简单计算比值可得到粗 RR。然而，在临床研究中，混杂因素的存在可能会扭曲暴露与结局之间的关系，所以常需要采用高阶统计方法控制混杂因素的影响。根据不同类型可以分为以下 4 种。
2.1.1 基于四格表拓展
第一种为分层 Mantel-Haenszel 法，该方法只允许纳入为分类变量的混杂协变量，且个数不能太多，否则可能会出现四格表的单元格为 0 的情况，而无法计算。第二种使用 logistic 回归计算各组的倾向得分，然后为平衡组间混杂因素进行匹配，根据匹配后的数据重新整理四格表计算 RR，该方法对样本量要求较高[6]。
2.1.2 基于 logistic 回归
第一种方法是通过多因素 logistic 回归计算调整后的比值比（odds ratio，OR），然后根据公式转换成 RR。一般来说当对照组的事件发生率小于 10% 时，RR 和 OR 的值接近[2]；第二种方法基于边际概率，建立多因素 logistic 回归模型，先假设所有个体为暴露组，估计每个观测的预测概率后计算平均值（
），然后假设所有个体为非暴露组，估计预测概率后计算平均值（
），两者的比值即为 RR，其置信区间估计需要采用 Bootstrap 法[1]。
2.1.3 基于离散变量分布的回归
第一种为 Log-binomial 回归，模型左边为 ln（p），其中 p 为事件发生率，属于是广义线性模型的一种特殊类型，常应用于队列研究和干预性研究中[7, 8]。因为因变量 ln（p）始终≤0，所以在使用该方法时可将截距设置为−4，提高模型拟合的成功率[9]。另外一种方法是采用稳健误差方差估计的泊松回归（Poisson regression with robust error variance），在泊松回归中不采用稳健的误差的方差估计时，置信区间估计保守。Zou 等[10]引入稳健的“三明治”方差估计方法改进泊松回归，从而得到 RR 的稳健估计。
2.1.4 基于 Cox 等比例风险回归
第一种用于估计指定时间的 RR，与基于 logistic 回归的第二种方法类似。建立多因素 Cox 回归模型，先假设所有个体为暴露组估计每个观测在预测概率，计算指定时间概率的平均值（
），同样操作计算对照组的平均值（
），两者的比值即为 RR，置信区间估计采用 Bootstrap 法[11]。第二种是修正的 Cox 等比例风险回归，将所有的观测时间设置为相等的常数（特定时间），采用 Breslow 或 Efron 等的“结”处理方法修正 Cox 比例风险模型，估计 RR 及其置信区间[12]。
郜艳晖等[13]对 RR 和患病率比（prevalence ratio，PR）的估计方法进行了系统全面的介绍。Fang[14]使用 SAS 软件实现了以上介绍的 8 种方法，并用实例展示各自的优缺点。对于非统计专家来说，从实用和便捷的角度出发，推荐先采用截距设置为负的 Log-binomial 回归模型，若模型无法拟合时，则采用稳健误差方差估计的泊松回归。
2.2 HR 的计算
 |
HR 是两组风险率的比值（公式 5）。各组的风险率需要在不同的随访时间点求极限，无法通过简单的四格表计算。相较于参数生存回归，Cox 等比例风险模型因不依赖特定的分布（如参数生存分析中的指数分布等）且无需估计基线风险率，广泛应用于生存分析中的 HR 估计。在临床研究中，常采用单因素的 Cox 等比例风险模型估计粗 HR，多因素模型估计调整后 HR。在进行 Cox 等比例风险模型前，需要进行等比例风险的假设检验。等比例风险是指尽管风险率随着时间任意变化，但两组的风险率之比在随访期间是恒定不变的。
2.3 临床解读
以一个干预性的随机对照试验为例，设置干预组和对照组，记录结局事件为疾病进展，随访 5 年，同时估计 RR 和 HR。RR=1.5，表示干预组的 5 年疾病进展发生率是对照组的 1.5 倍（或者干预组的 5 年疾病进展发生率比对照组高 50%）。HR=2，表示干预导致患者的疾病进展更快，在某个时间点尚未进展的患者中，干预组的患者在下一个时间点疾病进展的机会是对照组的 2 倍。
3 HR 和 RR 之间的关系
3.1 HR 固定时 RR 与 HR 之间的关系
以最简单的指数分布的参数生存分析为例，模拟原始时间-事件数据，HR 设置为 2，数据中不考虑删失，绘制 Kaplan-Meier 曲线（图 2），计算不同随访时间点的 RR，将 HR 和 RR 绘制在同一图中（图 2）。从图中可见，仅在随访初期时，HR 与 RR 接近，在后期 RR 逐渐接近 1。
图2
指数分布的生存曲线中 HR 和 RR 之间关系
3.2 RR 固定时 HR 与 RR 之间的关系
假设试验组和对照组均纳入 100 人进行随访，在每个单位时间，试验组有 2 人死亡，对照组有 1 人死亡，直到所有对象都发生事件。此时 RR 恒等于 2，采用 Cox 等比例风险模型估计的 HR 为 4.05（图 3）。
图3
RR固定时生存曲线中 HR 和 RR 之间的关系
3.3 HR 与 RR 的转换
HR 在随访期间恒定为 k 时，RR 并不为 k，且 RR 可能随着时间变化。为理解 HR 和 RR 不等，如以死亡为结局，若 HR 恒定不变，因每个人最终均会死亡，RR 最终将逐渐接近 1。在 Meta 分析中，HR 和 RR 作为效应指标得到广泛使用。若 Meta 分析纳入的研究同时使用 HR 和 RR 时，建议按不同的指标分亚组进行 Meta 合并。但纳入文献较少不适合分亚组时，则可以尝试将 HR 转化为 RR 后进行合并。
若能获得随访结束时对照组的事件发生率 P0，可采用公式 6 将 HR 转换成 RR[15]。若关注的结局事件在随访期间能必然发生时，该公式满足 RR 在随访期间逐渐趋近 1 的特性，当 P0=1 时，RR=1。
 |
国外学者 VanderWeele[16]提出在满足等比例风险的情况下，采用公式 7 进行 HR 和 RR 之间的近似转换。若两组的事件发生率介于 0.2 到 0.8，转换的误差小于 16%；但如果不满足此条件，转换导致的偏差可能高达 80%。
 |
2019 年 12 月，VanderWeele 发表了将转换 HR 为 RR 的进一步研究结果[17]。首先，定义暴露组和对照组事件发生率分别为 P1 和 P0，且两者大小介于［w，u］，采用基于最优偏差比的最大最小值转换（optimal bias-ratio minimax conversion），进一步减少转换带来偏差。根据 HR 和 1 的关系，分为以下两者情况。
若 HR>1，则定义 w≤P0≤P1≤u，
 |
若 HR<1，则 w≤P1≤P0≤u，
 |
同样的，若两组的事件发生率介于 0.2 到 0.8，转换的误差相较于公式 7 进一步降低，小于 13%[17]。概率区间［w，u］的设置会影响转换的结果，若 P0 和 P1 的合理范围的信息不足，公式 8 和 9 的转换可能存在问题，此时可采用公式 7 转换。
由样本推断总体时，因存在抽样误差，效应指标常需结合点估计值（HR 或 RR）及其 95% 置信区间表示。在进行置信区间的转换时，可依次将区间的上限和下限带入公式，计算转换后的置信区间。例如，某研究的效应量为 HR=1.14［95%CI（1.08，1.21）］，采用公式 6 可以转换得到近似的 RR 值，RR=1.13［95%（1.08，1.20）］。
4 总结
RR 和 HR 作为前瞻性研究中常用的效应指标，RR 主要关注结局事件是否发生，HR 主要关注幸免于结局事件的时间长短，二者不同，描述效应大小时不能交替使用。本文从基本概念上对比了 RR 和 HR，对 RR 和 HR 的常用统计分析方法进行分析，以实例区分二者在临床结果上的表达，最后采用模拟数据对比 RR 和 HR 的大小，并提供可能的转换工具。正确理解 RR 和 HR 的联系和区别，将有助于临床研究者进行恰当的统计分析、结果表达和文献解读。
前瞻性研究是一种纵向研究设计，随着时间推移，随访观察仅在某一研究因素有所不同的相似个体，探究这一研究因素对研究结局（如死亡、肿瘤进展）发生的影响[1]。前瞻性研究可以确定暴露（干预）和结局之间的时序关系（暴露在前，结局在后），其在病因研究和肿瘤学研究中得到广泛应用。前瞻性研究设计需要纳入一组人群并进行较长时间随访，记录的结局是事件结局（是否发生）或者时间-事件结局（持续时间、是否发生）。因涉及到 2 组或多组比较，常采用相对比作为效应指标。危险比（risk ratio，RR），又称相对危险度（relative risk，RR），是前瞻性研究中以是否发生研究结局（如死亡）的效应指标，RR 表示的是两个危险（risk）之间的比值[2]。风险比（hazard ratio，HR）是前瞻性研究中以时间-事件数据为结局的效应指标，表示的是两个风险率（hazard rate）之间的比值。从临床角度来讲，危险和风险率均对应一种临床结局，如死亡、肿瘤进展等。
RR 和 HR 作为效应指标在临床研究中的应用越来越广泛。因为二者都是相对比的指标，在解读时，HR 常被错误地按照 RR 来进行临床意义解读，但两者显然不同，最明显的区别是 HR 考虑事件发生时间的长短。Meta 分析制作的重要步骤之一是选择合适的效应指标并尝试进行 Meta 合并，如在偏态数据中不建议采用均数而是中位数进行合并[3, 4]。但当纳入的同类研究分别汇报 HR 和 RR，如何选择以及是否两者可以转换是 Meta 分析制作者常面临的问题。临床医生或其他非统计领域的专家常因无法直观理解两者区别，导致采用的统计方法和效应指标使用不合理。因此，有必要对二者的联系和区别进行系统性剖析，降低学习和使用的门槛。
笔者从危险和风险率入手，采用实例数据并可视化展示 HR 和 RR 之间的区别，方便研究者在进行原始研究和 Meta 分析时参考，同时引导 HR 和 RR 的正确和规范使用。
1 危险和风险率的对比
1.1 危险的计算
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危险表示随访到 t 时刻时，事件发生的概率，其中分子为到 t 时刻时新发事件累积人数，分母为随访开始时的总人数（公式 1）。因按照观察时间累积，又可称为累积危险或累积发生率，大小一般介于 0 到 1 之间。若随访时间足够长，且入组人群均有发生事件的可能（如死亡），危险终将等于 1。因其分母为入组时总人数，所以危险的计算不允许删失的出现。
1.2 风险率的计算
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风险率，又称风险，表示已生存到时间 t 的人群在 t 时刻时的单位时间事件发生率。分子为条件概率［P（A|B）表示在 B 条件下 A 事件发生的概率］，其表示为［时间段的发生事件人数除以 t 时刻时仍生存的人数，分母为事件间隔 （公式 2 和 3）。风险率是概率与时间相除所得的单位时间概率，其大小与时间单位有关。此外，风险率是求极限所得的值，当 无限接近 0 时，时间范围［将无限接近 t 这一瞬间，所以风险率表示 t 时刻瞬间的单位时间概率。
以伍斯特心脏病研究（Worcester Heart Attack Study）的公开数据为例[5]，采用不同的时间单位（月、年和五年）分别计算风险率，可以发现风险率随着时间变化，变化趋势完全一致，但是其大小却不同，时间单位越大，风险率越大，范围为［0，+∞），见图 1。因风险率的条件概率计算中，分母仅考虑 t 时刻仍生存的人数，而不是入组时的总人数，所以计算允许删失的存在。
图1
相同数据中不同时间单位的风险率估计
1.3 危险和风险率的比较
危险和风险率的总结对比见表 1。
表1
危险和风险率的比较
2 RR 和 HR 的估计和临床解读
2.1 RR 的计算
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RR 是两组危险的比值（公式 4）。将数据汇总成四格表的形式，分别计算暴露组（干预组）和对照组的危险，然后简单计算比值可得到粗 RR。然而，在临床研究中，混杂因素的存在可能会扭曲暴露与结局之间的关系，所以常需要采用高阶统计方法控制混杂因素的影响。根据不同类型可以分为以下 4 种。
2.1.1 基于四格表拓展
第一种为分层 Mantel-Haenszel 法，该方法只允许纳入为分类变量的混杂协变量，且个数不能太多，否则可能会出现四格表的单元格为 0 的情况，而无法计算。第二种使用 logistic 回归计算各组的倾向得分，然后为平衡组间混杂因素进行匹配，根据匹配后的数据重新整理四格表计算 RR，该方法对样本量要求较高[6]。
2.1.2 基于 logistic 回归
第一种方法是通过多因素 logistic 回归计算调整后的比值比（odds ratio，OR），然后根据公式转换成 RR。一般来说当对照组的事件发生率小于 10% 时，RR 和 OR 的值接近[2]；第二种方法基于边际概率，建立多因素 logistic 回归模型，先假设所有个体为暴露组，估计每个观测的预测概率后计算平均值（），然后假设所有个体为非暴露组，估计预测概率后计算平均值（），两者的比值即为 RR，其置信区间估计需要采用 Bootstrap 法[1]。
2.1.3 基于离散变量分布的回归
第一种为 Log-binomial 回归，模型左边为 ln（p），其中 p 为事件发生率，属于是广义线性模型的一种特殊类型，常应用于队列研究和干预性研究中[7, 8]。因为因变量 ln（p）始终≤0，所以在使用该方法时可将截距设置为−4，提高模型拟合的成功率[9]。另外一种方法是采用稳健误差方差估计的泊松回归（Poisson regression with robust error variance），在泊松回归中不采用稳健的误差的方差估计时，置信区间估计保守。Zou 等[10]引入稳健的“三明治”方差估计方法改进泊松回归，从而得到 RR 的稳健估计。
2.1.4 基于 Cox 等比例风险回归
第一种用于估计指定时间的 RR，与基于 logistic 回归的第二种方法类似。建立多因素 Cox 回归模型，先假设所有个体为暴露组估计每个观测在预测概率，计算指定时间概率的平均值（），同样操作计算对照组的平均值（），两者的比值即为 RR，置信区间估计采用 Bootstrap 法[11]。第二种是修正的 Cox 等比例风险回归，将所有的观测时间设置为相等的常数（特定时间），采用 Breslow 或 Efron 等的“结”处理方法修正 Cox 比例风险模型，估计 RR 及其置信区间[12]。
郜艳晖等[13]对 RR 和患病率比（prevalence ratio，PR）的估计方法进行了系统全面的介绍。Fang[14]使用 SAS 软件实现了以上介绍的 8 种方法，并用实例展示各自的优缺点。对于非统计专家来说，从实用和便捷的角度出发，推荐先采用截距设置为负的 Log-binomial 回归模型，若模型无法拟合时，则采用稳健误差方差估计的泊松回归。
2.2 HR 的计算
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HR 是两组风险率的比值（公式 5）。各组的风险率需要在不同的随访时间点求极限，无法通过简单的四格表计算。相较于参数生存回归，Cox 等比例风险模型因不依赖特定的分布（如参数生存分析中的指数分布等）且无需估计基线风险率，广泛应用于生存分析中的 HR 估计。在临床研究中，常采用单因素的 Cox 等比例风险模型估计粗 HR，多因素模型估计调整后 HR。在进行 Cox 等比例风险模型前，需要进行等比例风险的假设检验。等比例风险是指尽管风险率随着时间任意变化，但两组的风险率之比在随访期间是恒定不变的。
2.3 临床解读
以一个干预性的随机对照试验为例，设置干预组和对照组，记录结局事件为疾病进展，随访 5 年，同时估计 RR 和 HR。RR=1.5，表示干预组的 5 年疾病进展发生率是对照组的 1.5 倍（或者干预组的 5 年疾病进展发生率比对照组高 50%）。HR=2，表示干预导致患者的疾病进展更快，在某个时间点尚未进展的患者中，干预组的患者在下一个时间点疾病进展的机会是对照组的 2 倍。
3 HR 和 RR 之间的关系
3.1 HR 固定时 RR 与 HR 之间的关系
以最简单的指数分布的参数生存分析为例，模拟原始时间-事件数据，HR 设置为 2，数据中不考虑删失，绘制 Kaplan-Meier 曲线（图 2），计算不同随访时间点的 RR，将 HR 和 RR 绘制在同一图中（图 2）。从图中可见，仅在随访初期时，HR 与 RR 接近，在后期 RR 逐渐接近 1。
图2
指数分布的生存曲线中 HR 和 RR 之间关系
3.2 RR 固定时 HR 与 RR 之间的关系
假设试验组和对照组均纳入 100 人进行随访，在每个单位时间，试验组有 2 人死亡，对照组有 1 人死亡，直到所有对象都发生事件。此时 RR 恒等于 2，采用 Cox 等比例风险模型估计的 HR 为 4.05（图 3）。
图3
RR固定时生存曲线中 HR 和 RR 之间的关系
3.3 HR 与 RR 的转换
HR 在随访期间恒定为 k 时，RR 并不为 k，且 RR 可能随着时间变化。为理解 HR 和 RR 不等，如以死亡为结局，若 HR 恒定不变，因每个人最终均会死亡，RR 最终将逐渐接近 1。在 Meta 分析中，HR 和 RR 作为效应指标得到广泛使用。若 Meta 分析纳入的研究同时使用 HR 和 RR 时，建议按不同的指标分亚组进行 Meta 合并。但纳入文献较少不适合分亚组时，则可以尝试将 HR 转化为 RR 后进行合并。
若能获得随访结束时对照组的事件发生率 P0，可采用公式 6 将 HR 转换成 RR[15]。若关注的结局事件在随访期间能必然发生时，该公式满足 RR 在随访期间逐渐趋近 1 的特性，当 P0=1 时，RR=1。
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国外学者 VanderWeele[16]提出在满足等比例风险的情况下，采用公式 7 进行 HR 和 RR 之间的近似转换。若两组的事件发生率介于 0.2 到 0.8，转换的误差小于 16%；但如果不满足此条件，转换导致的偏差可能高达 80%。
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2019 年 12 月，VanderWeele 发表了将转换 HR 为 RR 的进一步研究结果[17]。首先，定义暴露组和对照组事件发生率分别为 P1 和 P0，且两者大小介于［w，u］，采用基于最优偏差比的最大最小值转换（optimal bias-ratio minimax conversion），进一步减少转换带来偏差。根据 HR 和 1 的关系，分为以下两者情况。
若 HR>1，则定义 w≤P0≤P1≤u，
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若 HR<1，则 w≤P1≤P0≤u，
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同样的，若两组的事件发生率介于 0.2 到 0.8，转换的误差相较于公式 7 进一步降低，小于 13%[17]。概率区间［w，u］的设置会影响转换的结果，若 P0 和 P1 的合理范围的信息不足，公式 8 和 9 的转换可能存在问题，此时可采用公式 7 转换。
由样本推断总体时，因存在抽样误差，效应指标常需结合点估计值（HR 或 RR）及其 95% 置信区间表示。在进行置信区间的转换时，可依次将区间的上限和下限带入公式，计算转换后的置信区间。例如，某研究的效应量为 HR=1.14［95%CI（1.08，1.21）］，采用公式 6 可以转换得到近似的 RR 值，RR=1.13［95%（1.08，1.20）］。
4 总结
RR 和 HR 作为前瞻性研究中常用的效应指标，RR 主要关注结局事件是否发生，HR 主要关注幸免于结局事件的时间长短，二者不同，描述效应大小时不能交替使用。本文从基本概念上对比了 RR 和 HR，对 RR 和 HR 的常用统计分析方法进行分析，以实例区分二者在临床结果上的表达，最后采用模拟数据对比 RR 和 HR 的大小，并提供可能的转换工具。正确理解 RR 和 HR 的联系和区别，将有助于临床研究者进行恰当的统计分析、结果表达和文献解读。
