引用本文： 王琦, 袁莉莉, 丁贤慧, 周志明. 低温干预对成人严重颅脑损伤患者疗效的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(10): 1180-1186. doi: 10.7507/1672-2531.202003106 复制
创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是头部外伤导致出现一系列神经功能障碍、认知功能障碍的急性症状。常见原因为交通事故、高处坠落、失足跌倒、工伤事故和火器伤，偶见于难产和产钳引起的婴儿颅脑损伤。其中重型颅脑损伤指格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分≤8 分，通常由于损伤中枢神经系统导致，其病死率高达 36.8%～68.3%。目前我国颅脑损伤发生率超过 100～200 人/每 10 万人，其中重型颅脑损伤占 18%～30%，死亡率达 19%～60%[1]。因此，降低严重颅脑损伤的病死率及改善其预后已成为研究热点。有证据表明，低温治疗（therapeutic hypothermia，TH）有保护神经和改善长期神经功能作用，但不同研究结果尚存分歧。因此，本研究系统评价低温干预对成人严重颅脑外伤的影响，以期为严重颅脑外伤预防和治疗提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。
1.1.2 研究对象
年龄≥15 岁的严重颅脑损伤患者（GCS 评分≤8 分）。
1.1.3 干预措施
试验组：使用低温干预；对照组：患者保持正常体温。采用的其他颅脑损伤常规治疗措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
① 病死率；② 预后良好率，格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS）≥4 分为预后良好。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 无法获取全文或提取相关数据的文献；③ 作者单位为非三甲医院/大学院校的中文研究；④ 伴有其他系统严重原发性疾病、其它重要脏器损伤或功能衰竭、生命体征不稳定者、孕妇；⑤ 治疗组采用局部低温干预治疗。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 数据库，搜集低温干预成人严重颅脑外伤的 RCT，检索时限均从建库至 2020 年 7 月 2 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词联合自由词的方式，且对不同数据库进行个体化检索。中文检索词包括：颅脑损伤、颅脑创伤、颅脑外伤、低温、亚低温、随机对照、随机、RCT 等；英文检索词包括：craniocerebral trauma、hypothermia、hypothermia induced、randomized controlled trial 等。以 EMbase 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 540 篇，经逐层筛选，最终纳入 25 个 RCT[2-26]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 病死率
共纳入 25 个 RCT[2-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：低温干预组患者病死率低于正常体温组［RR=0.72，95%CI（0.58，0.89），P=0.003］（表 3）。纳入研究间存在较大异质性，按不同发表文种进行亚组分析，结果显示：中文研究亚组的低温干预组病死率降低［RR=0.54，95%CI（0.46，0.65），P<0.000 01］，但英文研究亚组的低温干预组病死率反而增加［RR=1.21，95%CI（1.01，1.46），P=0.04］，不同亚组结果的方向性不一致，见表 3。
表3
低温干预成人严重颅脑损伤的 Meta 分析结果
2.3.2 预后良好率
共纳入 24 个 RCT[2-18, 20-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：低温干预组预后良好率高于正常体温组［RR=1.29，95%CI（1.15，1.46），P<0.000 1］（表 3）。纳入研究间存在较大异质性，按不同发表文种进行亚组分析，结果显示：中文研究亚组的低温干预组预后良好率高于正常体温组［RR=1.43，95%CI（1.30，1.56），P<0.000 01］，而英文研究亚组显示两组差异无统计学意义［RR=0.99，95%CI（0.80，1.23），P=0.95］，不同亚组结果的方向性不一致，见表 3。
2.4 发表偏倚
针对预后良好率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大（图 2）。
图2
针对预后良好率的漏斗图
3 讨论
目前认为 TH 可降低颅内压、保护神经元、改善患者预后，达到降低死亡率和致残率的目的[27-30]。但低温干预对成人严重颅脑损伤患者的治疗效果仍存争议[31-33]。有动物实验[34]结果认为 TH 有效，且有研究[28,29,35]表明 TH 可改善神经结局、降低死亡率。但另有研究[32,36,37]认为 TH 并没有改善严重 TBI 患者的预后，甚至反而可能增加患者的死亡率。本研究结果表明，低温干预对成人严重颅脑损伤患者的研究结果可能存在较大发表偏倚，亚组分析出现中、英文文献结果方向性不同的情况，故目前尚不能对低温干预治疗成人严重颅脑损伤的疗效下结论。不同研究存在异质性甚至结果相反的原因包括：① 入组基线情况差别，患者在损伤原因、损伤时间、临床和放射学表现等方面不同；② 入组 GCS 评分上，国内入组标准为 GCS 评分≤8 分，而国外入组为 GCS 评分<9 分；③ 低温干预开始时间不同，英文文献报道在伤后 2 h 开始低温干预，而国内大都在伤后 24 h 内；④ TH 方法实施及管理不同，国外亚低温温度通常是 32～33℃，国内为 33～35℃，我们认为，国内采用此温度或许会提高安全性和可靠性[34]；⑤ 国内复温通常采用自然复温法，而国外研究报道采用常规加温法；⑥ 中文研究几乎为单中心非盲对照试验，国外多为多中心盲法对照试验；⑦ 不同人种之间的生理和新陈代谢不同，对伤害的反应可能会有很大差异[38,39]。
国际上将低温分为轻度低温（33℃～35℃）、中度低温（28℃～32℃）、深度低温（17℃～27℃）和超深低温（16℃ 以下），前两者定义为亚低温。有临床研究表明 33℃～35℃ 可提高重型颅脑损伤的预后结果，而温度低于 32℃ 有增加感染、心率失常的风险[40]。目前国内外大多数神经外科学者认为实施亚低温的最佳时机在伤后越早越好，通常在伤后 24 h 内[41]。在低温持续时间方面，美国指南[42]推荐亚低温持续时间至少在 48 h 以上，而有研究[43]认为最佳时间为 5 d。对于复温，临床常采用自然复温法或以 0.5℃/2 h 控制性复温。
有研究显示，TH 发挥神经保护作用的可能机制为体温每降低 1℃，新陈代谢和大脑血液流量减少 57%，从而减少氧气消耗和二氧化碳的产生，改变神经递质的释放，维持血脑屏障的功能，从而对神经系统预后和死亡率有积极影响[44-46]。
本系统评价的局限性：① 纳入研究多数未明确描述随机方法、盲法和分配隐藏，尤其是中文文献，存在偏倚风险较高；② 各研究纳入标准、低温干预方法及持续时间等方面差异较大，可能存在临床异质性；③ 纳入英文文献较少，无法进一步分析中、英文文献结果差异的原因。
综上所述，当前证据表明，低温干预治疗成人严重颅脑损伤病死率更少，预后良好率更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是头部外伤导致出现一系列神经功能障碍、认知功能障碍的急性症状。常见原因为交通事故、高处坠落、失足跌倒、工伤事故和火器伤，偶见于难产和产钳引起的婴儿颅脑损伤。其中重型颅脑损伤指格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分≤8 分，通常由于损伤中枢神经系统导致，其病死率高达 36.8%～68.3%。目前我国颅脑损伤发生率超过 100～200 人/每 10 万人，其中重型颅脑损伤占 18%～30%，死亡率达 19%～60%[1]。因此，降低严重颅脑损伤的病死率及改善其预后已成为研究热点。有证据表明，低温治疗（therapeutic hypothermia，TH）有保护神经和改善长期神经功能作用，但不同研究结果尚存分歧。因此，本研究系统评价低温干预对成人严重颅脑外伤的影响，以期为严重颅脑外伤预防和治疗提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。
1.1.2 研究对象
年龄≥15 岁的严重颅脑损伤患者（GCS 评分≤8 分）。
1.1.3 干预措施
试验组：使用低温干预；对照组：患者保持正常体温。采用的其他颅脑损伤常规治疗措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
① 病死率；② 预后良好率，格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS）≥4 分为预后良好。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 无法获取全文或提取相关数据的文献；③ 作者单位为非三甲医院/大学院校的中文研究；④ 伴有其他系统严重原发性疾病、其它重要脏器损伤或功能衰竭、生命体征不稳定者、孕妇；⑤ 治疗组采用局部低温干预治疗。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 数据库，搜集低温干预成人严重颅脑外伤的 RCT，检索时限均从建库至 2020 年 7 月 2 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词联合自由词的方式，且对不同数据库进行个体化检索。中文检索词包括：颅脑损伤、颅脑创伤、颅脑外伤、低温、亚低温、随机对照、随机、RCT 等；英文检索词包括：craniocerebral trauma、hypothermia、hypothermia induced、randomized controlled trial 等。以 EMbase 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 540 篇，经逐层筛选，最终纳入 25 个 RCT[2-26]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 病死率
共纳入 25 个 RCT[2-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：低温干预组患者病死率低于正常体温组［RR=0.72，95%CI（0.58，0.89），P=0.003］（表 3）。纳入研究间存在较大异质性，按不同发表文种进行亚组分析，结果显示：中文研究亚组的低温干预组病死率降低［RR=0.54，95%CI（0.46，0.65），P<0.000 01］，但英文研究亚组的低温干预组病死率反而增加［RR=1.21，95%CI（1.01，1.46），P=0.04］，不同亚组结果的方向性不一致，见表 3。
表3
低温干预成人严重颅脑损伤的 Meta 分析结果
2.3.2 预后良好率
共纳入 24 个 RCT[2-18, 20-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：低温干预组预后良好率高于正常体温组［RR=1.29，95%CI（1.15，1.46），P<0.000 1］（表 3）。纳入研究间存在较大异质性，按不同发表文种进行亚组分析，结果显示：中文研究亚组的低温干预组预后良好率高于正常体温组［RR=1.43，95%CI（1.30，1.56），P<0.000 01］，而英文研究亚组显示两组差异无统计学意义［RR=0.99，95%CI（0.80，1.23），P=0.95］，不同亚组结果的方向性不一致，见表 3。
2.4 发表偏倚
针对预后良好率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大（图 2）。
图2
针对预后良好率的漏斗图
3 讨论
目前认为 TH 可降低颅内压、保护神经元、改善患者预后，达到降低死亡率和致残率的目的[27-30]。但低温干预对成人严重颅脑损伤患者的治疗效果仍存争议[31-33]。有动物实验[34]结果认为 TH 有效，且有研究[28,29,35]表明 TH 可改善神经结局、降低死亡率。但另有研究[32,36,37]认为 TH 并没有改善严重 TBI 患者的预后，甚至反而可能增加患者的死亡率。本研究结果表明，低温干预对成人严重颅脑损伤患者的研究结果可能存在较大发表偏倚，亚组分析出现中、英文文献结果方向性不同的情况，故目前尚不能对低温干预治疗成人严重颅脑损伤的疗效下结论。不同研究存在异质性甚至结果相反的原因包括：① 入组基线情况差别，患者在损伤原因、损伤时间、临床和放射学表现等方面不同；② 入组 GCS 评分上，国内入组标准为 GCS 评分≤8 分，而国外入组为 GCS 评分<9 分；③ 低温干预开始时间不同，英文文献报道在伤后 2 h 开始低温干预，而国内大都在伤后 24 h 内；④ TH 方法实施及管理不同，国外亚低温温度通常是 32～33℃，国内为 33～35℃，我们认为，国内采用此温度或许会提高安全性和可靠性[34]；⑤ 国内复温通常采用自然复温法，而国外研究报道采用常规加温法；⑥ 中文研究几乎为单中心非盲对照试验，国外多为多中心盲法对照试验；⑦ 不同人种之间的生理和新陈代谢不同，对伤害的反应可能会有很大差异[38,39]。
国际上将低温分为轻度低温（33℃～35℃）、中度低温（28℃～32℃）、深度低温（17℃～27℃）和超深低温（16℃ 以下），前两者定义为亚低温。有临床研究表明 33℃～35℃ 可提高重型颅脑损伤的预后结果，而温度低于 32℃ 有增加感染、心率失常的风险[40]。目前国内外大多数神经外科学者认为实施亚低温的最佳时机在伤后越早越好，通常在伤后 24 h 内[41]。在低温持续时间方面，美国指南[42]推荐亚低温持续时间至少在 48 h 以上，而有研究[43]认为最佳时间为 5 d。对于复温，临床常采用自然复温法或以 0.5℃/2 h 控制性复温。
有研究显示，TH 发挥神经保护作用的可能机制为体温每降低 1℃，新陈代谢和大脑血液流量减少 57%，从而减少氧气消耗和二氧化碳的产生，改变神经递质的释放，维持血脑屏障的功能，从而对神经系统预后和死亡率有积极影响[44-46]。
本系统评价的局限性：① 纳入研究多数未明确描述随机方法、盲法和分配隐藏，尤其是中文文献，存在偏倚风险较高；② 各研究纳入标准、低温干预方法及持续时间等方面差异较大，可能存在临床异质性；③ 纳入英文文献较少，无法进一步分析中、英文文献结果差异的原因。
综上所述，当前证据表明，低温干预治疗成人严重颅脑损伤病死率更少，预后良好率更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
