引用本文： 张萌, 唐军, 何洋, 李文星, 岳艳, 胡鹏, 曾燕, 熊涛, 母得志, 李幼平. 2009 年 H1N1 全球大流行孕产妇和儿童感染患者流行病学特征的系统评价. 中国循证医学杂志, 2020, 20(6): 661-671. doi: 10.7507/1672-2531.202002105 复制
2009 年 3 月，墨西哥报道了首例由 H1N1 病毒引起的流感病例，随后几周内 H1N1 流感在全球迅速传播。同年 6 月，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）宣布甲型 H1N1 流感已达大流行标准，并将全球流感大流行警戒级别升至 6 级。H1N1 疫情在 2009 年 10 月至 11 月下旬达到顶峰，并于 2010 年 4 月基本结束。此次全球 H1N1 大流行波及 200 余个国家，据模型估计约 1 000 万～2 亿人感染，导致 105 700～395 600 人死亡，死亡率约 0.03%[1]。我国至少有 127 885 例患者感染，死亡 805 例（死亡率 0.6%）[2]。WHO 指出：该次 H1N1 流感严重并发症的高风险群体包括孕妇和 2 岁以下婴幼儿。在我国 H1N1 流感死亡病例中，20% 为孕妇。与未孕的健康育龄女性相比，H1N1 感染孕妇出现严重并发症的风险增加至 3.3 倍。
2019 年 12 月，中国武汉发现一种新型冠状病毒（2019-nCoV）所致肺炎[3]，WHO 将其命名为 2019 冠状病毒感染疾病（coronavirus infection disease，COVID-19）[4]。截至 2020 年 2 月 16 日，中国确诊病例 57 934 例，累计治愈出院病例 10 844 例（18.7%）[5]。目前疫情已波及全球 100 余个国家。据不完全统计，已有 280 余例儿童感染病例被报道，年龄最小者为出生 36 个小时新生儿[6]。2019-nCoV 主要传播途径为飞沫传播和密切接触传播，其传播力强，轻症患者和治愈人数较多，与 2009 年流感有一定相似之处，但死亡率高于 2009 年流感。因此，本文系统评价 2009 年 H1N1 甲型流感大流行期间孕产妇和儿童的流行病学特征，以期为类似感染防控提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
所有报道了 2009 年大流行期间甲型 H1N1 流感感染孕产妇和儿童临床特征的研究。
1.1.2 研究对象
2009 年大流行期间甲型 H1N1 流感孕产妇和儿童（<18 岁）患者。其年龄、病程不限。因新生儿（0～28 天）感染与病毒是否存在母婴垂直传播密切相关，故将新生儿数据单独进行描述。H1N1 感染诊断标准：① WHO 诊断标准；② 各研究国家及地区的诊断标准。
1.1.3 干预措施
不限。
1.1.4 结局指标
儿童与新生儿：① 重症患儿（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡。孕产妇：① 重症患者（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡；③ 妊娠结局：自然流产、人工流产和死胎等。
1.1.5 排除标准
① 结局指标数据不完整的文献；② 重复发表的文献；③ 非中、英文文献；④ 动物实验。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集涉及 2009 年大流行期间甲型 H1N1 感染孕产妇和儿童的临床研究，检索时限均从 2009 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 17 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行。英文检索词包括：influenza A virus、H1N1 subtype、infant、newborn、preschool child、child、adolescent、pregnant women 等。中文检索词包括：甲型 H1N1 流感、新生儿、儿童、妊娠期等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征；③ 干预措施的具体细节、疗程等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
队列研究和病例-对照研究的偏倚风险评价采用 NOS 量表评价，横断面研究采用 AHRQ 量表评价。病例报告和病例系列研究采用 JBI 量表评价。
1.5 统计分析
采用定性研究的分析方法，如率、构成比（发生病例/总病例，%）进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 6 985 篇，经逐层筛选，最终纳入 30 篇英文文献[7-15, 17-32, 35-39]，3 篇中文文献[16, 33, 34]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
共纳入儿童 H1N1 感染相关研究 10 篇、孕产妇感染相关研究 18 篇、新生儿感染相关研究 5 篇，其基本特征分别见表 1～3。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 4～7。
表1
纳入 H1N1 感染儿童研究的基本特征
表2
H1N1 感染孕产妇研究的基本特征
表3
H1N1 感染新生儿研究的基本特征
表4
纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）
表5
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
表6
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
表7
纳入病例报告和病例系列研究的偏倚风险评价结果
2.3 儿童 H1N1 感染患者的临床特点
2.3.1 临床特征
绝大部分患儿的临床表现为发热、咳嗽、流涕，在年长儿中全身症状如肌肉疼痛、头痛、乏力等出现较多。部分患儿有消化系统症状，如呕吐（18.9%）、腹泻（12.0%）等。部分小婴儿以消化系统症状起病，呼吸系统症状不明显。值得注意的是，有 20 例患儿出现神经系统症状，如惊厥（9.0%）。具体特征见表 8。
表8
儿童 H1N1 感染患者的临床表现（例，%）
2.3.2 实验室与影像学检查
纳入研究 H1N1 报告 92.6% 的患儿进行 RT-PCR 检测呈阳性，有 6.6%（38/572）的患儿合并细菌感染，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌等。其他实验室检查结果报道较少，仅中国沙莉等[16]详细描述了 159 例患儿的实验室检查结果。患儿胸部影像学检查以胸片为主，有 23.3% 的患儿为双侧病变，49.7% 为单侧病变，影像学表现多为斑片或点片样渗出性阴影，个别见条索状阴影。印度 Saha 等[14]研究显示 21 例患儿的胸片均无异常。具体特征见表 9。
表9
儿童 H1N1 感染患者的实验室和影像学检查结果（例，%）
2.3.3 治疗和结局情况
纳入的 67.5% 的患儿采用奥司他韦抗病毒治疗，共 11 例（9.5%）出现奥司他韦的不良反应。进入 ICU 治疗的患儿占 11.3%，机械通气率 5.5%。报道了 6 例（0.7%）死亡患儿病例。加拿大 Bettinger 等[8]报道了 2 例死亡病例：6 岁男性，患癫痫、代谢紊乱和发育迟缓，症状包括呼吸窘迫、腹泻、呕吐、脱水，给予奥司他韦、抗生素和机械通气后死亡；1 例 7 岁男性，患癫痫、脑瘫和脊柱侧凸，有发烧、咳嗽、腹泻、呕吐、脱水，给予抗生素治疗，入院后 1 天死亡。Parakh 等[13]报道了 3 例死亡病例：1 例 2 岁男性，患严重营养不良，入院 4 小时后死于休克；1 例 4 岁女性，患严重营养不良及肺结核，入院 7 天后死于顽固性低氧血症；1 例 2.5 岁女性，无基础疾病，起病 3 天后入院，并发急性呼吸窘迫综合征，死于顽固性低氧血症。儿童 H1N1 感染患者的治疗与预后见表 10。
表10
儿童 H1N1 感染患者的治疗与预后（例，%）
2.4 孕产妇 H1N1 感染患者的临床特点
2.4.1 临床表现和辅助检查
孕产妇 H1N1 感染患者的主要临床表现为发热（91.9%）和咳嗽（89.0%），其次为流涕（58.2%）、肌肉疼痛（43.2%）、咽痛（38.0%）、头痛（27.5%）等，少数患者出现消化系统症状如呕吐（10.3%）、腹泻（2.4%）等。具体特征见表 11。纳入孕产妇 H1N1 感染患者的实验室、影像学检查和治疗措施见表 12。
表11
孕产妇 H1N1 感染患者的临床表现（例，%）
表12
孕产妇 H1N1 感染患者的实验室、影像学检查结果和治疗措施（例，%）
2.4.2 治疗措施
88.1% 的孕产妇接受了抗病毒治疗，主要使用奥司他韦。64.2% 的孕产妇使用了抗生素。进入 ICU 治疗的孕产妇占 33.4%，使用机械通气占 40.9%。有 25 例孕产妇使用了体外膜肺氧合（ECMO），其中 3 例在使用 ECMO 后死亡，包括 2 例难治性急性呼吸窘迫综合征及 1 例大面积脑缺血患者。具体特征见表 12。
2.4.3 预后和妊娠结局
H1N1 感染孕产妇的住院时间为 1～73 天。9.5% 的患者出现妊娠期合并症，如胎儿窘迫、先兆子痫、妊娠剧吐、产后出血、先兆早产等。
H1N1 感染孕产妇相关妊娠结局中，死胎占 5.0%，活产婴儿死亡占 1.8%。具体特征见表 13。
表13
孕产妇 H1N1 感染患者的预后和妊娠结局（例，%）
2.5 新生儿 H1N1 感染患者的临床特点
仅 5 例新生儿 H1N1 感染被报道，均为 H1N1 核酸检测阳性。主要临床表现为呼吸困难（3 例）、发热（1 例）、体温不稳（1 例）及呕吐（1 例）。具体情况如下：① 1 例 25.5 周早产女婴[35]，因母亲重度先兆子痫经急诊剖宫产出生，出生时呼吸困难，插管并给予肺表面活性物质后转至新生儿 ICU。第 110 天患儿因呼吸困难及呼吸性酸中毒迅速恶化，胸部 X 光片显示右中叶和下叶实变，提示慢性肺部疾病合并感染。使用奥司他韦及抗生素治疗 48 小时后病情好转。② 1 例 31 周早产女婴[36]，母亲因心肺衰竭行紧急剖宫产，母亲在分娩前 7 天确诊感染。患儿出生后出现呼吸窘迫，给予抗生素以及奥司他韦治疗。4 天后，患儿临床症状逐渐好转，再行 H1N1 核酸检测阴性。患儿于出生后 28 天出院，母亲在分娩 7 天后因呼吸衰竭死亡。③ 1 例 6 天大的足月男婴[37]，因发热 38 ℃ 入院，体格检查发现双肺啰音，胸部 X 线显示弥漫性间质浸润，给予奥司他韦及抗生素治疗。治疗后患儿反应良好，病情好转出院。④ 1 例 28 周 5 天早产男婴[38]，经阴道分娩。患儿出现呼吸窘迫综合征，需呼吸支持。50 天后，患儿病情突然恶化，表现为反复呕吐、呼吸暂停伴紫绀。实验室检查显示贫血、低蛋白血症，胸片无异常。给予奥司他韦及辅助通气治疗后，于出生后 60 天出院。⑤ 1 例 32 周早产男婴[39]，予以机械通气、肺表面活性物质、抗生素等治疗，在出生后第 4 天拔管。2 天后再次出现呼吸窘迫、体温不稳定。脓毒症筛查包括血培养、尿培养、气管内吸出物培养和腰椎穿刺均为阴性。胸片显示右肺均质不均匀阴影。予以奥司他韦、抗生素、机械通气等治疗后，患儿状态持续恶化，出现顽固性休克和多器官功能障碍，治疗 10 天后死亡。
3 讨论
2009 甲型 H1N1 流感是一种新型呼吸道传染病，其病原为新甲型 H1N1 流感病毒株，病毒基因中包含有猪流感、禽流感和人流感 3 种流感病毒的基因片段。WHO 的报告显示，H1N1 感染孕产妇出现严重并发症的几率大约为普通育龄期的 4～5 倍，其风险在孕晚期最高[40]。婴儿和幼儿（尤其是小于 2 岁的儿童及患有慢性病的儿童）与流感相关的住院率最高，小于 5 岁儿童的住院率是其他年龄组的 2～3 倍[41]。
甲型 H1N1 流感病毒存在于感染者的呼吸道分泌物中，可通过咳嗽或打喷嚏时产生的颗粒飞沫传播[42]。虽然呼吸道飞沫是病毒传播的主要途径，但也可通过接触受污染的表面和其他体液传播[43]。但 H1N1 病毒可否通过胎盘垂直传播尚有争议，目前仅报道有 1 例经母婴垂直传播感染的新生儿[36]，该患儿为剖宫产且未与感染母亲接触，无实验室证据表明脐带血清内含 H1N1 病毒。在新生儿喂养方面，WHO 和美国 CDC 都推荐感染孕产妇分娩后尽早进行母乳喂养[40]，母乳喂养可提高新生儿被动免疫，从而保护新生儿免受呼吸道感染等。美国 CDC 推荐了开始母乳喂养时机：在母亲服用抗病毒药物至少 48 h 后，无发热并可控制咳嗽；同时，与新生儿接触时戴口罩并注意手部卫生[44]。
甲型 H1N1 流感临床症状以发热、咳嗽及其他呼吸系统症状为主，部分儿童及孕产妇也出现呕吐、腹泻等消化系统症状。值得注意的是，神经系统症状如惊厥也在少数儿童病例中被报道。新生儿和小婴儿临床症状常不典型，可表现为体温不稳、呼吸困难、嗜睡、喂养困难、紫绀等，应注意及时识别。甲型 H1N1 流感实验室病原学检查主要包括病毒核酸检测（RT-PCR）、病毒分离及血清抗体检查，多数采用咽拭子病毒核酸检测 RT-PCR 作为确诊实验，其他实验室检查报道较少。在影像学检查方面，绝大多数患者进行了胸片检查，部分重症患者进行了 CT 检查，主要表现为肺实变或磨玻璃密度样变。
目前确定治疗甲型 H1N1 流感有效的抗病毒药物包括奥司他韦或扎那米韦。WHO 推荐对确诊或临床疑似的孕产妇患者应尽快开始使用抗病毒药物治疗，而不必等待诊断测试的结果[40]，因妊娠中的 H1N1 感染与不良妊娠结局（如自然流产、早产和胎儿窘迫）的风险增加有关[28]。临床上可结合患者的病情严重程度、并发症、基础疾病及患者意愿等因素，考虑终止妊娠的时机和方式。儿童患者更容易并发细菌感染，应注意排除与治疗，但不建议预防性使用抗生素；患有严重疾病或病情恶化迅速的新生儿应使用抗病毒药物治疗。
本研究局限性：① 纳入研究以回顾性分析和病例报告为主，仅含部分队列研究，证据级别较低，且数据无法合并，只能进行定性系统评价；② 2009 年甲型 H1N1 流感轻症病人较多，很多感染人群自愈或未住院治疗，无法完整统计，故纳入研究多为住院患者或重症患者，可能无法全面反映疾病流行情况。
综上所述，孕产妇及儿童是甲型 H1N1 流感的严重并发症高风险群体，妊娠中的 H1N1 感染可导致不良妊娠结局风险增加。儿童与孕产妇 H1N1 感染临床症状与成人相似，以呼吸系统和全身症状为主。新生儿和小婴儿可出现非典型症状应注意识别。奥司他韦、扎那米韦为有效抗病毒药物。
2009 年 3 月，墨西哥报道了首例由 H1N1 病毒引起的流感病例，随后几周内 H1N1 流感在全球迅速传播。同年 6 月，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）宣布甲型 H1N1 流感已达大流行标准，并将全球流感大流行警戒级别升至 6 级。H1N1 疫情在 2009 年 10 月至 11 月下旬达到顶峰，并于 2010 年 4 月基本结束。此次全球 H1N1 大流行波及 200 余个国家，据模型估计约 1 000 万～2 亿人感染，导致 105 700～395 600 人死亡，死亡率约 0.03%[1]。我国至少有 127 885 例患者感染，死亡 805 例（死亡率 0.6%）[2]。WHO 指出：该次 H1N1 流感严重并发症的高风险群体包括孕妇和 2 岁以下婴幼儿。在我国 H1N1 流感死亡病例中，20% 为孕妇。与未孕的健康育龄女性相比，H1N1 感染孕妇出现严重并发症的风险增加至 3.3 倍。
2019 年 12 月，中国武汉发现一种新型冠状病毒（2019-nCoV）所致肺炎[3]，WHO 将其命名为 2019 冠状病毒感染疾病（coronavirus infection disease，COVID-19）[4]。截至 2020 年 2 月 16 日，中国确诊病例 57 934 例，累计治愈出院病例 10 844 例（18.7%）[5]。目前疫情已波及全球 100 余个国家。据不完全统计，已有 280 余例儿童感染病例被报道，年龄最小者为出生 36 个小时新生儿[6]。2019-nCoV 主要传播途径为飞沫传播和密切接触传播，其传播力强，轻症患者和治愈人数较多，与 2009 年流感有一定相似之处，但死亡率高于 2009 年流感。因此，本文系统评价 2009 年 H1N1 甲型流感大流行期间孕产妇和儿童的流行病学特征，以期为类似感染防控提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
所有报道了 2009 年大流行期间甲型 H1N1 流感感染孕产妇和儿童临床特征的研究。
1.1.2 研究对象
2009 年大流行期间甲型 H1N1 流感孕产妇和儿童（<18 岁）患者。其年龄、病程不限。因新生儿（0～28 天）感染与病毒是否存在母婴垂直传播密切相关，故将新生儿数据单独进行描述。H1N1 感染诊断标准：① WHO 诊断标准；② 各研究国家及地区的诊断标准。
1.1.3 干预措施
不限。
1.1.4 结局指标
儿童与新生儿：① 重症患儿（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡。孕产妇：① 重症患者（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡；③ 妊娠结局：自然流产、人工流产和死胎等。
1.1.5 排除标准
① 结局指标数据不完整的文献；② 重复发表的文献；③ 非中、英文文献；④ 动物实验。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集涉及 2009 年大流行期间甲型 H1N1 感染孕产妇和儿童的临床研究，检索时限均从 2009 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 17 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行。英文检索词包括：influenza A virus、H1N1 subtype、infant、newborn、preschool child、child、adolescent、pregnant women 等。中文检索词包括：甲型 H1N1 流感、新生儿、儿童、妊娠期等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征；③ 干预措施的具体细节、疗程等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
队列研究和病例-对照研究的偏倚风险评价采用 NOS 量表评价，横断面研究采用 AHRQ 量表评价。病例报告和病例系列研究采用 JBI 量表评价。
1.5 统计分析
采用定性研究的分析方法，如率、构成比（发生病例/总病例，%）进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 6 985 篇，经逐层筛选，最终纳入 30 篇英文文献[7-15, 17-32, 35-39]，3 篇中文文献[16, 33, 34]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
共纳入儿童 H1N1 感染相关研究 10 篇、孕产妇感染相关研究 18 篇、新生儿感染相关研究 5 篇，其基本特征分别见表 1～3。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 4～7。
表1
纳入 H1N1 感染儿童研究的基本特征
表2
H1N1 感染孕产妇研究的基本特征
表3
H1N1 感染新生儿研究的基本特征
表4
纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）
表5
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
表6
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
表7
纳入病例报告和病例系列研究的偏倚风险评价结果
2.3 儿童 H1N1 感染患者的临床特点
2.3.1 临床特征
绝大部分患儿的临床表现为发热、咳嗽、流涕，在年长儿中全身症状如肌肉疼痛、头痛、乏力等出现较多。部分患儿有消化系统症状，如呕吐（18.9%）、腹泻（12.0%）等。部分小婴儿以消化系统症状起病，呼吸系统症状不明显。值得注意的是，有 20 例患儿出现神经系统症状，如惊厥（9.0%）。具体特征见表 8。
表8
儿童 H1N1 感染患者的临床表现（例，%）
2.3.2 实验室与影像学检查
纳入研究 H1N1 报告 92.6% 的患儿进行 RT-PCR 检测呈阳性，有 6.6%（38/572）的患儿合并细菌感染，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌等。其他实验室检查结果报道较少，仅中国沙莉等[16]详细描述了 159 例患儿的实验室检查结果。患儿胸部影像学检查以胸片为主，有 23.3% 的患儿为双侧病变，49.7% 为单侧病变，影像学表现多为斑片或点片样渗出性阴影，个别见条索状阴影。印度 Saha 等[14]研究显示 21 例患儿的胸片均无异常。具体特征见表 9。
表9
儿童 H1N1 感染患者的实验室和影像学检查结果（例，%）
2.3.3 治疗和结局情况
纳入的 67.5% 的患儿采用奥司他韦抗病毒治疗，共 11 例（9.5%）出现奥司他韦的不良反应。进入 ICU 治疗的患儿占 11.3%，机械通气率 5.5%。报道了 6 例（0.7%）死亡患儿病例。加拿大 Bettinger 等[8]报道了 2 例死亡病例：6 岁男性，患癫痫、代谢紊乱和发育迟缓，症状包括呼吸窘迫、腹泻、呕吐、脱水，给予奥司他韦、抗生素和机械通气后死亡；1 例 7 岁男性，患癫痫、脑瘫和脊柱侧凸，有发烧、咳嗽、腹泻、呕吐、脱水，给予抗生素治疗，入院后 1 天死亡。Parakh 等[13]报道了 3 例死亡病例：1 例 2 岁男性，患严重营养不良，入院 4 小时后死于休克；1 例 4 岁女性，患严重营养不良及肺结核，入院 7 天后死于顽固性低氧血症；1 例 2.5 岁女性，无基础疾病，起病 3 天后入院，并发急性呼吸窘迫综合征，死于顽固性低氧血症。儿童 H1N1 感染患者的治疗与预后见表 10。
表10
儿童 H1N1 感染患者的治疗与预后（例，%）
2.4 孕产妇 H1N1 感染患者的临床特点
2.4.1 临床表现和辅助检查
孕产妇 H1N1 感染患者的主要临床表现为发热（91.9%）和咳嗽（89.0%），其次为流涕（58.2%）、肌肉疼痛（43.2%）、咽痛（38.0%）、头痛（27.5%）等，少数患者出现消化系统症状如呕吐（10.3%）、腹泻（2.4%）等。具体特征见表 11。纳入孕产妇 H1N1 感染患者的实验室、影像学检查和治疗措施见表 12。
表11
孕产妇 H1N1 感染患者的临床表现（例，%）
表12
孕产妇 H1N1 感染患者的实验室、影像学检查结果和治疗措施（例，%）
2.4.2 治疗措施
88.1% 的孕产妇接受了抗病毒治疗，主要使用奥司他韦。64.2% 的孕产妇使用了抗生素。进入 ICU 治疗的孕产妇占 33.4%，使用机械通气占 40.9%。有 25 例孕产妇使用了体外膜肺氧合（ECMO），其中 3 例在使用 ECMO 后死亡，包括 2 例难治性急性呼吸窘迫综合征及 1 例大面积脑缺血患者。具体特征见表 12。
2.4.3 预后和妊娠结局
H1N1 感染孕产妇的住院时间为 1～73 天。9.5% 的患者出现妊娠期合并症，如胎儿窘迫、先兆子痫、妊娠剧吐、产后出血、先兆早产等。
H1N1 感染孕产妇相关妊娠结局中，死胎占 5.0%，活产婴儿死亡占 1.8%。具体特征见表 13。
表13
孕产妇 H1N1 感染患者的预后和妊娠结局（例，%）
2.5 新生儿 H1N1 感染患者的临床特点
仅 5 例新生儿 H1N1 感染被报道，均为 H1N1 核酸检测阳性。主要临床表现为呼吸困难（3 例）、发热（1 例）、体温不稳（1 例）及呕吐（1 例）。具体情况如下：① 1 例 25.5 周早产女婴[35]，因母亲重度先兆子痫经急诊剖宫产出生，出生时呼吸困难，插管并给予肺表面活性物质后转至新生儿 ICU。第 110 天患儿因呼吸困难及呼吸性酸中毒迅速恶化，胸部 X 光片显示右中叶和下叶实变，提示慢性肺部疾病合并感染。使用奥司他韦及抗生素治疗 48 小时后病情好转。② 1 例 31 周早产女婴[36]，母亲因心肺衰竭行紧急剖宫产，母亲在分娩前 7 天确诊感染。患儿出生后出现呼吸窘迫，给予抗生素以及奥司他韦治疗。4 天后，患儿临床症状逐渐好转，再行 H1N1 核酸检测阴性。患儿于出生后 28 天出院，母亲在分娩 7 天后因呼吸衰竭死亡。③ 1 例 6 天大的足月男婴[37]，因发热 38 ℃ 入院，体格检查发现双肺啰音，胸部 X 线显示弥漫性间质浸润，给予奥司他韦及抗生素治疗。治疗后患儿反应良好，病情好转出院。④ 1 例 28 周 5 天早产男婴[38]，经阴道分娩。患儿出现呼吸窘迫综合征，需呼吸支持。50 天后，患儿病情突然恶化，表现为反复呕吐、呼吸暂停伴紫绀。实验室检查显示贫血、低蛋白血症，胸片无异常。给予奥司他韦及辅助通气治疗后，于出生后 60 天出院。⑤ 1 例 32 周早产男婴[39]，予以机械通气、肺表面活性物质、抗生素等治疗，在出生后第 4 天拔管。2 天后再次出现呼吸窘迫、体温不稳定。脓毒症筛查包括血培养、尿培养、气管内吸出物培养和腰椎穿刺均为阴性。胸片显示右肺均质不均匀阴影。予以奥司他韦、抗生素、机械通气等治疗后，患儿状态持续恶化，出现顽固性休克和多器官功能障碍，治疗 10 天后死亡。
3 讨论
2009 甲型 H1N1 流感是一种新型呼吸道传染病，其病原为新甲型 H1N1 流感病毒株，病毒基因中包含有猪流感、禽流感和人流感 3 种流感病毒的基因片段。WHO 的报告显示，H1N1 感染孕产妇出现严重并发症的几率大约为普通育龄期的 4～5 倍，其风险在孕晚期最高[40]。婴儿和幼儿（尤其是小于 2 岁的儿童及患有慢性病的儿童）与流感相关的住院率最高，小于 5 岁儿童的住院率是其他年龄组的 2～3 倍[41]。
甲型 H1N1 流感病毒存在于感染者的呼吸道分泌物中，可通过咳嗽或打喷嚏时产生的颗粒飞沫传播[42]。虽然呼吸道飞沫是病毒传播的主要途径，但也可通过接触受污染的表面和其他体液传播[43]。但 H1N1 病毒可否通过胎盘垂直传播尚有争议，目前仅报道有 1 例经母婴垂直传播感染的新生儿[36]，该患儿为剖宫产且未与感染母亲接触，无实验室证据表明脐带血清内含 H1N1 病毒。在新生儿喂养方面，WHO 和美国 CDC 都推荐感染孕产妇分娩后尽早进行母乳喂养[40]，母乳喂养可提高新生儿被动免疫，从而保护新生儿免受呼吸道感染等。美国 CDC 推荐了开始母乳喂养时机：在母亲服用抗病毒药物至少 48 h 后，无发热并可控制咳嗽；同时，与新生儿接触时戴口罩并注意手部卫生[44]。
甲型 H1N1 流感临床症状以发热、咳嗽及其他呼吸系统症状为主，部分儿童及孕产妇也出现呕吐、腹泻等消化系统症状。值得注意的是，神经系统症状如惊厥也在少数儿童病例中被报道。新生儿和小婴儿临床症状常不典型，可表现为体温不稳、呼吸困难、嗜睡、喂养困难、紫绀等，应注意及时识别。甲型 H1N1 流感实验室病原学检查主要包括病毒核酸检测（RT-PCR）、病毒分离及血清抗体检查，多数采用咽拭子病毒核酸检测 RT-PCR 作为确诊实验，其他实验室检查报道较少。在影像学检查方面，绝大多数患者进行了胸片检查，部分重症患者进行了 CT 检查，主要表现为肺实变或磨玻璃密度样变。
目前确定治疗甲型 H1N1 流感有效的抗病毒药物包括奥司他韦或扎那米韦。WHO 推荐对确诊或临床疑似的孕产妇患者应尽快开始使用抗病毒药物治疗，而不必等待诊断测试的结果[40]，因妊娠中的 H1N1 感染与不良妊娠结局（如自然流产、早产和胎儿窘迫）的风险增加有关[28]。临床上可结合患者的病情严重程度、并发症、基础疾病及患者意愿等因素，考虑终止妊娠的时机和方式。儿童患者更容易并发细菌感染，应注意排除与治疗，但不建议预防性使用抗生素；患有严重疾病或病情恶化迅速的新生儿应使用抗病毒药物治疗。
本研究局限性：① 纳入研究以回顾性分析和病例报告为主，仅含部分队列研究，证据级别较低，且数据无法合并，只能进行定性系统评价；② 2009 年甲型 H1N1 流感轻症病人较多，很多感染人群自愈或未住院治疗，无法完整统计，故纳入研究多为住院患者或重症患者，可能无法全面反映疾病流行情况。
综上所述，孕产妇及儿童是甲型 H1N1 流感的严重并发症高风险群体，妊娠中的 H1N1 感染可导致不良妊娠结局风险增加。儿童与孕产妇 H1N1 感染临床症状与成人相似，以呼吸系统和全身症状为主。新生儿和小婴儿可出现非典型症状应注意识别。奥司他韦、扎那米韦为有效抗病毒药物。
