高敏 C 反应蛋白与非酒精性脂肪性肝病相关性的 Meta 分析_《中国循证医学杂志》

作者：

刘思甫 ,  谢正元 , 汤胜兰 , 赖月亮

南昌大学第二附属医院消化内科（南昌 330002）;

关键词：

血清高敏C反应蛋白 C反应蛋白非酒精性脂肪性肝病 Meta分析系统评价病例-对照研究

DOI：

10.7507/1672-2531.201912058

视频：

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摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

目的系统评价高敏 C 反应蛋白（HS-CRP）水平与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的相关性。方法计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、SinoMed 和 WanFang Data 数据库，搜集国内外有关 HS-CRP 和 NAFLD 相关性的病例-对照研究，检索时限均为建库至 2019 年 10 月。由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。结果共纳入 22 个病例-对照研究，包括 5 825 例研究对象。Meta 分析结果显示：与对照人群相比，NAFLD 组的 HS-CRP 水平更高［SMD=1.25，95%CI（0.81，1.68），P<0.000 01］。亚组分析结果显示：亚洲地区 NAFLD 组的 HS-CRP 水平更高［SMD=1.32，95%CI（0.82，1.83），P<0.000 01］，但美洲地区两组 HS-CRP 水平差异无统计学意义［SMD=0.48，95%CI（−0.02，0.98），P=0.06］。BMI≥30 kg/m²人群 NAFLD 组的 HS-CRP 水平更高［SMD=0.37，95%CI（0.19，0.54），P<0.000 1］，但 BMI<30 kg/m²人群两组差异无统计学意义［SMD=1.19，95%CI（−0.28，2.66），P=0.11］。无论有无糖尿病［SMD=0.86，95%CI（0.49，1.24），P<0.000 01；SMD=1.47，95%CI（0.84，2.10），P<0.000 01］，NAFLD 组的 HS-CRP 水平均更高。结论当前证据显示，NAFLD 患者较非 NAFLD 患者 HS-CRP 水平更高，且受高水平 BMI 及地域因素影响。HS-CRP 在 NAFLD 非侵入性检测领域可能发挥重要的临床价值。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。

引用本文： 刘思甫, 谢正元, 汤胜兰, 赖月亮. 高敏 C 反应蛋白与非酒精性脂肪性肝病相关性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(7): 769-775. doi: 10.7507/1672-2531.201912058 复制

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是排除饮酒或其他肝脏疾病史，肝脏仍存在异常脂肪积聚的一系列疾病总称，包括非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化甚至肝癌^[1,2]。作为代谢综合征的肝脏表现，NAFLD 常与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖和血脂异常等代谢疾病密切相关^[3]。NAFLD 已成为当下最常见的慢性肝病之一，其全球患病率呈逐年上升趋势^[4]。但目前对于 NAFLD 的相关预测指标仍不明确，探索新的预测性生物标志物将有助于对高风险者进行风险预测和临床筛查。

C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种急性期蛋白，主要由肝细胞产生，是随着炎症、感染、外伤、甚至年龄增长而增加的一种炎性指标，作为慢性炎症的标志物，其可预测各种肥胖相关性疾病。临床上通过不同方法采集 CRP，可获得标准 CRP 及血清高敏 C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，HS-CRP）水平，HS-CRP 更易反映低炎症状态相关疾病，如心血管疾病、2 型糖尿病、高血压、代谢综合征、癌症等。与肥胖、代谢综合征相关的 NAFLD 同样与 HS-CRP 存在一定程度的关联，有研究^[5,6]指出 HS-CRP 可预测 NAFLD 发生，但相关数据分散且没有归纳性建议。因此，本文系统评价 HS-CRP 水平与 NAFLD 的相关性，以期为 HS-CRP 血清标志物在 NAFLD 疾病领域的临床价值提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

病例-对照研究。

1.1.2 研究对象

符合临床诊疗指南^[7]诊断标准的 NAFLD 患者。以非 NAFLD 人群为对照人群，其健康状况不限，可以是正常人群或患有其他疾病的人群。

1.1.3 暴露因素

血清 HS-CRP 水平。

1.1.4 结局指标

血清 HS-CRP 与 NAFLD 的相关性。

1.1.5 排除标准

① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 存在关于基因型频率的信息；④ 没有完整数据的研究；⑤ 质量评价得分很低的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、SinoMed 和 WanFang Data 数据库，搜集国内外有关 HS-CRP 和 NAFLD 相关性的病例-对照研究，检索时限均为建库至 2019 年 10 月。此外，手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：血清高敏 C 反应蛋白、C 反应蛋白、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝等；英文检索词包括：high sensitivity C-reactive protein、HS-CRP、C-reactive protein、CRP、non-alcoholic fatty liver disease、NAFLD、non-alcoholic fatty liver、NAFL、non-alcoholic steatohepatitis、NASH、fatty liver 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。

图1

图选项

纳入研究	国家	诊断方法	平均年龄（岁）		性别（男/女，例）		HS-CRP（mg/L）		BMI（kg/m²）		基础糖尿病
纳入研究	国家	诊断方法	E	C	E	C	E	C	E	C	基础糖尿病
Kuppan 2012^[9]	印度	超声	43.0±12.4	42.0±12.2	100^*	100^*	4.2±1.2	2.2±0.4	25.0±3.9	23.0±3.5	无
熊甲英2009^[10]	中国	超声	37.8±3.5	37.7±3.7	48/34	25/17	2.3±0.5	1.6±0.5	−	−	无
Kim 2017^[11]	韩国	超声	40.0±5.3	39.8±5.5	696/38	715/126	0.2±0.4	0.1±0.3	26.2±2.7	23.3±2.5	无
Boga 2015^[12]	美国	肝活检	45.2±11.4	40.6±10.0	25/45	5/7	5.6±4.2	2.2±2.3	32.3±4.4	21.9±2.8	无
Wu 2015^[13]	中国	超声	53.7±11.8	49.9±9.5	64/47	67/53	3.4±0.9	2.9±1.1	30.0±9.1	26.1±5.1	无
Bhatt 2011^[14]	印度	超声	38.2±7.0	37.1±6.9	162^*	91^*	3.2±0.5	2.0±0.4	28.1±3.2	26.8±3.2	无
Maleki 2014^[15]	伊朗	肝活检	43.6±13.5	34.8±9.4	19/13	10/24	0.03±0.02	0.02±0.03	29.2±4.4	22.4±2.9	无
Ma 2009^[16]	中国	超声	54.9±8.7	54.9±9.9	23/25	23/25	4.3±3.2	2.4±1.8	29.2±3.0	26.1±3.4	有
Karajamaki 2015^[17]	美国	超声	52.0±6.0	51.0±6.0	144/105	306/403	5.3±8.7	3.1±6.7	31.1±5.0	26.4±4.0	无
Tan 2019^[18]	中国	肝活检	30.7±8.9	29.1±8.6	57/78	38/58	0.9±0.8	0.8±0.7	45.0±5.7	45.8±6.4	无
Park 2004^[19]	韩国	超声	42.8±0.1	42.5±0.5	120/0	240/0	1.3±0.1	1.0±0.1	23.4±0.1	23.2±0.1	无
朱庆曦2008^[20]	中国	超声	27.0～54.0	25.0～50.0	26/22	18/14	3.9±1.4	1.2±0.3	−	−	无
易默2017^[21]	中国	超声	71.0±11.0	72.0±9.0	46/14	45/15	5.7±1.7	3.2±1.1	−	−	无
马春静2019^[22]	中国	超声	72.5±4.5	71.8±4.0	38/12	36/14	5.7±1.7	3.2±1.3	−	−	无
彭朝阳2014^[23]	中国	超声	53.1±9.6	53.5±10.1	98/52	63/37	4.3±1.2	2.2±1.3	25.7±4.8	23.1±4.7	无
阳琰2008^[24]	中国	超声	55.2±2.1	56.4±2.0	10/12	12/11	5.7±1.4	5.3±1.7	27.3±2.3	26.1±2.1	有
刘红2010^[25]	中国	超声	57.7±6.6	57.9±4.8	96^*	91^*	3.4±1.1	2.5±1.1	25.7±3.1	22.5±2.9	有
王瑞雪2012^[26]	中国	超声	60.0～85.0	60.0～86.0	48/54	81/85	9.0±3.0	4.0±3.0	26.0±3.0	24.0±3.0	有
邱宇珍2013^[27]	中国	超声	53.6±8.3	54.3±8.5	40/36	42/40	4.3±1.4	3.4±1.1	25.7±3.9	24.3±3.4	有
唐彬2013^[28]	中国	超声	35.2±11.2	37.2±10.4	40/10	23/9	4.0±1.0	1.7±0.4	30.4±3.9	24.3±2.7	无
黄红2015^[29]	中国	超声	50.6±8.4	52.3±7.6	18/12	15/13	26.6±7.0	18.2±5.6	26.2±5.5	22.9±5.5	有
金二荣2011^[30]	中国	超声	60.7±11.8	60.2±10.5	56/64	30/32	5.0±1.4	4.3±1.4	27.1±2.5	27.1±2.3	有
E：暴露组；C：对照组；−：未报道；*：仅报道例数。

纳入研究	人群选择				可比性	暴露或结果评价			总分
纳入研究	①	②	③	④	⑤	⑥	⑦	⑧	总分
Kuppan 2012^[9]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
熊甲英2009^[10]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
Kim 2017^[11]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Boga 2015^[12]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Wu 2015^[13]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Bhatt 2011^[14]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Maleki 2014^[15]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Ma 2009^[16]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Karajamaki 2015^[17]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Tan 2019^[18]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Park 2004^[19]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
朱庆曦2008^[20]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
易默2017^[21]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
马春静2019^[22]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
彭朝阳2014^[23]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
阳琰2008^[24]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
刘红2010^[25]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
王瑞雪2012^[26]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
邱宇珍2013^[27]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
唐彬2013^[28]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
黄虹2015^[29]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
金二荣2011^[30]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
① 病例的定义和诊断是否恰当；② 病例的代表性；③ 对照的选择；④ 对照的定义；⑤ 病例和对照的可比性；⑥ 暴露的调查和评估方法；⑦ 病例和对照的调查方法是否一致；⑧ 应答率的情况。

亚组分析	纳入研究数	异质性检验结果		效应模型	Meta 分析结果
亚组分析	纳入研究数	P 值	I²	效应模型	SMD（95%CI）	P 值
地域
亚洲	17^{[9-11,13-16,19,21-27,29-30]}	<0.000 01	98%	随机	1.32（0.82，1.83）	<0.000 01
美洲	2^[12,17]	0.01	63%	随机	0.48（−0.02，0.98）	0.06
是否罹患糖尿病
是	7^{[16,24-27,29-30]}	<0.000 01	86%	随机	0.86（0.49，1.24）	<0.000 01
否	12^{[9-15,17,19,21-23]}	<0.000 01	99%	随机	1.47（0.84，2.10）	<0.000 01
BMI 水平（kg/m²）
≥30	2^[13,17]	0.21	38%	固定	0.37（0.19，0.54）	<0.000 1
<30	3^[14,16,24]	<0.000 01	97%	随机	1.19（−0.28，2.66）	0.11

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《中国循证医学杂志》

高敏 C 反应蛋白与非酒精性脂肪性肝病相关性的 Meta 分析

摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

1.1.2 研究对象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 结局指标

1.1.5 排除标准

1.2 文献检索策略

1.3 文献筛选和资料提取

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计分析

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 NAFLD 组与对照组 HS-CRP 水平的比较

2.3.2 NASH 组与对照组 HS-CRP 水平的比较

2.4 敏感性分析

2.5 发表偏倚

3 讨论

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

1.1.2 研究对象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 结局指标

1.1.5 排除标准

1.2 文献检索策略

1.3 文献筛选和资料提取

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计分析

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 NAFLD 组与对照组 HS-CRP 水平的比较

2.3.2 NASH 组与对照组 HS-CRP 水平的比较

2.4 敏感性分析

2.5 发表偏倚

3 讨论

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