引用本文： 童婧怡, 陈泰学, 马琳, 李其富. 纤溶酶原激活物辅助脑室引流治疗高血压脑出血疗效与安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2019, 19(9): 1078-1085. doi: 10.7507/1672-2531.201905126 复制
高血压脑出血又称脑溢血或出血性中风，是高血压导致脑内血管病变而引起的脑出血，具有病情急、病情重、变化快、病死率及致残率高等特点，死亡率占脑血管疾病首位，发病率占脑血管疾病的 1/3，当脑出血量较大时常常破入脑室系统，阻塞脑脊液循环通路，脑室急剧膨胀，脑压骤然升高，脑深部结构遭破坏，致患者迅速死亡，病死率可达 23.0%～83.3%[1]。快速清除血肿、纠正血肿占位效应并阻止继发性脑损伤为现今临床治疗的关键，其中常规开颅血肿清除术、去骨瓣减压术为常用术式，但基于手术创伤大、中老年患者合并症较多且机体耐受性差等，上述方法的临床应用局限性较大。脑室穿刺引流术（external ventricular drainage，EVD）近年来凭借其简便、创伤小、痊愈快、预后良好等优势在临床中普遍使用。该术式可快速清除血肿，利于解除占位效应，缓解神经细胞受压情况，并可调节颅内压、减少神经功能损伤[2]。但临床应用中常存在血肿抽吸不净的现象。颅内血肿分为液态、半固态、固态三类，其中前两类能通过钻孔或微创穿刺后冲刷及喷射将其完全溶解，但固态血肿因纤维蛋白及凝血因子纵横交错形成了致密凝血块，容易出现引流不畅、清除不全导致颅内血肿未能完全清除而引起颅内压增高、脑水肿、脑疝、继发性癫痫等。
因此 EVD 治疗通常需纤溶酶原激活物药物辅助治疗，通过形成纤溶酶从而降解纤维蛋白，将颅内固态血肿溶解为微小颗粒，呈悬液状排出。目前常用的纤溶酶原激活物包括尿激酶、阿替普酶（rt-PA）等。尿激酶是一种外源性纤溶酶原激活剂，而 rt-PA 是一种由 526 个氨基酸组成的糖蛋白类血栓溶解药[3]。两者的应用机制都是通过激活纤溶酶原转化为纤溶酶，并水解纤维蛋白，从而促进血块早期溶解，恢复脑脊液循环通路[4]。目前纤溶酶原激活物在清除高血压脑出血颅内血肿方面获得了不俗疗效，但尚无系统性评价其疗效及安全性的文献发表。因此，本研究系统评价纤溶酶原激活物辅助穿刺引流治疗高血压脑出血的疗效与安全性，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
高血压脑出血接受 EVD 治疗的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：常规穿刺引流加用尿激酶或 rt-PA 治疗；对照组：常规穿刺引流或加生理盐水。
1.1.4 结局指标
① 临床有效率；② 血肿引流时间；③ 再出血率；④ 颅内感染率；⑤ 死亡率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 原始数据不完整或数据无法利用。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集关于纤溶酶原激活物辅助穿刺引流治疗高血压脑出血疗效与安全性的 RCT，检索时限均由建库至 2019 年 3 月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，中文检索词包括：脑出血、高血压脑出血、尿激酶、阿替普酶、脑室穿刺、钻孔引流、微创穿刺、钻颅引流、置管引流、软通道引流、锥颅等；英文检索词包括：cerebral hemorrhage、intracerebral hemorrhage、intraventricular hemorrhage、IVH、ICH、urokinase-type plasminogen activator、tissue plasminogen activator、streptokinase、alteplase、rt-PA、urokinase、UK、drainage、external ventricular drainage、interventricular thrombolysis 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR），小概率事件采用 Peto 法比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。原始数据无法计算标准差时，采用标准差计算器[5]进行计算。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 721 篇，经逐层筛选后，最终纳入 23 个 RCT[6-28]，包括 1 560 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 临床有效率
共 14 个 RCT[6-13, 19-21, 23, 27, 28]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的临床有效率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，尿激酶组临床有效率显著优于对照组［RR=1.36，95%CI（1.26，1.47），P<0.000 01］（图 2）。
图2
尿激酶与对照组临床有效率比较的 Meta 分析
2.4.2 血肿清除时间
共 5 个 RCT[10, 15, 17, 18, 26]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的血肿清除时间。固定效应模型 Meta 分析结果显示，尿激酶可明显减少血肿清除时间［MD=−3.37，95%CI（−3.89，−2.85），P<0.000 01］（图 3）。
图3
尿激酶与对照组血肿清除时间比较的 Meta 分析
2.4.3 再出血率
2.4.3.1 尿激酶
共 9 个 RCT[6, 8, 13, 15, 17, 18, 20, 23, 25]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的再出血率。固定效应模型合 Meta 分析结果显示，尿激酶可明显降低高血压脑出血的再出血风险［Peto OR=0.30，95%CI（0.18，0.51），P<0.000 01］（图 4）。
图4
尿激酶与对照组再出血率比较的 Meta 分析
2.4.3.2 rt-PA
仅纳入 1 个 RCT[14]，其结果显示两组再出血率的差异无统计学意义［RR=1.29，95%CI（0.30，5.51），P=0.73］。
2.4.4 颅内感染率
2.4.4.1 尿激酶
共 10 个 RCT [7, 8, 13, 15, 16, 18, 22, 23, 25, 26]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的颅内感染率。固定效应模型合 Meta 分析结果显示，尿激酶可降低高血压脑出血穿刺引流后颅内感染发生［Peto OR=0.47，95%CI（0.25，0.87），P=0.02］（图 5）。
图5
尿激酶与对照组颅内感染率比较的 Meta 分析
2.4.4.2 rt-PA
仅纳入 1 个 RCT[14]，其结果显示两组颅内感染率的差异无统计学意义。
2.4.5 死亡率
2.4.5.1 尿激酶
共纳入 8 个 RCT[10, 11, 19, 22-26]。固定效应模型合 Meta 分析结果显示，尿激酶能降低高血压脑出血穿刺引流患者死亡率［Peto OR=0.45，95%CI（0.27，0.76），P=0.003］（图 6）。
图6
尿激酶与对照组死亡率比较的 Meta 分析
2.4.5.2 rt-PA
共纳入 1 个 RCT[24]。其结果显示两组死亡率的差异无统计学意义。
3 讨论
随着中国人口老龄化社会到来和生活水平提升，高血压脑出血的患病人数逐年攀升，患病人群逐渐向年轻化发展。高血压脑出血的临床表现发展急骤，如不及时抢救可能导致死亡，据统计其致死率为 45%～55%。临床手术治疗的方法是尽快清除血肿、预防再出血、保护周围组织、减少脑水肿、恢复受损神经元功能。脑室引流借助 CT 准确定位血肿中心，减少对周围组织的损伤，适用于各种类型的脑出血，尤其对无严重颅内高压的脑深部血肿效果最好[29]。置管引流术的优点在于手术时间相对较短、操作简单、手术复杂程度低、组织创伤小、术后恢复快、术后并发症少。但置管引流也同样存在一些缺点，由于患者个体凝血和液化程度的不同，早期血肿抽吸时，血块内聚力增强，加之纤维蛋白丝易阻塞引流管口，导致血肿抽吸困难。血肿抽吸过程中只能吸取吸引管口周围直径 10～20 mm 范围的血肿，加之脑组织回缩缓慢，大量的积血贴壁，不易吸出，此时需要联用纤溶酶原激活物，促进大量积血溶解和排出[30]。
目前已知的纤溶酶原激活物如尿激酶、rt-PA 等在治疗心肌梗死和脑梗死溶栓治疗中取得了较好的疗效，在体外溶栓试验中也效果显著。局部用药更具优越性，能达到足够的局部溶解效果而对全身及其他系统无明显影响[29]。我们检索发现，目前国内报道使用 rt-PA 的研究较少，考虑因 rt-PA 价格高昂，导致其临床应用相对较少。目前大多数纤溶酶原激活物辅助脑室引流多采用尿激酶，但对于尿激酶的应用仍存在争议，多数研究者认为在脑出血发生 6 h 内应用尿激酶引流血肿，可显著降低血肿的急性占位效应，减轻某些血液成分对血肿周围脑组织刺激导致的脑水肿[31]。但也有研究者认为超早期应用尿激酶会显著增加颅内血管再出血率和出血量，加重颅脑损伤。而溶栓引起的最危险并发症就是再出血，一旦发生再出血将增加死亡率和致残率。
本研究共纳入 23 个 RCT 包括 1 560 例患者，Meta 分析结果显示：与空白对照或安慰剂相比，穿刺引流后加用尿激酶可提高临床疗效、缩短血肿清除时间、减少术后再出血及颅内感染发生、降低患者死亡率，进一步印证了尿激酶的有效性和安全性。但有关 rt-PA 的相关研究较少，证据量不足，但现有证据也表明临床存在加用 rt-PA 的趋势。
本研究的局限性：① 纳入研究大多未明确报道随机方法、分配隐藏方案和盲法，存在选择性偏倚、实施偏倚及测量性偏倚的高度可能；② 各纳入研究结局指标的测量标准不统一，如对于临床疗效，有的为 NHISS 评分，有的为 Glasgow 预后评分，一部分研究甚至未提供判定疗效指标的评分标准，这可能影响结论的准确性；③ 受价格等因素影响，rt-PA 相关研究很少，无法评价 rt-PA 的疗效及安全性。
综上所述，当前证据显示，高血压脑出血患者通过穿刺引流颅内血肿时，联合使用纤溶酶原激活物尿激酶可改善疗效，还可降低死亡率，减少再出血及颅内感染风险。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
高血压脑出血又称脑溢血或出血性中风，是高血压导致脑内血管病变而引起的脑出血，具有病情急、病情重、变化快、病死率及致残率高等特点，死亡率占脑血管疾病首位，发病率占脑血管疾病的 1/3，当脑出血量较大时常常破入脑室系统，阻塞脑脊液循环通路，脑室急剧膨胀，脑压骤然升高，脑深部结构遭破坏，致患者迅速死亡，病死率可达 23.0%～83.3%[1]。快速清除血肿、纠正血肿占位效应并阻止继发性脑损伤为现今临床治疗的关键，其中常规开颅血肿清除术、去骨瓣减压术为常用术式，但基于手术创伤大、中老年患者合并症较多且机体耐受性差等，上述方法的临床应用局限性较大。脑室穿刺引流术（external ventricular drainage，EVD）近年来凭借其简便、创伤小、痊愈快、预后良好等优势在临床中普遍使用。该术式可快速清除血肿，利于解除占位效应，缓解神经细胞受压情况，并可调节颅内压、减少神经功能损伤[2]。但临床应用中常存在血肿抽吸不净的现象。颅内血肿分为液态、半固态、固态三类，其中前两类能通过钻孔或微创穿刺后冲刷及喷射将其完全溶解，但固态血肿因纤维蛋白及凝血因子纵横交错形成了致密凝血块，容易出现引流不畅、清除不全导致颅内血肿未能完全清除而引起颅内压增高、脑水肿、脑疝、继发性癫痫等。
因此 EVD 治疗通常需纤溶酶原激活物药物辅助治疗，通过形成纤溶酶从而降解纤维蛋白，将颅内固态血肿溶解为微小颗粒，呈悬液状排出。目前常用的纤溶酶原激活物包括尿激酶、阿替普酶（rt-PA）等。尿激酶是一种外源性纤溶酶原激活剂，而 rt-PA 是一种由 526 个氨基酸组成的糖蛋白类血栓溶解药[3]。两者的应用机制都是通过激活纤溶酶原转化为纤溶酶，并水解纤维蛋白，从而促进血块早期溶解，恢复脑脊液循环通路[4]。目前纤溶酶原激活物在清除高血压脑出血颅内血肿方面获得了不俗疗效，但尚无系统性评价其疗效及安全性的文献发表。因此，本研究系统评价纤溶酶原激活物辅助穿刺引流治疗高血压脑出血的疗效与安全性，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
高血压脑出血接受 EVD 治疗的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：常规穿刺引流加用尿激酶或 rt-PA 治疗；对照组：常规穿刺引流或加生理盐水。
1.1.4 结局指标
① 临床有效率；② 血肿引流时间；③ 再出血率；④ 颅内感染率；⑤ 死亡率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 原始数据不完整或数据无法利用。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集关于纤溶酶原激活物辅助穿刺引流治疗高血压脑出血疗效与安全性的 RCT，检索时限均由建库至 2019 年 3 月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，中文检索词包括：脑出血、高血压脑出血、尿激酶、阿替普酶、脑室穿刺、钻孔引流、微创穿刺、钻颅引流、置管引流、软通道引流、锥颅等；英文检索词包括：cerebral hemorrhage、intracerebral hemorrhage、intraventricular hemorrhage、IVH、ICH、urokinase-type plasminogen activator、tissue plasminogen activator、streptokinase、alteplase、rt-PA、urokinase、UK、drainage、external ventricular drainage、interventricular thrombolysis 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR），小概率事件采用 Peto 法比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。原始数据无法计算标准差时，采用标准差计算器[5]进行计算。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 721 篇，经逐层筛选后，最终纳入 23 个 RCT[6-28]，包括 1 560 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 临床有效率
共 14 个 RCT[6-13, 19-21, 23, 27, 28]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的临床有效率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，尿激酶组临床有效率显著优于对照组［RR=1.36，95%CI（1.26，1.47），P<0.000 01］（图 2）。
图2
尿激酶与对照组临床有效率比较的 Meta 分析
2.4.2 血肿清除时间
共 5 个 RCT[10, 15, 17, 18, 26]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的血肿清除时间。固定效应模型 Meta 分析结果显示，尿激酶可明显减少血肿清除时间［MD=−3.37，95%CI（−3.89，−2.85），P<0.000 01］（图 3）。
图3
尿激酶与对照组血肿清除时间比较的 Meta 分析
2.4.3 再出血率
2.4.3.1 尿激酶
共 9 个 RCT[6, 8, 13, 15, 17, 18, 20, 23, 25]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的再出血率。固定效应模型合 Meta 分析结果显示，尿激酶可明显降低高血压脑出血的再出血风险［Peto OR=0.30，95%CI（0.18，0.51），P<0.000 01］（图 4）。
图4
尿激酶与对照组再出血率比较的 Meta 分析
2.4.3.2 rt-PA
仅纳入 1 个 RCT[14]，其结果显示两组再出血率的差异无统计学意义［RR=1.29，95%CI（0.30，5.51），P=0.73］。
2.4.4 颅内感染率
2.4.4.1 尿激酶
共 10 个 RCT [7, 8, 13, 15, 16, 18, 22, 23, 25, 26]报告了尿激酶联合穿刺引流治疗高血压脑出血的颅内感染率。固定效应模型合 Meta 分析结果显示，尿激酶可降低高血压脑出血穿刺引流后颅内感染发生［Peto OR=0.47，95%CI（0.25，0.87），P=0.02］（图 5）。
图5
尿激酶与对照组颅内感染率比较的 Meta 分析
2.4.4.2 rt-PA
仅纳入 1 个 RCT[14]，其结果显示两组颅内感染率的差异无统计学意义。
2.4.5 死亡率
2.4.5.1 尿激酶
共纳入 8 个 RCT[10, 11, 19, 22-26]。固定效应模型合 Meta 分析结果显示，尿激酶能降低高血压脑出血穿刺引流患者死亡率［Peto OR=0.45，95%CI（0.27，0.76），P=0.003］（图 6）。
图6
尿激酶与对照组死亡率比较的 Meta 分析
2.4.5.2 rt-PA
共纳入 1 个 RCT[24]。其结果显示两组死亡率的差异无统计学意义。
3 讨论
随着中国人口老龄化社会到来和生活水平提升，高血压脑出血的患病人数逐年攀升，患病人群逐渐向年轻化发展。高血压脑出血的临床表现发展急骤，如不及时抢救可能导致死亡，据统计其致死率为 45%～55%。临床手术治疗的方法是尽快清除血肿、预防再出血、保护周围组织、减少脑水肿、恢复受损神经元功能。脑室引流借助 CT 准确定位血肿中心，减少对周围组织的损伤，适用于各种类型的脑出血，尤其对无严重颅内高压的脑深部血肿效果最好[29]。置管引流术的优点在于手术时间相对较短、操作简单、手术复杂程度低、组织创伤小、术后恢复快、术后并发症少。但置管引流也同样存在一些缺点，由于患者个体凝血和液化程度的不同，早期血肿抽吸时，血块内聚力增强，加之纤维蛋白丝易阻塞引流管口，导致血肿抽吸困难。血肿抽吸过程中只能吸取吸引管口周围直径 10～20 mm 范围的血肿，加之脑组织回缩缓慢，大量的积血贴壁，不易吸出，此时需要联用纤溶酶原激活物，促进大量积血溶解和排出[30]。
目前已知的纤溶酶原激活物如尿激酶、rt-PA 等在治疗心肌梗死和脑梗死溶栓治疗中取得了较好的疗效，在体外溶栓试验中也效果显著。局部用药更具优越性，能达到足够的局部溶解效果而对全身及其他系统无明显影响[29]。我们检索发现，目前国内报道使用 rt-PA 的研究较少，考虑因 rt-PA 价格高昂，导致其临床应用相对较少。目前大多数纤溶酶原激活物辅助脑室引流多采用尿激酶，但对于尿激酶的应用仍存在争议，多数研究者认为在脑出血发生 6 h 内应用尿激酶引流血肿，可显著降低血肿的急性占位效应，减轻某些血液成分对血肿周围脑组织刺激导致的脑水肿[31]。但也有研究者认为超早期应用尿激酶会显著增加颅内血管再出血率和出血量，加重颅脑损伤。而溶栓引起的最危险并发症就是再出血，一旦发生再出血将增加死亡率和致残率。
本研究共纳入 23 个 RCT 包括 1 560 例患者，Meta 分析结果显示：与空白对照或安慰剂相比，穿刺引流后加用尿激酶可提高临床疗效、缩短血肿清除时间、减少术后再出血及颅内感染发生、降低患者死亡率，进一步印证了尿激酶的有效性和安全性。但有关 rt-PA 的相关研究较少，证据量不足，但现有证据也表明临床存在加用 rt-PA 的趋势。
本研究的局限性：① 纳入研究大多未明确报道随机方法、分配隐藏方案和盲法，存在选择性偏倚、实施偏倚及测量性偏倚的高度可能；② 各纳入研究结局指标的测量标准不统一，如对于临床疗效，有的为 NHISS 评分，有的为 Glasgow 预后评分，一部分研究甚至未提供判定疗效指标的评分标准，这可能影响结论的准确性；③ 受价格等因素影响，rt-PA 相关研究很少，无法评价 rt-PA 的疗效及安全性。
综上所述，当前证据显示，高血压脑出血患者通过穿刺引流颅内血肿时，联合使用纤溶酶原激活物尿激酶可改善疗效，还可降低死亡率，减少再出血及颅内感染风险。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
