引用本文： 刘颖, 周春兰, 赵洁, 区洁霞. 帕利夫明对血液肿瘤患者造血干细胞移植术后口腔黏膜炎及急性移植物抗宿主病影响的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(4): 439-447. doi: 10.7507/1672-2531.201812096 复制
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是血液肿瘤患者常见的治疗方法，通常在患者接受大剂量化疗伴或不伴放疗之后进行。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是接受 HSCT 治疗的血液肿瘤患者最常见、危害较大的并发症[1]，是患者在预处理过程中放化疗药物作用于口腔黏膜上皮细胞时发生的毒性炎症反应导致[2]。OM 发生率及其严重程度与预处理方案、治疗前口腔状况、溃疡史等密切相关[3, 4]，有研究表明 70%～80% 接受放疗[5, 6]及约 98% 接受全身放疗联合大剂量化疗[7]的患者会发生 OM。OM 为血液肿瘤 HSCT 术后患者带来极大的潜在风险和负担，可能会导致患者疼痛、影响营养摄入、增加住院时间及增加感染的发生率，严重时可导致致死性全身感染的发生[8, 9]。帕利夫明（palifermin）是一种重组人角质细胞生长因子（recombinant human keratinocyte growth factors，RhKGF），被用于预防 HSCT 术后严重 OM 的发生，其对急性移植物抗宿主病（acute graft versus hostdisease，aGVHD）也有一定的影响[10]。目前，帕利夫明对 HSCT 术后患者口腔黏膜的保护作用仍存争议。因此，本研究系统评价帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 术后 aGVHD 及 OM 发生率、严重程度及 OM 持续时间的影响，以期为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
① 诊断为血液肿瘤，包括骨髓增生异常综合征和非霍奇淋巴瘤；② 预处理方案包括大剂量化疗伴或不伴全身放射治疗；③ 预处理后进行 HSCT，不考虑移植类型；④ 不限定年龄和性别。
1.1.3 干预措施
① 试验组和对照组患者均通过静脉给药；② 试验组患者移植前至少 3 天连续使用帕利夫明，对照组在相应时间予以安慰剂；③ 除试验用药和安慰剂外，其他预防措施在两组一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：① aGVHD 发生率和严重程度；② OM 发生率和严重程度；③ OM 持续时间。诊断标准：① aGVHD 严重程度根据体格检查和实验室血清检查确定，必要时对受损脏器做活组织检查确定严重程度；② 移植后 2 个月内每周评价 aGVHD 等级，之后每隔一周评价 aGVHD 等级，直至移植后 100 天；③ OM 严重程度采用 WHO 制定的统一标准。次要结局指标：负性事件发生率，包括：皮疹、水肿、咳嗽、粒细胞减少性发热、瘙痒、感染、镇痛药、全胃肠外营养、红斑、味觉改变、味觉丧失、舌头厚重感、舌头或嘴巴白膜覆盖、鼻炎、麻木感、感觉异常。诊断标准：采用 WHO 和美国国立癌症研究所通用毒副作用评分标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）进行评估。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 结局指标缺失且联系作者无法获取；④ 试验组采用帕利夫明联合其他药物。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、Clinicaltrials.gov、CNKI 和 WanFang Data 数据库，搜集有关帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 术后 OM 及 aGVHD 影响的 RCT，检索时限均为建库至 2018 年 9 月 30 日。英文检索词包括：oral mucostits、stomatitis、oral ulceration、mucositis、oral infection、oral ulcer、oral cavity mucositis、oral inflammation、mouth sore、canker sore、mouth ulcer、mucosal barrier injury、mouth mucosa、mouth inflammation、aphthous ulcer、aphthous stomatitis、aphthae、palifermin、fibroblast growth factor 7、keratinocyte growth factor、rHuKGF、KGF、rhKGF、hematopoietic stem cell transplantation、blood stem cell transfusion、HSCT、peripheral blood progenitor cell transplantation、peripheral blood stem cell transplantation、bone marrow transplantation、bone marrow hematopoietic stem cell。中文检索词包括：重组人角质细胞生长因子、帕利夫明、造血干细胞移植、口腔黏膜炎、口腔炎、口腔溃疡。以 PubMed 数据库为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 366 篇，经逐层筛选，最终纳入 7 个 RCT[7, 11-16]，包括 904 例患者，其中帕利夫明组 568 例，安慰剂组 336 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 aGVHD 发生率
共纳入 3 个 RCT[11, 13, 16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：两组患者 aGVHD 分级 2～4［RR=1.29，95%CI（0.95，1.75），P=0.11］、aGVHD 分级 3～4［RR=0.99，95%CI（0.55，1.77），P=0.97］发生率的差异均无统计学意义（图 2）。
图2
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后 aGVHD 发生率影响的 Meta 分析
2.3.2 OM 发生率
分别有 5 个[11-15]和 7 个[7, 11-16]RCT 报告了 OM 分级 2～4 和 3～4 的发生情况。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组患者 OM 分级 2～4［RR=0.86，95%CI（0.72，1.03），P=0.11］及 3～4［RR=0.82，95%CI（0.65，1.03），P=0.08］发生率的差异均无统计学意义（图 3）。
图3
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后 OM 发生率影响的 Meta 分析
2.3.3 OM 持续时间
有 4 个 RCT[12-15]报告了 OM 分级 2～4 持续时间情况。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组 OM 分级 2～4 持续时间［MD=−4.21，95%CI（−7.83，−0.58），P=0.02］的差异有统计学意义（图 4）。有 6 个 RCT[7, 12-16]报告了 OM 分级 3～4 持续时间情况，其中有 2 篇[7, 14]仅报告了中位数、极大值和极小值，在联系原文作者无果的情况下，利用中位数、极差和样本量估算均数、标准差的方法[17]进行参数转换之后进行 Meta 分析，结果显示两组患者 OM 分级 3～4 持续时间［MD=−2.54，95%CI（−4.61，−0.46），P=0.02］差异有统计学意义（图 4）。
图4
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后 OM 持续时间影响的 Meta 分析
2.3.4 不良事件发生率
纳入的 7 个 RCT[7, 11-16]共报道了 16 种不良事件的发生率。Meta 分析结果显示：试验组口腔红斑［RR=1.49，95%CI（1.06，2.09），P=0.02］、感觉异常［RR=4.24，95%CI（1.24，14.56），P=0.02］发生率显著高于对照组，差异有统计学意义，其余不良事件的发生率两组间差异无统计学意义（表 3）。
表3
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后负性事件发生率影响的 Meta 分析结果
2.4 发表偏倚
针对不良事件发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，本结果显示：各研究点分布较对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 5）。
图5
针对不良事件发生率的漏斗图
3 讨论
既往有多项原始研究结果显示帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的发生率及其严重程度无影响[11, 13, 18, 19]，与本 Meta 分析结果一致；仅有少数研究表明帕利夫明可能降低 aGVHD 发生率[10]。未来帕利夫明是否可降低血液肿瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的发生率及其严重程度需要更多大样本临床随机对照研究进一步明确。
本 Meta 分析结果显示帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 后 OM 发生率无影响，但可显著缩短 OM 分级 2～4 及 OM 分级 3～4 持续时间。Spielberger 等[7]研究表明帕利夫明可降低以分次全身放射治疗（fractionated total body irradiation，FTBI）为预处理方案的自体移植患者 OM 发生率及其严重程度；有多项研究表明帕利夫明可以降低自体移植患者 OM 的严重程度，缩短其持续时间[20-22]，但对异体移植患者 OM 的影响尚需进一步研究证实[20]。2007 年，MASCC/ISOO 发布的指南[23]建议仅在接受全身放射治疗（total body irradiation，TBI）为预处理方案的自体移植患者中使用帕利夫明，不建议将其用于异体移植患者。但是，有研究表明帕利夫明可显著降低以 TBI 为预处理方案的异体移植患者 OM 发生率及其严重程度，对以化疗为预处理方案的患者无影响[11, 18]；而最新的一项前瞻性多中心随机对照试验[16]则显示帕利夫明可降低以 TBI 为预处理方案的异体移植患者 OM 发生率，但是两组差异无统计学意义。另外，有研究表明帕利夫明可降低接受无关供者异体移植患者 OM 分级 2～4 的发生率，减轻其严重程度，缩短持续时间，但是对 OM 分级 3～4 无影响[19]，而另一项回顾性研究则表明帕利夫明可降低以 FTBI 为预处理方案的异体移植患者 OM 分级 3～4 发生率，对其持续时间无显著影响[24]。由此可见，帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 后 OM 的影响受移植类型、供者来源及预处理方案影响。因此，临床中在使用帕利夫明前应充分考虑患者移植类型、供者来源及预处理方案。
以往的研究表明，使用帕利夫明常见的副作用有皮疹、瘙痒、口腔或舌头不适以及味觉改变等[7, 25]，本项 Meta 分析表明口腔红斑和感觉异常也是帕利夫明普遍存在的副作用，其发生率显著高于安慰剂组。除此之外，帕利夫明组患者整体负性事件发生率也高于安慰剂组。
2017 年，Mozaffari 等[26]发表了一篇纳入 6 个 RCT 的 Meta 分析，但存在以下不足：① 统一采用随机效应模型进行数据分析，未充分考虑各研究间的异质性；② 该研究未充分挖掘各项研究的数据，忽略了部分可进行 Meta 分析整合的数据，如 OM 持续时间、鼻炎及麻木感发生率等；③ 研究中存在部分数据提取错误，虽然对数据分析结果无本质影响，但存在误导读者的可能。本研究新增一项于 2018 年 2 月发表的 RCT[16]，该 RCT 表明帕利夫明可显著降低以 TBI 为预处理方案的患者自体移植后早期（30 天内）aGVHD 分级 2～4 发生率；可降低患者 OM 分级 3～4 的发生率及其持续时间，且整体不良事件平均发生例数低于对照组，但是差异均无统计学意义。Mozaffari 等[26]的 Meta 分析未考虑患者的预处理方案及移植类型，结果显示帕利夫明对 aGVHD 分级 2～4、3～4、OM 分级 2～4 及 3～4 的发生率均无显著影响，但是整体不良事件发生率高于对照组。值得注意的是，两项研究所涉及的不良事件种类及统计方法相差较大，因此，2 个研究不良事件发生情况不具有可比性。
本研究的局限性：① 所纳入的原始研究中仅有 2 个详细描述了 aGVHD 和 OM 各个分级的发生率[11, 12]，其余均以 aGVHD 分级 2～4、aGVHD 分级 3～4、OM 分级 2～4 和 OM 分级 3～4 发生率表示，因此无法评价帕利夫明对不同分级 aGVHD 和 OM 的影响；② 部分研究间异质性较高，但由于原始研究较少，对异质性产生原因的分析受限；③ 有 1 个研究采用了两种剂量的帕利夫明[11]，可能影响结果的准确性；④ 有一个研究[12]帕利夫明用药时机被随机分成两组，一组预处理前和移植后均使用试验药，另一种仅在预处理前使用，可能导致一定的临床异质性；⑤ 部分研究所设置的负性事件结局指标不够全面。
综上所述，帕利夫明可显著降低 OM 分级 2～4、3～4 持续时间，但是对 aGVHD 分级 2～4、3～4、OM 分级 2～4 及 3～4 发生率无影响，且感觉异常、口腔红斑的发生率较高，临床中应谨慎使用。
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是血液肿瘤患者常见的治疗方法，通常在患者接受大剂量化疗伴或不伴放疗之后进行。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是接受 HSCT 治疗的血液肿瘤患者最常见、危害较大的并发症[1]，是患者在预处理过程中放化疗药物作用于口腔黏膜上皮细胞时发生的毒性炎症反应导致[2]。OM 发生率及其严重程度与预处理方案、治疗前口腔状况、溃疡史等密切相关[3, 4]，有研究表明 70%～80% 接受放疗[5, 6]及约 98% 接受全身放疗联合大剂量化疗[7]的患者会发生 OM。OM 为血液肿瘤 HSCT 术后患者带来极大的潜在风险和负担，可能会导致患者疼痛、影响营养摄入、增加住院时间及增加感染的发生率，严重时可导致致死性全身感染的发生[8, 9]。帕利夫明（palifermin）是一种重组人角质细胞生长因子（recombinant human keratinocyte growth factors，RhKGF），被用于预防 HSCT 术后严重 OM 的发生，其对急性移植物抗宿主病（acute graft versus hostdisease，aGVHD）也有一定的影响[10]。目前，帕利夫明对 HSCT 术后患者口腔黏膜的保护作用仍存争议。因此，本研究系统评价帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 术后 aGVHD 及 OM 发生率、严重程度及 OM 持续时间的影响，以期为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
① 诊断为血液肿瘤，包括骨髓增生异常综合征和非霍奇淋巴瘤；② 预处理方案包括大剂量化疗伴或不伴全身放射治疗；③ 预处理后进行 HSCT，不考虑移植类型；④ 不限定年龄和性别。
1.1.3 干预措施
① 试验组和对照组患者均通过静脉给药；② 试验组患者移植前至少 3 天连续使用帕利夫明，对照组在相应时间予以安慰剂；③ 除试验用药和安慰剂外，其他预防措施在两组一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：① aGVHD 发生率和严重程度；② OM 发生率和严重程度；③ OM 持续时间。诊断标准：① aGVHD 严重程度根据体格检查和实验室血清检查确定，必要时对受损脏器做活组织检查确定严重程度；② 移植后 2 个月内每周评价 aGVHD 等级，之后每隔一周评价 aGVHD 等级，直至移植后 100 天；③ OM 严重程度采用 WHO 制定的统一标准。次要结局指标：负性事件发生率，包括：皮疹、水肿、咳嗽、粒细胞减少性发热、瘙痒、感染、镇痛药、全胃肠外营养、红斑、味觉改变、味觉丧失、舌头厚重感、舌头或嘴巴白膜覆盖、鼻炎、麻木感、感觉异常。诊断标准：采用 WHO 和美国国立癌症研究所通用毒副作用评分标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）进行评估。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 结局指标缺失且联系作者无法获取；④ 试验组采用帕利夫明联合其他药物。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、Clinicaltrials.gov、CNKI 和 WanFang Data 数据库，搜集有关帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 术后 OM 及 aGVHD 影响的 RCT，检索时限均为建库至 2018 年 9 月 30 日。英文检索词包括：oral mucostits、stomatitis、oral ulceration、mucositis、oral infection、oral ulcer、oral cavity mucositis、oral inflammation、mouth sore、canker sore、mouth ulcer、mucosal barrier injury、mouth mucosa、mouth inflammation、aphthous ulcer、aphthous stomatitis、aphthae、palifermin、fibroblast growth factor 7、keratinocyte growth factor、rHuKGF、KGF、rhKGF、hematopoietic stem cell transplantation、blood stem cell transfusion、HSCT、peripheral blood progenitor cell transplantation、peripheral blood stem cell transplantation、bone marrow transplantation、bone marrow hematopoietic stem cell。中文检索词包括：重组人角质细胞生长因子、帕利夫明、造血干细胞移植、口腔黏膜炎、口腔炎、口腔溃疡。以 PubMed 数据库为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 366 篇，经逐层筛选，最终纳入 7 个 RCT[7, 11-16]，包括 904 例患者，其中帕利夫明组 568 例，安慰剂组 336 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 aGVHD 发生率
共纳入 3 个 RCT[11, 13, 16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：两组患者 aGVHD 分级 2～4［RR=1.29，95%CI（0.95，1.75），P=0.11］、aGVHD 分级 3～4［RR=0.99，95%CI（0.55，1.77），P=0.97］发生率的差异均无统计学意义（图 2）。
图2
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后 aGVHD 发生率影响的 Meta 分析
2.3.2 OM 发生率
分别有 5 个[11-15]和 7 个[7, 11-16]RCT 报告了 OM 分级 2～4 和 3～4 的发生情况。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组患者 OM 分级 2～4［RR=0.86，95%CI（0.72，1.03），P=0.11］及 3～4［RR=0.82，95%CI（0.65，1.03），P=0.08］发生率的差异均无统计学意义（图 3）。
图3
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后 OM 发生率影响的 Meta 分析
2.3.3 OM 持续时间
有 4 个 RCT[12-15]报告了 OM 分级 2～4 持续时间情况。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组 OM 分级 2～4 持续时间［MD=−4.21，95%CI（−7.83，−0.58），P=0.02］的差异有统计学意义（图 4）。有 6 个 RCT[7, 12-16]报告了 OM 分级 3～4 持续时间情况，其中有 2 篇[7, 14]仅报告了中位数、极大值和极小值，在联系原文作者无果的情况下，利用中位数、极差和样本量估算均数、标准差的方法[17]进行参数转换之后进行 Meta 分析，结果显示两组患者 OM 分级 3～4 持续时间［MD=−2.54，95%CI（−4.61，−0.46），P=0.02］差异有统计学意义（图 4）。
图4
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后 OM 持续时间影响的 Meta 分析
2.3.4 不良事件发生率
纳入的 7 个 RCT[7, 11-16]共报道了 16 种不良事件的发生率。Meta 分析结果显示：试验组口腔红斑［RR=1.49，95%CI（1.06，2.09），P=0.02］、感觉异常［RR=4.24，95%CI（1.24，14.56），P=0.02］发生率显著高于对照组，差异有统计学意义，其余不良事件的发生率两组间差异无统计学意义（表 3）。
表3
帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 移植后负性事件发生率影响的 Meta 分析结果
2.4 发表偏倚
针对不良事件发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，本结果显示：各研究点分布较对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 5）。
图5
针对不良事件发生率的漏斗图
3 讨论
既往有多项原始研究结果显示帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的发生率及其严重程度无影响[11, 13, 18, 19]，与本 Meta 分析结果一致；仅有少数研究表明帕利夫明可能降低 aGVHD 发生率[10]。未来帕利夫明是否可降低血液肿瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的发生率及其严重程度需要更多大样本临床随机对照研究进一步明确。
本 Meta 分析结果显示帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 后 OM 发生率无影响，但可显著缩短 OM 分级 2～4 及 OM 分级 3～4 持续时间。Spielberger 等[7]研究表明帕利夫明可降低以分次全身放射治疗（fractionated total body irradiation，FTBI）为预处理方案的自体移植患者 OM 发生率及其严重程度；有多项研究表明帕利夫明可以降低自体移植患者 OM 的严重程度，缩短其持续时间[20-22]，但对异体移植患者 OM 的影响尚需进一步研究证实[20]。2007 年，MASCC/ISOO 发布的指南[23]建议仅在接受全身放射治疗（total body irradiation，TBI）为预处理方案的自体移植患者中使用帕利夫明，不建议将其用于异体移植患者。但是，有研究表明帕利夫明可显著降低以 TBI 为预处理方案的异体移植患者 OM 发生率及其严重程度，对以化疗为预处理方案的患者无影响[11, 18]；而最新的一项前瞻性多中心随机对照试验[16]则显示帕利夫明可降低以 TBI 为预处理方案的异体移植患者 OM 发生率，但是两组差异无统计学意义。另外，有研究表明帕利夫明可降低接受无关供者异体移植患者 OM 分级 2～4 的发生率，减轻其严重程度，缩短持续时间，但是对 OM 分级 3～4 无影响[19]，而另一项回顾性研究则表明帕利夫明可降低以 FTBI 为预处理方案的异体移植患者 OM 分级 3～4 发生率，对其持续时间无显著影响[24]。由此可见，帕利夫明对血液肿瘤患者 HSCT 后 OM 的影响受移植类型、供者来源及预处理方案影响。因此，临床中在使用帕利夫明前应充分考虑患者移植类型、供者来源及预处理方案。
以往的研究表明，使用帕利夫明常见的副作用有皮疹、瘙痒、口腔或舌头不适以及味觉改变等[7, 25]，本项 Meta 分析表明口腔红斑和感觉异常也是帕利夫明普遍存在的副作用，其发生率显著高于安慰剂组。除此之外，帕利夫明组患者整体负性事件发生率也高于安慰剂组。
2017 年，Mozaffari 等[26]发表了一篇纳入 6 个 RCT 的 Meta 分析，但存在以下不足：① 统一采用随机效应模型进行数据分析，未充分考虑各研究间的异质性；② 该研究未充分挖掘各项研究的数据，忽略了部分可进行 Meta 分析整合的数据，如 OM 持续时间、鼻炎及麻木感发生率等；③ 研究中存在部分数据提取错误，虽然对数据分析结果无本质影响，但存在误导读者的可能。本研究新增一项于 2018 年 2 月发表的 RCT[16]，该 RCT 表明帕利夫明可显著降低以 TBI 为预处理方案的患者自体移植后早期（30 天内）aGVHD 分级 2～4 发生率；可降低患者 OM 分级 3～4 的发生率及其持续时间，且整体不良事件平均发生例数低于对照组，但是差异均无统计学意义。Mozaffari 等[26]的 Meta 分析未考虑患者的预处理方案及移植类型，结果显示帕利夫明对 aGVHD 分级 2～4、3～4、OM 分级 2～4 及 3～4 的发生率均无显著影响，但是整体不良事件发生率高于对照组。值得注意的是，两项研究所涉及的不良事件种类及统计方法相差较大，因此，2 个研究不良事件发生情况不具有可比性。
本研究的局限性：① 所纳入的原始研究中仅有 2 个详细描述了 aGVHD 和 OM 各个分级的发生率[11, 12]，其余均以 aGVHD 分级 2～4、aGVHD 分级 3～4、OM 分级 2～4 和 OM 分级 3～4 发生率表示，因此无法评价帕利夫明对不同分级 aGVHD 和 OM 的影响；② 部分研究间异质性较高，但由于原始研究较少，对异质性产生原因的分析受限；③ 有 1 个研究采用了两种剂量的帕利夫明[11]，可能影响结果的准确性；④ 有一个研究[12]帕利夫明用药时机被随机分成两组，一组预处理前和移植后均使用试验药，另一种仅在预处理前使用，可能导致一定的临床异质性；⑤ 部分研究所设置的负性事件结局指标不够全面。
综上所述，帕利夫明可显著降低 OM 分级 2～4、3～4 持续时间，但是对 aGVHD 分级 2～4、3～4、OM 分级 2～4 及 3～4 发生率无影响，且感觉异常、口腔红斑的发生率较高，临床中应谨慎使用。
