引用本文： 于明坤, 许云, 胡瑞学, 文玲子, 李迅, 赵宗耀, 闫韶花, 闫蕴孜, 赵娜, 刘建平, 费宇彤. 临床试验受试者依从性方法学中文研究的特征分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(6): 708-714. doi: 10.7507/1672-2531.201812053 复制
患者（受试者）依从性（compliance）又称遵从性，是指患者按医生要求进行治疗、与医嘱一致的行为。在临床试验中，依从性多被定义为参与临床试验的受试者根据规定的药物剂量、疗程服药及认真按照医生要求参加治疗的程度[1]。临床试验只有客观、准确地评估试验的疗效和安全性，才能保障人们的身体健康和用药安全。受试者依从性的好坏影响到临床研究质量和研究后期有效性、安全性的统计分析结果[2]。因此如何提高临床试验中受试者的依从性以减少选择性及信息偏倚，需要研究者给予足够的重视。
目前关于受试者依从性的研究不仅包括基于临床试验探索其影响因素或提高措施的实施性研究，还包括一些专门的方法学研究。但总体来讲，现有研究仍较为零散，缺乏对整个研究领域的分析总结和对日后依从性研究方向的系统指导。因此，本文梳理总结已发表的以依从性为主要研究内容的中文方法学研究的特征及整体情况，借以发现此类研究的不足，为日后开展方法学研究及临床试验中如何提高受试者依从性提出建议。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
基于文献综述的理论性研究或基于临床试验的实施性方法学研究，既包括针对依从性的理论研究方法，又包括提高依从性的操作方法的研究。
1.1.2 排除标准
① 仅报告脱落人数或脱落率的文献；② 文中提及受试者依从性好坏，但并未将受试者依从性作为主要研究内容进行研究；③ 会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、VIP、CBM 和 WanFang Data 数据库，搜集临床试验中受试者依从性的方法学研究，检索时限为 2000 年 1 月至 2018 年 12 月。检索词包括：受试者、依从性、遵医、试验、随机。检索时根据不同数据库特点，制定相应的检索策略。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：题名、第一作者省份、期刊来源、发表时间、基金资助、涉及试验数量、中心数量、涉及受试者数量、研究病种、具体临床试验细节（治疗方式、随访次数、服药次数等）、是否提及影响依从性的因素及解决措施、是否最终验证其提高受试者依从性措施对受试者依从性结局产生何种影响等。
1.4 统计分析
对提取资料进行归纳、总结后，采用 Excel 软件进行定性分析。
2 结果
2.1 文献检索流程与结果
初检共获得文献 889 篇，经逐层筛选，最终纳入 84 篇文献[3-86]，包括西医 68 篇[4, 6-64, 75-82]，中医 16 篇[3, 5, 65-74, 83-86]。51 篇文献提及受试者[4, 6, 13, 14, 18, 22-24, 27-29, 31, 32-34, 36-39, 41-43, 45, 49, 50, 52-66, 68, 72, 75, 76, 78-83, 86]，涉及 24 572 名受试者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入文献的研究方法
纳入文献中，46 篇[4-7, 9-12, 15-17, 20, 21, 25, 26, 28-30, 34, 35, 40-44, 46-49, 51, 54, 56, 58, 59, 65, 67, 69-71, 73, 74, 77, 80, 84, 85]为理论性方法学研究。19 篇[3, 6, 14, 22, 32, 37, 38, 39, 45, 55, 60, 62, 65, 72, 76, 79, 83, 86]提及其为随机对照研究，62 篇[3-13, 15-27, 29, 30, 33-36, 38, 41-44, 47, 49, 51, 54-58, 61, 62, 64-74, 77, 81, 83-86]提及影响受试者依从性因素，80 篇[3-19, 22-43, 45-71, 73-86]涉及提高临床试验中依从性对策。32 篇[14, 22-24, 27, 31-33, 37-39, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 57, 60-63, 68, 72, 75-86]最终验证其对策是否真正对提高受试者依从性有积极影响。在中医临床试验的 16 篇文献[3, 5, 65-74, 83-86]中，4 篇[68, 72, 83, 86]最终验证其对策的可靠性和适用性。
2.3 发表年份
2003 年，西医临床试验受试者依从性文献首次发表。自 2010 年以后，每年发表多在 5 篇以上，截至 2018 年共发表 59 篇。与西医临床试验相比，中医临床试验中关于研究受试者依从性的文献较少，截至 2018 年，仅发表 16 篇，每年发表量均未超过 3 篇。各年度受试者依从性文献发表情况见图 2。
图2
临床试验受试者依从性相关的中文文献发表年度分析
2.4 基金资助和研究属地
纳入文献中，24 篇[3, 5, 17, 23, 32, 40, 46, 54-56, 58, 65, 67-71, 73-76, 78, 79, 85, 86]报告了基金资助情况。西医临床试验受试者依从性文献中，7 篇[23, 32, 40, 55, 56, 75, 76]报告了国家级基金支持，4 篇[17, 46, 54, 58]获得了省部及其他类基金支持，占西医类文献总数的 16.1%。中医临床试验受试者依从性文献中，10 篇[3, 5, 65, 67-71, 73, 86]获得了国家级基金支持，2 篇[74, 85]获得了省部级基金支持，占中医类文献总数的 75.0%。发表相关文献较多的地区多集中于北上广等东部地区。2000 年至 2018 年期间，发表临床试验受试者依从性方法学文献第一作者来源省份前 5 名为江苏、北京、广东、上海和湖北，共发表 42 篇文献[8, 9.12, 15, 18-21, 24-26, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39-44, 46, 48, 51, 53, 54, 56, 62, 68, 70, 72, 74-78, 81, 82, 85, 86]，占总发文量的 50.0%。
2.5 疾病分布
对纳入文献按疾病种类进行分组分析，发现在西医临床试验依从性的研究中，位居前三名的病种分别是肿瘤、心脑血管和呼吸类疾病，占西医类文献总量的 26.1%。在中医临床试验依从性研究中，心脑血管、消化道疾病位居前列，占中医类文献总量的 62.5%。43 篇文献[7-12, 15-18, 20, 21, 25-30, 35, 37, 40, 42, 44, 46-49, 51, 54, 58, 62-64, 68-70, 74, 75, 77, 80, 81, 84, 85]未涉及具体病种。仅 9 篇文献[4, 5, 23, 38, 41, 55, 56, 71, 79]基于其疾病的具体特征对受试者依从性带来的影响进行分析。所有的研究均未结合其研究病种病情的轻重缓急、病程长短和治疗方式等特点进行详细分析。
2.6 试验细节
在报告受试者依从性的研究中，缺少具体特征的描述，例如试验次数、受试者数量、分中心数量、试验方式、治疗方式和用于制定策略的方法等。在纳入文献中，73 篇[3-22, 24-31, 33, 35, 36, 38-44, 46-54, 56-64, 66, 68-71, 73-82, 84, 85]未提及多个中心对受试者来源、招募及其依从性的影响。在关于试验方式、治疗方式等具体试验细节的研究上，有 39 篇文献[4, 7, 9-13, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 26, 32, 33, 35, 38, 41, 47, 49, 51, 52, 54-58, 60, 61, 64, 67, 68, 71, 74, 81, 83-85]将临床试验中的随访次数、抽血频率、服药方式等列为影响受试者依从性的重要因素，但并未具体提及该类影响因素如何影响受试者依从性。中医临床试验文献中，5 篇文献[3, 66, 68, 72, 83]为实施性方法学研究，提到了其纳入受试者的数目，并将具体治疗方式列为影响其受试者依从性的因素。
3 讨论
3.1 相关文献发表现状
本研究共纳入相关文献 84 篇。从发表数量上看，呈稳步增长态势。从基金资助上来看，中医类有超过 3/4 获得了省部及以上基金资助，说明受试者依从性对临床试验研究结果的影响开始受到更多重视，此类研究有很大的发展潜力。从第一作者所在省份来看，主要集中在我国东部地区。这提示受试者依从性的相关研究受社会、经济、观念等多重影响，经济文化水平较高的地区对受试者依从性的研究相对较多。在所有纳入文献中，仅有少量文献基于具体疾病的特点对受试者依从性带来的影响进行分析。大部分文献虽然将临床试验的具体特征（随访次数、抽血频率、服药方式等）列为影响受试者依从性的重要因素，但仅为简单提及，并未具体分析该类影响因素如何影响受试者依从性。该类方法学研究大多由研究者根据其具体临床试验同步进行，这也说明在临床试验中忽略了研究细节可能对受试者依从性造成的不同影响，而这些影响可能对试验结果造成选择性及信息偏倚。
3.2 对临床试验及受试者依从性研究的建议
在临床试验中，能否最终顺利完成研究并取得较为理想的效果，其最关键的因素之一在于受试者是否认真听从并完成研究者的各项安排。受试者依从性不高，也是容易造成试验结果出现选择性偏倚的重要原因[87]。从每年发表文献来看，随着医疗行业的蓬勃发展，国内临床试验也在不断开展，中国人对自身健康的重视程度和人权观念逐渐提高，其加入临床试验后的自主性和自身对临床试验的要求也不断增加，受试者在临床试验中的地位逐渐提高[88]。临床试验受试者依从性研究具有很大发展潜力。随着我国中医药产业的不断发展，国家越来越重视中医药产业的创新，对中医临床试验质量、水平的要求不断提高[6]。中医临床试验中受试者依从性在临床试验质量和水平上也起到了较为重要的作用。
3.2.1 目前受试者依从性方法学研究存在的不足
临床试验的受试者依从性研究虽有了一定的发展，但对受试者依从性的研究关注度仍有不足，研究焦点较为分散。尽管相关研究陆续出现，但相关文献发表情况仍远滞后于其他研究。这说明依从性研究从理论到实践仍然没有引起临床研究者的关注。与西医临床试验相比，中医临床试验中对依从性的重视程度更低，截至 2018 年仅有 16 篇文献发表。然而对中医临床试验来说，由于治疗方式的多样性，中医采用以患者整体论特有的辨证论治诊疗体系，受试者依从性的好坏对研究结果起到了重要作用。我们的分析发现，进行受试者依从性研究的省份较多，且每个省份文献不超过 10 篇，依从性研究及文献发表较为分散。
针对具体疾病研究的特异性不高，深度和广度有待加强。对疾病特征分析来看，研究受试者依从性较多的病种大多为肿瘤、心脑血管、呼吸类疾病。不同病种对受试者依从性可能带来的影响也是不同的，然而在涉及具体病种的文献中，仅 9 篇文献基于具体疾病具体分析了疾病对受试者依从性的影响，其余文献则忽略了这一因素。然而不同种类的疾病、不同程度的病情、不同病程的长短，对受试者心理等因素的影响也各不相同，对其依从性的影响也不可能完全相同。以研究较多的肿瘤为例，许多肿瘤临床试验的受试者由于患病时间较长，很容易对受试者的心理造成影响，甚至有些受试者会出现多疑和焦虑的心态。此外，由于肿瘤的病理特征，大部分长期治疗的受试者极容易出现耐药性而导致治疗无效，因此肿瘤受试者大多希望通过参加临床试验获取最新药物以缓解自身病情甚至治愈肿瘤。因此当试验的疗效没有让其满意时，受试者往往会因为对病情进展的恐惧而拒绝接受后续治疗[7]。目前大多数受试者依从性的研究往往忽略了不同疾病本身特点对依从性的影响。从整体的角度来分析影响依从性的因素及其对策，容易造成适用性不强。
缺乏试验具体特征对受试者依从性影响的详细分析，其文献质量相对不高。尽管大部分文献均提到影响临床试验受试者依从性的因素及提高的措施，但大多数临床试验受试者依从性的文献缺乏对具体试验项目、临床试验中心数目、受试者数目、治疗方式和是否随机等细节的分析，文献质量相对不高。54.7% 的文献仍停留在理论阶段，仅有 38.1% 的文献付诸实践以验证其对策对受试者依从性的影响。同时缺乏对研究试验具体特征对受试者依从性的深入思考。
3.2.2 目前临床试验实施过程中受试者依从性的不足
目前的临床试验对受试者依从性的关注度仍显不足。在西医和中医临床试验中，大部分临床试验并未报告其受试者依从性对结局影响的好坏，也并未在自身文献中提及其提高受试者依从性的措施。由于目前的中医临床试验大多集中于中药、针刺等研究，尽管可以保证一定的治疗效果，但其存在疗效及不良反应的不确定性，极容易影响受试者依从性[8]。目前中医临床试验很多忽略了对受试者依从性的研究和重视。在筛选的所有中医临床试验受试者依从性的研究中，75.0% 的依从性研究均来自于省部级以上的课题，而占所有临床试验的绝大多数省部级以下的课题却并未注意到受试者依从性对整个研究的重要性。此外，临床试验的研究者们可能忽略了一些临床试验具体特征对受试者依从性造成的不利影响，因此也未能从这些因素入手采用更具有针对性的措施以更好地减少相关的选择及信息偏倚。
3.2.3 对未来依从性方法学研究建议
随着临床试验的不断开展和深入，应将受试者依从性研究作为一项独立的方法学研究开展，探究影响受试者依从性的因素及不同类型临床试验最适合的提高受试者依从性措施，不断在实践中加以验证，为临床试验研究者提高受试者依从性、减少受试者脱落提供一个较为规范的方法学指导。未来的依从性研究应该更加重视研究的深度和广度，挖掘临床试验具体特征对受试者依从性影响，深入发现不同疾病种类的不同影响。同时应注意提高文献方法学和报告质量，从而更加深入地为临床试验的开展提供参考。受试者依从性研究仍有待对国内外影响受试者依从性及其提高措施的方法学研究进行归纳、分析、总结，为临床试验提高受试者依从性提供更好的指导。
我们检索国内外数据库发现，在国内外诸多研究中，并没有对影响研究受试者依从性的因素及其提高依从性措施进行归纳总结的方法学文献，仍缺乏能够为临床试验为提高受试者依从性提供系统指导的文献。这些有待我们下一步研究。
3.2.4 未来临床试验提高受试者依从性的建议
随着受试者在临床试验对自我权利的重视，其在临床试验中的地位越来越重要。因此应该将受试者依从性作为其研究方案制定的重要因素。在深刻了解受试者脱落常见因素的基础上，对受试者进行依从性的预评估[9]。同时充分考虑随访频率、抽血等试验具体操作方式对受试者依从性的影响。当随访频率过多，抽血较频繁等可能会影响到受试者依从性，但又无法改变研究方案时[10]，研究者应采用更细致、更全面的提高受试者依从性措施，来保证其试验的顺利进行。其次，在研究者报告自身成果时，应注意报告其受试者依从性的好坏及其为提高受试者依从性所做出的努力，以减少试验中的各种偏倚，从而提高研究的真实性。
本研究受限于受试者依从性方法学研究文献数量较少，且该类方法学文献的研究质量相对不高，未来仍需进一步探索适合的方法学以指导临床试验。
综上，在临床试验中，采用合适的提高受试者依从性的策略，才能有效提高受试者的依从性，减少研究的脱落及失访，确保最终临床试验结果的准确性和客观性。但目前关于受试者依从性的方法学研究质量相对不高，缺乏临床试验关键特征对受试者依从性影响的探讨。而中西医临床试验中对受试者依从性的重要性也存在认识不足的问题。之后的方法学研究中更应该重视其研究的质量，进行深入分析。而临床试验中，研究者也应该提高对受试者依从性的重视，以避免导致研究结果产生偏倚。
患者（受试者）依从性（compliance）又称遵从性，是指患者按医生要求进行治疗、与医嘱一致的行为。在临床试验中，依从性多被定义为参与临床试验的受试者根据规定的药物剂量、疗程服药及认真按照医生要求参加治疗的程度[1]。临床试验只有客观、准确地评估试验的疗效和安全性，才能保障人们的身体健康和用药安全。受试者依从性的好坏影响到临床研究质量和研究后期有效性、安全性的统计分析结果[2]。因此如何提高临床试验中受试者的依从性以减少选择性及信息偏倚，需要研究者给予足够的重视。
目前关于受试者依从性的研究不仅包括基于临床试验探索其影响因素或提高措施的实施性研究，还包括一些专门的方法学研究。但总体来讲，现有研究仍较为零散，缺乏对整个研究领域的分析总结和对日后依从性研究方向的系统指导。因此，本文梳理总结已发表的以依从性为主要研究内容的中文方法学研究的特征及整体情况，借以发现此类研究的不足，为日后开展方法学研究及临床试验中如何提高受试者依从性提出建议。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
基于文献综述的理论性研究或基于临床试验的实施性方法学研究，既包括针对依从性的理论研究方法，又包括提高依从性的操作方法的研究。
1.1.2 排除标准
① 仅报告脱落人数或脱落率的文献；② 文中提及受试者依从性好坏，但并未将受试者依从性作为主要研究内容进行研究；③ 会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、VIP、CBM 和 WanFang Data 数据库，搜集临床试验中受试者依从性的方法学研究，检索时限为 2000 年 1 月至 2018 年 12 月。检索词包括：受试者、依从性、遵医、试验、随机。检索时根据不同数据库特点，制定相应的检索策略。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：题名、第一作者省份、期刊来源、发表时间、基金资助、涉及试验数量、中心数量、涉及受试者数量、研究病种、具体临床试验细节（治疗方式、随访次数、服药次数等）、是否提及影响依从性的因素及解决措施、是否最终验证其提高受试者依从性措施对受试者依从性结局产生何种影响等。
1.4 统计分析
对提取资料进行归纳、总结后，采用 Excel 软件进行定性分析。
2 结果
2.1 文献检索流程与结果
初检共获得文献 889 篇，经逐层筛选，最终纳入 84 篇文献[3-86]，包括西医 68 篇[4, 6-64, 75-82]，中医 16 篇[3, 5, 65-74, 83-86]。51 篇文献提及受试者[4, 6, 13, 14, 18, 22-24, 27-29, 31, 32-34, 36-39, 41-43, 45, 49, 50, 52-66, 68, 72, 75, 76, 78-83, 86]，涉及 24 572 名受试者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入文献的研究方法
纳入文献中，46 篇[4-7, 9-12, 15-17, 20, 21, 25, 26, 28-30, 34, 35, 40-44, 46-49, 51, 54, 56, 58, 59, 65, 67, 69-71, 73, 74, 77, 80, 84, 85]为理论性方法学研究。19 篇[3, 6, 14, 22, 32, 37, 38, 39, 45, 55, 60, 62, 65, 72, 76, 79, 83, 86]提及其为随机对照研究，62 篇[3-13, 15-27, 29, 30, 33-36, 38, 41-44, 47, 49, 51, 54-58, 61, 62, 64-74, 77, 81, 83-86]提及影响受试者依从性因素，80 篇[3-19, 22-43, 45-71, 73-86]涉及提高临床试验中依从性对策。32 篇[14, 22-24, 27, 31-33, 37-39, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 57, 60-63, 68, 72, 75-86]最终验证其对策是否真正对提高受试者依从性有积极影响。在中医临床试验的 16 篇文献[3, 5, 65-74, 83-86]中，4 篇[68, 72, 83, 86]最终验证其对策的可靠性和适用性。
2.3 发表年份
2003 年，西医临床试验受试者依从性文献首次发表。自 2010 年以后，每年发表多在 5 篇以上，截至 2018 年共发表 59 篇。与西医临床试验相比，中医临床试验中关于研究受试者依从性的文献较少，截至 2018 年，仅发表 16 篇，每年发表量均未超过 3 篇。各年度受试者依从性文献发表情况见图 2。
图2
临床试验受试者依从性相关的中文文献发表年度分析
2.4 基金资助和研究属地
纳入文献中，24 篇[3, 5, 17, 23, 32, 40, 46, 54-56, 58, 65, 67-71, 73-76, 78, 79, 85, 86]报告了基金资助情况。西医临床试验受试者依从性文献中，7 篇[23, 32, 40, 55, 56, 75, 76]报告了国家级基金支持，4 篇[17, 46, 54, 58]获得了省部及其他类基金支持，占西医类文献总数的 16.1%。中医临床试验受试者依从性文献中，10 篇[3, 5, 65, 67-71, 73, 86]获得了国家级基金支持，2 篇[74, 85]获得了省部级基金支持，占中医类文献总数的 75.0%。发表相关文献较多的地区多集中于北上广等东部地区。2000 年至 2018 年期间，发表临床试验受试者依从性方法学文献第一作者来源省份前 5 名为江苏、北京、广东、上海和湖北，共发表 42 篇文献[8, 9.12, 15, 18-21, 24-26, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39-44, 46, 48, 51, 53, 54, 56, 62, 68, 70, 72, 74-78, 81, 82, 85, 86]，占总发文量的 50.0%。
2.5 疾病分布
对纳入文献按疾病种类进行分组分析，发现在西医临床试验依从性的研究中，位居前三名的病种分别是肿瘤、心脑血管和呼吸类疾病，占西医类文献总量的 26.1%。在中医临床试验依从性研究中，心脑血管、消化道疾病位居前列，占中医类文献总量的 62.5%。43 篇文献[7-12, 15-18, 20, 21, 25-30, 35, 37, 40, 42, 44, 46-49, 51, 54, 58, 62-64, 68-70, 74, 75, 77, 80, 81, 84, 85]未涉及具体病种。仅 9 篇文献[4, 5, 23, 38, 41, 55, 56, 71, 79]基于其疾病的具体特征对受试者依从性带来的影响进行分析。所有的研究均未结合其研究病种病情的轻重缓急、病程长短和治疗方式等特点进行详细分析。
2.6 试验细节
在报告受试者依从性的研究中，缺少具体特征的描述，例如试验次数、受试者数量、分中心数量、试验方式、治疗方式和用于制定策略的方法等。在纳入文献中，73 篇[3-22, 24-31, 33, 35, 36, 38-44, 46-54, 56-64, 66, 68-71, 73-82, 84, 85]未提及多个中心对受试者来源、招募及其依从性的影响。在关于试验方式、治疗方式等具体试验细节的研究上，有 39 篇文献[4, 7, 9-13, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 26, 32, 33, 35, 38, 41, 47, 49, 51, 52, 54-58, 60, 61, 64, 67, 68, 71, 74, 81, 83-85]将临床试验中的随访次数、抽血频率、服药方式等列为影响受试者依从性的重要因素，但并未具体提及该类影响因素如何影响受试者依从性。中医临床试验文献中，5 篇文献[3, 66, 68, 72, 83]为实施性方法学研究，提到了其纳入受试者的数目，并将具体治疗方式列为影响其受试者依从性的因素。
3 讨论
3.1 相关文献发表现状
本研究共纳入相关文献 84 篇。从发表数量上看，呈稳步增长态势。从基金资助上来看，中医类有超过 3/4 获得了省部及以上基金资助，说明受试者依从性对临床试验研究结果的影响开始受到更多重视，此类研究有很大的发展潜力。从第一作者所在省份来看，主要集中在我国东部地区。这提示受试者依从性的相关研究受社会、经济、观念等多重影响，经济文化水平较高的地区对受试者依从性的研究相对较多。在所有纳入文献中，仅有少量文献基于具体疾病的特点对受试者依从性带来的影响进行分析。大部分文献虽然将临床试验的具体特征（随访次数、抽血频率、服药方式等）列为影响受试者依从性的重要因素，但仅为简单提及，并未具体分析该类影响因素如何影响受试者依从性。该类方法学研究大多由研究者根据其具体临床试验同步进行，这也说明在临床试验中忽略了研究细节可能对受试者依从性造成的不同影响，而这些影响可能对试验结果造成选择性及信息偏倚。
3.2 对临床试验及受试者依从性研究的建议
在临床试验中，能否最终顺利完成研究并取得较为理想的效果，其最关键的因素之一在于受试者是否认真听从并完成研究者的各项安排。受试者依从性不高，也是容易造成试验结果出现选择性偏倚的重要原因[87]。从每年发表文献来看，随着医疗行业的蓬勃发展，国内临床试验也在不断开展，中国人对自身健康的重视程度和人权观念逐渐提高，其加入临床试验后的自主性和自身对临床试验的要求也不断增加，受试者在临床试验中的地位逐渐提高[88]。临床试验受试者依从性研究具有很大发展潜力。随着我国中医药产业的不断发展，国家越来越重视中医药产业的创新，对中医临床试验质量、水平的要求不断提高[6]。中医临床试验中受试者依从性在临床试验质量和水平上也起到了较为重要的作用。
3.2.1 目前受试者依从性方法学研究存在的不足
临床试验的受试者依从性研究虽有了一定的发展，但对受试者依从性的研究关注度仍有不足，研究焦点较为分散。尽管相关研究陆续出现，但相关文献发表情况仍远滞后于其他研究。这说明依从性研究从理论到实践仍然没有引起临床研究者的关注。与西医临床试验相比，中医临床试验中对依从性的重视程度更低，截至 2018 年仅有 16 篇文献发表。然而对中医临床试验来说，由于治疗方式的多样性，中医采用以患者整体论特有的辨证论治诊疗体系，受试者依从性的好坏对研究结果起到了重要作用。我们的分析发现，进行受试者依从性研究的省份较多，且每个省份文献不超过 10 篇，依从性研究及文献发表较为分散。
针对具体疾病研究的特异性不高，深度和广度有待加强。对疾病特征分析来看，研究受试者依从性较多的病种大多为肿瘤、心脑血管、呼吸类疾病。不同病种对受试者依从性可能带来的影响也是不同的，然而在涉及具体病种的文献中，仅 9 篇文献基于具体疾病具体分析了疾病对受试者依从性的影响，其余文献则忽略了这一因素。然而不同种类的疾病、不同程度的病情、不同病程的长短，对受试者心理等因素的影响也各不相同，对其依从性的影响也不可能完全相同。以研究较多的肿瘤为例，许多肿瘤临床试验的受试者由于患病时间较长，很容易对受试者的心理造成影响，甚至有些受试者会出现多疑和焦虑的心态。此外，由于肿瘤的病理特征，大部分长期治疗的受试者极容易出现耐药性而导致治疗无效，因此肿瘤受试者大多希望通过参加临床试验获取最新药物以缓解自身病情甚至治愈肿瘤。因此当试验的疗效没有让其满意时，受试者往往会因为对病情进展的恐惧而拒绝接受后续治疗[7]。目前大多数受试者依从性的研究往往忽略了不同疾病本身特点对依从性的影响。从整体的角度来分析影响依从性的因素及其对策，容易造成适用性不强。
缺乏试验具体特征对受试者依从性影响的详细分析，其文献质量相对不高。尽管大部分文献均提到影响临床试验受试者依从性的因素及提高的措施，但大多数临床试验受试者依从性的文献缺乏对具体试验项目、临床试验中心数目、受试者数目、治疗方式和是否随机等细节的分析，文献质量相对不高。54.7% 的文献仍停留在理论阶段，仅有 38.1% 的文献付诸实践以验证其对策对受试者依从性的影响。同时缺乏对研究试验具体特征对受试者依从性的深入思考。
3.2.2 目前临床试验实施过程中受试者依从性的不足
目前的临床试验对受试者依从性的关注度仍显不足。在西医和中医临床试验中，大部分临床试验并未报告其受试者依从性对结局影响的好坏，也并未在自身文献中提及其提高受试者依从性的措施。由于目前的中医临床试验大多集中于中药、针刺等研究，尽管可以保证一定的治疗效果，但其存在疗效及不良反应的不确定性，极容易影响受试者依从性[8]。目前中医临床试验很多忽略了对受试者依从性的研究和重视。在筛选的所有中医临床试验受试者依从性的研究中，75.0% 的依从性研究均来自于省部级以上的课题，而占所有临床试验的绝大多数省部级以下的课题却并未注意到受试者依从性对整个研究的重要性。此外，临床试验的研究者们可能忽略了一些临床试验具体特征对受试者依从性造成的不利影响，因此也未能从这些因素入手采用更具有针对性的措施以更好地减少相关的选择及信息偏倚。
3.2.3 对未来依从性方法学研究建议
随着临床试验的不断开展和深入，应将受试者依从性研究作为一项独立的方法学研究开展，探究影响受试者依从性的因素及不同类型临床试验最适合的提高受试者依从性措施，不断在实践中加以验证，为临床试验研究者提高受试者依从性、减少受试者脱落提供一个较为规范的方法学指导。未来的依从性研究应该更加重视研究的深度和广度，挖掘临床试验具体特征对受试者依从性影响，深入发现不同疾病种类的不同影响。同时应注意提高文献方法学和报告质量，从而更加深入地为临床试验的开展提供参考。受试者依从性研究仍有待对国内外影响受试者依从性及其提高措施的方法学研究进行归纳、分析、总结，为临床试验提高受试者依从性提供更好的指导。
我们检索国内外数据库发现，在国内外诸多研究中，并没有对影响研究受试者依从性的因素及其提高依从性措施进行归纳总结的方法学文献，仍缺乏能够为临床试验为提高受试者依从性提供系统指导的文献。这些有待我们下一步研究。
3.2.4 未来临床试验提高受试者依从性的建议
随着受试者在临床试验对自我权利的重视，其在临床试验中的地位越来越重要。因此应该将受试者依从性作为其研究方案制定的重要因素。在深刻了解受试者脱落常见因素的基础上，对受试者进行依从性的预评估[9]。同时充分考虑随访频率、抽血等试验具体操作方式对受试者依从性的影响。当随访频率过多，抽血较频繁等可能会影响到受试者依从性，但又无法改变研究方案时[10]，研究者应采用更细致、更全面的提高受试者依从性措施，来保证其试验的顺利进行。其次，在研究者报告自身成果时，应注意报告其受试者依从性的好坏及其为提高受试者依从性所做出的努力，以减少试验中的各种偏倚，从而提高研究的真实性。
本研究受限于受试者依从性方法学研究文献数量较少，且该类方法学文献的研究质量相对不高，未来仍需进一步探索适合的方法学以指导临床试验。
综上，在临床试验中，采用合适的提高受试者依从性的策略，才能有效提高受试者的依从性，减少研究的脱落及失访，确保最终临床试验结果的准确性和客观性。但目前关于受试者依从性的方法学研究质量相对不高，缺乏临床试验关键特征对受试者依从性影响的探讨。而中西医临床试验中对受试者依从性的重要性也存在认识不足的问题。之后的方法学研究中更应该重视其研究的质量，进行深入分析。而临床试验中，研究者也应该提高对受试者依从性的重视，以避免导致研究结果产生偏倚。
