引用本文： 李瑞, 孙金芳, 余小金, 王莉娜. SIX6 基因 rs10483727 多态性与原发性开角型青光眼发病关联性的 Meta 分析和试验序贯分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(3): 310-317. doi: 10.7507/1672-2531.201810069 复制
青光眼是以退行性视神经病变和眼压升高为特征的多因素疾病[1]。有研究指出到 2020 年，预计青光眼患病人群达 7 960 万人，将成为全球失明的第二大原因[2]。原发性开角型青光眼（POAG）占全部青光眼病例的四分之三，是最常见的青光眼类型[3]。目前 POAG 的发病机制尚不清楚，但许多因素均可导致 POAG 的发生，如年龄、高眼压、家族史、近视和低血压等[4]。此外，遗传因素也在 POAG 的病因中起着重要作用[5-7]。
人类正弦同源盒同源物（sineoculis homeobox homolog，SIX）基因家族由 6 个被称为 SIX1-SIX6 的基因复合物组成，有研究指出其与视觉系统的发展相关[8, 9]。以前的研究认为位于 14q22-23 上的 SIX1/SIX6 基因复合物附近的 rs10483727 可能与 POAG 的易感性有关[10]。然而，Lglesias 等[11]通过组合精细定位和外显子序列分析发现 rs10483727 位于 SIX6，而不是 SIX1/SIX6 区。最近，有研究在脉络膜、睫状体和视网膜中检测到 SIX6 的过表达[12]，且 SIX6 基因表达水平下降已被证明与小鼠模型中的视网膜发育不全和视神经变性有关，转录因子 SIX6 和复制起始抑制剂在早期发育过程中的拮抗作用可以平衡增殖与分化[13]。另有研究显示 SIX6 位点上 rs10483727 携带的风险等位基因 T 可导致视网膜神经节细胞数量下降，对神经视网膜的发育有负面影响，会增加 POAG 的风险从而导致视力下降[14-17]。但 Osma 等[14]进行的全基因组关联研究（GWAS）鉴定出 SIX6 基因位点上 rs10483727 携带 C 等位基因会降低 20% 的 POAG 发病风险。Sang 等[15]针对年龄进行分层分析发现，对于 rs10483727，超过 40 岁的正常眼压型青光眼（NTG）患者携带 C 等位基因会增加 POAG 的发病风险。但 Micheal 等[16]认为单独的 rs10483727（SIX1）可能不足以导致 POAG。Mohd 等[17]的研究也显示 SIX6 基因位点 rs10483727 等位基因 C 突变到等位基因 T 与 POAG 的发病不相关。鉴于上述研究结论的差异性，本研究对已发表的 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 易感性风险的病例-对照研究进行合并分析，并通过试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）方法[18]，评价 Meta 分析结果稳定性，以期为研究原发性开角型青光眼的遗传多样性提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
病例组：原发性开角型青光眼患者，其诊断标准符合 WHO 标准；对照组：非青光眼患者人群。
1.1.3 暴露因素
SIX6 基因的 rs10483727 携带等位基因多态性。
1.1.4 结局指标
POAG 患者的发病风险。
1.1.5 排除标准
① 非中英文文献；② 重复发表的文献或由同一作者发表的研究子集，只保留数据最全、随访最长的资料；③ 病例组为 SIX6 基因的 rs10483727 突变的患者；④ 研究未提供基因型分布或主要结局指标数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集 SIX6 基因 rs10483727 多态性与原发性开角型青光眼的病例-对照研究，检索时限均为建库至 2018 年 12 月 28 日。中文检索词包括：人正弦同源框同源物（SIX）基因、基因多态性、原发性开角型青光眼；英文检索词包括：the human sine oculis homeobox homolog（SIX） gene、SIX1/SIX6、rs10483727、primary open angle glaucoma 及 genetic polymorphisms。采用主题词和自由词组合以提高查全率。同时追溯纳入文献的参考文献以获取相关研究。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名评价员独立筛选文献、提取资料，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：第一作者、发表年份、国籍、种族、基因分型方法和基因型分布。考虑到多篇文章研究在选择最小等位基因时存在不一致（等位基因 C/等位基因 T），在 PubMed 的 SNP 检索中，认为等位基因 C>T，因此，在数据提取和计算时，为进行效应量合并和保持一致，本研究统一将等位基因 T 当做最小等位基因进行计算。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）量表进行偏倚风险评价[19]。病例-对照研究的 NOS 评价标准包括疾病的诊断方法是否恰当、研究对象是否有目标疾病、对照组是否为同一人群等 9 条（每项各占 1 分，共 9 分），若研究满足评价得分在 7 分以上，则存在的偏倚很小；若研究评价得分在 4～6 分；则存在偏倚的可能性为中等；若研究评价得分<4 分，则存在偏倚的可能性很大。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。二分类变量采用 OR 及其 95%CI 表示。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。同时采用 Egger’s 检验评价是否存在发表偏倚。采用 χ2 检验分析对照组的基因型分布是否符合 Hardy-Weinberg（HWE）平衡。
应用丹麦哥本哈根临床试验中心开发的 TSA v0.9.5.10 Beta 软件进行试验序贯分析[20]。本研究设定优势比减少率（odds ratio reduction）为 20%，一类错误 α=0.05、二类错误 β=0.2 来计算期望信息量（required information size，RIS）。以 RIS 为标准，在研究数据量不断累积但小于期望信息时，根据试验序贯分析给出提高的检验界值，即监测边界（trial sequential monitoring boundary），进行累积 Meta 分析。当累计 Z 值跨过 TSA 界值，认为结果有统计学意义。同时，基于 RIS 判断累积证据的样本量是否足够。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得文献 154 篇，经层层筛选后纳入 16 篇文献[10, 14-17, 21-31]，其中英文文献 15 篇，中文文献 1 篇。由于有 1 篇文献[30]分析了两种不同人群的基因多态性与 POAG 的关联分析，因此最终纳入 17 个病例-对照研究，文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 关联性
共纳入 16 个研究[10, 14-17, 21-31]。Meta 分析结果显示：仅 SIX6 基因 rs10483727 CC/CT 多态性与 POAG 发病相关［OR=1.081，95%CI（1.000，1.167），P=0.049］，差异有统计学意义（表 2）。
表2
SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 关联性的 Meta 分析结果
2.3.2 不同人群来源的亚组分析
纳入研究中 8 个研究为蒙古人群，6 个研究为高加索人群，有 3 个研究为非洲人群（Liu 等[30]的研究包含了两种不同人群）。亚组分析结果显示：在亚洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多态性均与 POAG 的发病相关，差异均有统计学意义；高加索人群中，除超显性模型外，SIX6 基因 rs10483727 多态性均与 POAG 的发病相关，差异具有统计学意义；而非洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病无关（表 2）。
2.3.3 敏感性分析与发表偏倚
逐项剔除单个研究后，Meta 分析结果变化不大，提示结果稳健（图 2）。Egger’s 检验结果显示，亚洲人群结果的发表偏倚检验为 t=–0.64，P=0.538，提示无明显发表偏倚。
图2
SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险关联性的敏感性分析
2.3.4 试验序贯分析
在等位基因模型下，亚洲人群中累积 Z 值在纳入第二个研究[14]后即穿过了传统界值，也穿过了 TSA 界值，虽在纳入第二个研究时未达到 RIS 但不需要扩大样本量进行后续研究，提前得到肯定结论，之后纳入的研究均跨过 TSA 界值且达到 RIS（33 058），说明当前样本量足够且效应量的检验有统计学意义（图 3）。高加索人群的试验序贯分析中，SIX6 基因的 rs10483727 等位基因 C 突变到等位基因 T 的等位基因模型下，累积 Z 值在纳入第四个研究[29]后即穿过了传统界值和 TSA 界值，且样本量达到最大样本估计量值 RIS（19 782），进一步肯定了结论（图 4）。
图3
亚洲人群 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险关联性的 TSA 结果
图4
高加索人群 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险关联性的 TSA 结果
3 讨论
POAG 是最普遍的青光眼类型，其主要特征包括视神经萎缩、伴有视盘边缘变薄及渐进性视野损失，最终可能致盲[32]，青光眼阳性家族史是 POAG 的危险因素之一，被认为具有遗传易感性[33]。因此，青光眼的遗传易感性研究有着重要的公共卫生意义。本研究系统评价了 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险的关系，并对不同种群进行亚组分析。本研究结果显示：在亚洲人群中 rs10483727 携带等位基因 T 将使 POAG 发病风险增加 1.25 倍。这与 Osman 等[14]的 GWAS 研究结果相一致。而高加索人群中，SIX6 基因位点上 rs10483727 携带等位基因 T 将会降低 POAG 发病风险，相关的 GWAS 研究报告也证实了 rs10483727 风险等位基因 T 与高加索人群的 POAG 发病具有相关性，这与本研究结果相同[34]。
本研究采用 TSA 分析纳入研究的结果稳定性和证据量是否足够，TSA 结果显示对不同基因模型下的全人群、亚洲人和高加索人的效应量检验结果均基于足够的证据量。这提示本研究对 rs10483727 基因多态性与 POAG 发病风险的关系在不同人群中存在种族特异性的结论可信度高，未来研究可直接在本研究结果基础上进行深入分析。
目前全基因组关联研究（GWAS）已确定了青光眼易感基因，包括 CDKN2B（AS1），CAV1/CAV2、TMCO1 和 SIX1/SIX6。它们中部分与青光眼或相关的内表型相关，如垂直杯盘比（VCDR）和眼内压（IOP）等[35-37]。另一些研究也表明 POAG 的视盘结构相关基因及位点的遗传背景因不同人群种族而不同[10, 38]。Osman 等[14]对日本人群的研究发现，NTG 的患病率高于其他种族人群（92%），该报告证实 9p21 和 14q23 位点是不同种族人群中 POAG 的常见易感位点。以上研究也提示，SNPs 位点可作为 POAG 早期诊断的潜在生物标志，且在不同种族人群有差异。
本研究局限性包括：首先，由于 POAG 是一种基因与环境相互作用导致的多因素疾病，因潜在混杂因素导致的异质性必然存在。本研究仅讨论了基因变异对 POAG 的影响，结论有一定局限性；其次，本研究未考虑在此基因位点中可能存在其他变体与 rs10483727 的联合作用；再次，本研究仅纳入中文和英文已发表文献，缺少其他语言或未公开发表的文献，可能存在语言偏倚和发表偏倚；最后，本研究虽然分别对亚洲人、高加索人和非洲人 3 个种群进行了亚组分析。但每个种族人群的纳入研究数量均小于 10 个，特别是非洲人为研究对象的研究仅有 3 个研究，效应量估计没有统计学意义，尚需未来更多研究结果证实。
综上所述，SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病的风险存在种族差异，提示不同的种群的影响机制有待进一步研究。值得注意的是，亚洲人群 SIX6 基因座上 rs10483727 多态性可被认为 POAG 的有意义的生物标志物，可为病因研究、早期筛查和预防提供更可靠的医学证据。
青光眼是以退行性视神经病变和眼压升高为特征的多因素疾病[1]。有研究指出到 2020 年，预计青光眼患病人群达 7 960 万人，将成为全球失明的第二大原因[2]。原发性开角型青光眼（POAG）占全部青光眼病例的四分之三，是最常见的青光眼类型[3]。目前 POAG 的发病机制尚不清楚，但许多因素均可导致 POAG 的发生，如年龄、高眼压、家族史、近视和低血压等[4]。此外，遗传因素也在 POAG 的病因中起着重要作用[5-7]。
人类正弦同源盒同源物（sineoculis homeobox homolog，SIX）基因家族由 6 个被称为 SIX1-SIX6 的基因复合物组成，有研究指出其与视觉系统的发展相关[8, 9]。以前的研究认为位于 14q22-23 上的 SIX1/SIX6 基因复合物附近的 rs10483727 可能与 POAG 的易感性有关[10]。然而，Lglesias 等[11]通过组合精细定位和外显子序列分析发现 rs10483727 位于 SIX6，而不是 SIX1/SIX6 区。最近，有研究在脉络膜、睫状体和视网膜中检测到 SIX6 的过表达[12]，且 SIX6 基因表达水平下降已被证明与小鼠模型中的视网膜发育不全和视神经变性有关，转录因子 SIX6 和复制起始抑制剂在早期发育过程中的拮抗作用可以平衡增殖与分化[13]。另有研究显示 SIX6 位点上 rs10483727 携带的风险等位基因 T 可导致视网膜神经节细胞数量下降，对神经视网膜的发育有负面影响，会增加 POAG 的风险从而导致视力下降[14-17]。但 Osma 等[14]进行的全基因组关联研究（GWAS）鉴定出 SIX6 基因位点上 rs10483727 携带 C 等位基因会降低 20% 的 POAG 发病风险。Sang 等[15]针对年龄进行分层分析发现，对于 rs10483727，超过 40 岁的正常眼压型青光眼（NTG）患者携带 C 等位基因会增加 POAG 的发病风险。但 Micheal 等[16]认为单独的 rs10483727（SIX1）可能不足以导致 POAG。Mohd 等[17]的研究也显示 SIX6 基因位点 rs10483727 等位基因 C 突变到等位基因 T 与 POAG 的发病不相关。鉴于上述研究结论的差异性，本研究对已发表的 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 易感性风险的病例-对照研究进行合并分析，并通过试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）方法[18]，评价 Meta 分析结果稳定性，以期为研究原发性开角型青光眼的遗传多样性提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
病例组：原发性开角型青光眼患者，其诊断标准符合 WHO 标准；对照组：非青光眼患者人群。
1.1.3 暴露因素
SIX6 基因的 rs10483727 携带等位基因多态性。
1.1.4 结局指标
POAG 患者的发病风险。
1.1.5 排除标准
① 非中英文文献；② 重复发表的文献或由同一作者发表的研究子集，只保留数据最全、随访最长的资料；③ 病例组为 SIX6 基因的 rs10483727 突变的患者；④ 研究未提供基因型分布或主要结局指标数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集 SIX6 基因 rs10483727 多态性与原发性开角型青光眼的病例-对照研究，检索时限均为建库至 2018 年 12 月 28 日。中文检索词包括：人正弦同源框同源物（SIX）基因、基因多态性、原发性开角型青光眼；英文检索词包括：the human sine oculis homeobox homolog（SIX） gene、SIX1/SIX6、rs10483727、primary open angle glaucoma 及 genetic polymorphisms。采用主题词和自由词组合以提高查全率。同时追溯纳入文献的参考文献以获取相关研究。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名评价员独立筛选文献、提取资料，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：第一作者、发表年份、国籍、种族、基因分型方法和基因型分布。考虑到多篇文章研究在选择最小等位基因时存在不一致（等位基因 C/等位基因 T），在 PubMed 的 SNP 检索中，认为等位基因 C>T，因此，在数据提取和计算时，为进行效应量合并和保持一致，本研究统一将等位基因 T 当做最小等位基因进行计算。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）量表进行偏倚风险评价[19]。病例-对照研究的 NOS 评价标准包括疾病的诊断方法是否恰当、研究对象是否有目标疾病、对照组是否为同一人群等 9 条（每项各占 1 分，共 9 分），若研究满足评价得分在 7 分以上，则存在的偏倚很小；若研究评价得分在 4～6 分；则存在偏倚的可能性为中等；若研究评价得分<4 分，则存在偏倚的可能性很大。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。二分类变量采用 OR 及其 95%CI 表示。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。同时采用 Egger’s 检验评价是否存在发表偏倚。采用 χ2 检验分析对照组的基因型分布是否符合 Hardy-Weinberg（HWE）平衡。
应用丹麦哥本哈根临床试验中心开发的 TSA v0.9.5.10 Beta 软件进行试验序贯分析[20]。本研究设定优势比减少率（odds ratio reduction）为 20%，一类错误 α=0.05、二类错误 β=0.2 来计算期望信息量（required information size，RIS）。以 RIS 为标准，在研究数据量不断累积但小于期望信息时，根据试验序贯分析给出提高的检验界值，即监测边界（trial sequential monitoring boundary），进行累积 Meta 分析。当累计 Z 值跨过 TSA 界值，认为结果有统计学意义。同时，基于 RIS 判断累积证据的样本量是否足够。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得文献 154 篇，经层层筛选后纳入 16 篇文献[10, 14-17, 21-31]，其中英文文献 15 篇，中文文献 1 篇。由于有 1 篇文献[30]分析了两种不同人群的基因多态性与 POAG 的关联分析，因此最终纳入 17 个病例-对照研究，文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 关联性
共纳入 16 个研究[10, 14-17, 21-31]。Meta 分析结果显示：仅 SIX6 基因 rs10483727 CC/CT 多态性与 POAG 发病相关［OR=1.081，95%CI（1.000，1.167），P=0.049］，差异有统计学意义（表 2）。
表2
SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 关联性的 Meta 分析结果
2.3.2 不同人群来源的亚组分析
纳入研究中 8 个研究为蒙古人群，6 个研究为高加索人群，有 3 个研究为非洲人群（Liu 等[30]的研究包含了两种不同人群）。亚组分析结果显示：在亚洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多态性均与 POAG 的发病相关，差异均有统计学意义；高加索人群中，除超显性模型外，SIX6 基因 rs10483727 多态性均与 POAG 的发病相关，差异具有统计学意义；而非洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病无关（表 2）。
2.3.3 敏感性分析与发表偏倚
逐项剔除单个研究后，Meta 分析结果变化不大，提示结果稳健（图 2）。Egger’s 检验结果显示，亚洲人群结果的发表偏倚检验为 t=–0.64，P=0.538，提示无明显发表偏倚。
图2
SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险关联性的敏感性分析
2.3.4 试验序贯分析
在等位基因模型下，亚洲人群中累积 Z 值在纳入第二个研究[14]后即穿过了传统界值，也穿过了 TSA 界值，虽在纳入第二个研究时未达到 RIS 但不需要扩大样本量进行后续研究，提前得到肯定结论，之后纳入的研究均跨过 TSA 界值且达到 RIS（33 058），说明当前样本量足够且效应量的检验有统计学意义（图 3）。高加索人群的试验序贯分析中，SIX6 基因的 rs10483727 等位基因 C 突变到等位基因 T 的等位基因模型下，累积 Z 值在纳入第四个研究[29]后即穿过了传统界值和 TSA 界值，且样本量达到最大样本估计量值 RIS（19 782），进一步肯定了结论（图 4）。
图3
亚洲人群 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险关联性的 TSA 结果
图4
高加索人群 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险关联性的 TSA 结果
3 讨论
POAG 是最普遍的青光眼类型，其主要特征包括视神经萎缩、伴有视盘边缘变薄及渐进性视野损失，最终可能致盲[32]，青光眼阳性家族史是 POAG 的危险因素之一，被认为具有遗传易感性[33]。因此，青光眼的遗传易感性研究有着重要的公共卫生意义。本研究系统评价了 SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病风险的关系，并对不同种群进行亚组分析。本研究结果显示：在亚洲人群中 rs10483727 携带等位基因 T 将使 POAG 发病风险增加 1.25 倍。这与 Osman 等[14]的 GWAS 研究结果相一致。而高加索人群中，SIX6 基因位点上 rs10483727 携带等位基因 T 将会降低 POAG 发病风险，相关的 GWAS 研究报告也证实了 rs10483727 风险等位基因 T 与高加索人群的 POAG 发病具有相关性，这与本研究结果相同[34]。
本研究采用 TSA 分析纳入研究的结果稳定性和证据量是否足够，TSA 结果显示对不同基因模型下的全人群、亚洲人和高加索人的效应量检验结果均基于足够的证据量。这提示本研究对 rs10483727 基因多态性与 POAG 发病风险的关系在不同人群中存在种族特异性的结论可信度高，未来研究可直接在本研究结果基础上进行深入分析。
目前全基因组关联研究（GWAS）已确定了青光眼易感基因，包括 CDKN2B（AS1），CAV1/CAV2、TMCO1 和 SIX1/SIX6。它们中部分与青光眼或相关的内表型相关，如垂直杯盘比（VCDR）和眼内压（IOP）等[35-37]。另一些研究也表明 POAG 的视盘结构相关基因及位点的遗传背景因不同人群种族而不同[10, 38]。Osman 等[14]对日本人群的研究发现，NTG 的患病率高于其他种族人群（92%），该报告证实 9p21 和 14q23 位点是不同种族人群中 POAG 的常见易感位点。以上研究也提示，SNPs 位点可作为 POAG 早期诊断的潜在生物标志，且在不同种族人群有差异。
本研究局限性包括：首先，由于 POAG 是一种基因与环境相互作用导致的多因素疾病，因潜在混杂因素导致的异质性必然存在。本研究仅讨论了基因变异对 POAG 的影响，结论有一定局限性；其次，本研究未考虑在此基因位点中可能存在其他变体与 rs10483727 的联合作用；再次，本研究仅纳入中文和英文已发表文献，缺少其他语言或未公开发表的文献，可能存在语言偏倚和发表偏倚；最后，本研究虽然分别对亚洲人、高加索人和非洲人 3 个种群进行了亚组分析。但每个种族人群的纳入研究数量均小于 10 个，特别是非洲人为研究对象的研究仅有 3 个研究，效应量估计没有统计学意义，尚需未来更多研究结果证实。
综上所述，SIX6 基因 rs10483727 多态性与 POAG 发病的风险存在种族差异，提示不同的种群的影响机制有待进一步研究。值得注意的是，亚洲人群 SIX6 基因座上 rs10483727 多态性可被认为 POAG 的有意义的生物标志物，可为病因研究、早期筛查和预防提供更可靠的医学证据。
