引用本文： 樊衡, 张志辉. 达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝治疗有效性和安全性的 meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(2): 156-164. doi: 10.7507/1672-2531.201809047 复制
经导管消融治疗是目前心房颤动（房颤）复律的重要治疗方式。近年来，房颤消融手术治疗占比逐年上升，据国家卫健委网上注册资料显示，2012、2013 年房颤导管消融人数占总导管消融手术人数的比例分别为 16.6%、17.7%。由于房颤患者存在固有的血栓栓塞风险，术中射频能量对心内膜、肌细胞及血管造成损伤和凝血激活，手术损伤左房机械功能，术后心房顿抑等因素，房颤消融围术期血栓栓塞的发生并非少见。Calkins 等[1]和 Li 等[2]的研究显示，房颤导管消融围术期的血栓栓塞发生率在 0%～7% 之间。国内外指南[3, 4]均推荐在房颤术后至少行 2～3 月的抗凝治疗，此后再次评估卒中风险以决定是否进行长期抗凝治疗。
达比加群酯和利伐沙班是目前常见的用于房颤及房颤围术期抗凝的两种新型口服抗凝药（NOACs），分别通过抑制Ⅱ a 和 Ⅹ a 发挥抗凝作用。但现有的关于围术期抗凝药物的比较研究多是两者与华法林的比较，比较两种药物围术期抗凝安全性及有效性的研究不多，且结论尚不统一。因此，本研究系统评价两种药物用于房颤围术期抗凝的有效性和安全性，以期为临床抗凝药物的选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
前瞻性或回顾性队列研究。
1.1.2 研究对象
采用导管消融治疗的非瓣膜性房颤患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用达比加群酯抗凝；对照组：使用利伐沙班抗凝。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：① 血栓栓塞发生率：包括短暂性脑缺血发作（TIA）、缺血性脑卒中、心肌梗死、动脉栓塞、静脉血栓等；② 大出血发生率：包括心包填塞、脑出血、消化道大出血、明显的腹股沟血肿等需要临床干预、输血及明显延长住院时间的出血情况。次要结局指标：① 小出血发生率：包括皮肤黏膜出血、少量的腹股沟血肿、少量心包出血或积液等不需要临床干预、输血、住院治疗的出血情况；② 心包填塞发生率。
1.1.5 排除标准
① 无有效数据或不能获取全文；② 两种药物用于非围术期抗凝；③ 重复发表的文献；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI 和 VIP 数据库，搜集达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝治疗有效性和安全性的队列研究，检索时间均从建库至 2018 年 7 月 1 日。中文检索词包括：心房颤动、导管消融术、达比加群酯、利伐沙班等；英文检索词包括：atrial fibrillation、catheter ablation、dabigatran、rivaroxaban 等。以 PubMed 为例，其具体策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用渥太华纽卡斯尔量表（NOS）评价纳入队列研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 meta 分析。meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 368 篇，经逐层筛选，最终纳入 12 篇文献[5-16]，包括 14 个队列研究和 4 051 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 meta 分析结果
2.3.1 血栓栓塞发生率
共纳入 14 个队列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。总事件发生数 12 例，其中达比加群酯组 5/2 189（0.23%），利伐沙班组 7/1 862（0.38%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物血栓栓塞发生率的差异无统计学意义［OR=0.92，95%CI（0.36，2.35），P=0.86］（图 2）。
图2
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝血栓栓塞发生率比较的 meta 分析
2.3.2 缺血性脑卒中发生率
共纳入 14 个队列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。总事件数 3 例，其中达比加群酯组 2/2 189（0.09%），利伐沙班组 1/1 862（0.05%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物缺血性脑卒中发生率的差异无统计学意义［OR=1.15，95%CI（0.22，6.07），P=0.87］（图 3）。
图3
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝缺血性脑卒中发生率比较的 meta 分析
2.3.3 大出血发生率
共纳入 13 个队列研究[5-8, 10-16]，包括 3 864 例患者。总事件数 33 例，其中达比加群酯组 15/2 100（0.71%），利伐沙班组 18/1 764（1.02%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物大出血发生率的差异无统计学意义［OR=0.84，95%CI（0.43，1.66），P=0.61］（图 4）。
图4
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝大出血发生率比较的 meta 分 析
2.3.4 小出血发生率
共纳入 10 个队列研究[7, 8, 10-13, 15, 16]，包括 2 748 例患者。总事件数 109 例，其中达比加群酯组 55/1 380（3.99%），利伐沙班组 54/1 368（3.95%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物小出血发生率的差异无统计学意义［OR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.60］（图 5）。
图5
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝小出血发生率比较的 meta 分析
2.3.5 心包填塞发生率
共纳入 14 个队列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。总事件数 19 例，其中达比加群酯组 11/2 189（0.50%），利伐沙班组 8/1 862（0.43%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物心包填塞发生率的差异无统计学意义［OR=1.05，95%CI（0.45，2.47），P=0.90］（图 6）。
图6
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝心包填塞发生率比较的 meta 分析
2.4 敏感性分析及发表偏倚
采取逐一剔除单个研究的方法对所有结局指标进行敏感性分析，结果未发生变化，提示结果稳定。针对大出血发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现各研究左右基本对称（图 7），进一步用 Egger’s 法分析，结果显示存在发表偏倚的可能性较小。
图7
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期大出血发生率的漏斗图
3 讨论
近年来，房颤等快速心律失常的介入治疗取得了重要进展，大规模临床试验证实经导管消融治疗房颤在转复并维持窦性心律、减少心脑血管事件、改善生活质量和减少卫生成本等方面优于药物治疗[17, 18]，已被指南推荐作为有症状的阵发性和持续性房颤的一线治疗方案[19]。
除房颤本身可通过各种病理、生理机制导致血栓栓塞事件发生外，由于房颤导管消融损伤部位多、手术耗时长，导致术中及术后更易出现血栓形成和栓塞，其可发生在脑部、肺部、外周动脉、下肢深静脉等处。因此，房颤导管消融围术期抗凝治疗至关重要，而抗凝治疗的目标是平衡栓塞和出血矛盾。目前围术期抗凝治疗包括术前、术中和术后抗凝 3 部分，本文主要关注房颤导管消融术后的药物抗凝治疗，房颤术后抗凝策略遵从非手术期房颤抗凝原则。达比加群酯和利伐沙班是近年应用于房颤及房颤围术期抗凝的两种新型口服抗凝药，它们的有效性及安全性最初分别通过大型试验 RE-LY 研究[20]和 ROCKET-AF 研究[21]确立，RE-LY 研究提示，低剂量达比加群酯（110 mg，2 次/日）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血发生率，明显降低颅内出血的发生；而大剂量达比加群酯（150 mg，2 次/日）与华法林相比可进一步降低卒中和系统性血栓栓塞事件，其大出血的发生率与华法林相近。ROCKET-AF 研究发现，在全因死亡、卒中、心肌梗死、非中枢系统的系统性栓塞的复合终点及致死性出血或重要器官出血风险上，利伐沙班优于华法林。其后，关于房颤围术期抗凝的 Re-Circuit 研究[22]和 Venture-AF 研究[23]均为头对头双臂研究，分别比较达比加群酯和华法林、利伐沙班和华法林在围术期抗凝的栓塞事件和出血事件的差异，前者显示达比加群组大出血事件发生率显著低于华法林组，出血相对风险降低 77%，而小出血发生率及栓塞风险相似；后者显示华法林组房颤术后 30 天血栓栓塞复合事件发生率为 0.8%，大出血事件发生率为 0.4%，均高于利伐沙班组。基于以上证据，NOACs 在房颤抗凝中的地位逐步提高。2016 年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《2016 年 ESC 心房颤动管理指南》[19]及 2018 年我国房颤指南[24]均将 NOACs 作为 CHA2DS2-VASc 评分≥2 分患者房颤抗凝的Ⅰ类推荐，证据级别 A 级，NOACs 也被《2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE 心房颤动导管和外科消融专家共识》[3]和《2017ACC 非瓣膜病房颤患者围手术期抗凝管理决策的专家共识》[25]推荐用于房颤围术期抗凝。尽管达比加群酯和利伐沙班在房颤抗凝治疗的推荐级别相同，但两者仍存在区别：一是两种药物的作用机制不同，前者是非肽类的凝血酶抑制剂，在体内水解为活性形式达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，进而阻断纤维蛋白原裂解及纤维蛋白形成；后者是一种丝氨酸蛋白酶，选择性抑制 Ⅹa 因子活性阻碍凝血酶的形成，继而阻碍纤维蛋白形成[26]。此外，两种药物药代动力学也不同，前者口服后 1 h 达血浆峰浓度，进食后达峰时间延迟至 2 h，半衰期 12～17 h，生物利用度约为 6.5%，约 80% 经由肾脏排泄；后者达峰时间 2～4 h，半衰期 5～9 h，口服 10 mg 时生物利用度约 80%～100%，口服 20 mg 时生物利用度约 39%～76%，经肝肾双途径排泄[27]。目前两种药物在抗凝预防血栓的疗效及出血并发症的发生上孰优孰劣并不清楚。明确两者的差异有利于指导房颤围术期抗凝药物的个体化选择，最大限度地降低栓塞风险和出血风险，尤其对于我国房颤群体意义重大（有证据表明 NOACs 对亚洲患者的临床净获益明显大于非亚洲患者）。
基于以上原因，本研究纳入了 12 个队列研究进行 meta 分析，共 4 051 例患者，每个研究 NOS 评分均为 6 分及以上。meta 分析结果显示，达比加群酯和利伐沙班在房颤围术期抗凝的有效性及安全性相当，有效性在血栓栓塞、缺血性脑卒中事件发生率无明显差异，安全性在大出血、小出血、心包填塞等事件发生率无明显差异。在此之前，已有一些小样本研究对比了两者围术期抗凝的效果，Sairaku 等[28]将 60 名围术期房颤患者随机分为达比加群酯组和利伐沙班组进行抗凝，结果发现两组的再出血风险相似（33% vs. 27%，P=0.78）。Hansen 等[29]对比了 171 名围术期采用达比加群酯抗凝和 38 名采用利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血事件，结果仅 1 例心包填塞外未见其他出血及栓塞事件发生。Bernard 等[30]也证实两者的栓塞及出血风险相似。虽然这 3 个研究因无法获取具体数据或研究设计不符未被纳入，但其结论与本研究一致。另外，2016 年 JAMA 上发表的大型观察性研究[31]比较了达比加群酯（150 mg，qd）与利伐沙班（20 mg，bid）用于非围术期房颤抗凝时的卒中风险、出血风险及死亡风险，回顾性分析了 118 891 名患者的结果，最终显示达比加群酯大出血、胃肠道大出血及颅内出血风险更低，而栓塞性卒中和死亡风险两者无统计学差异，建议优先使用达比加群酯。而 Noseworthy 等[32]回顾性分析了 31 574 名达比加群酯和 282 015 名利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血风险，结果显示利伐沙班相比达比加群酯，大出血［HR=1.30，95%CI（1.10，1.53），P<0.01）］和颅内出血［HR=1.79，95%CI（1.12，2.86），P<0.05］的风险更高。Bai 等[33]的 meta 分析也得出相似的结论。以上 3 项研究结果表明两种药物抗凝的有效性相似，但利伐沙班大出血事件的发生风险更高，提示对于 HAS-BLED 评分高、有出血病史、凝血功能障碍等出血风险大的患者治疗方案需慎重选择利伐沙班。但上述研究均为针对非围术期的房颤患者，其结论是否也适用于围术期患者仍需更多证据证实。
本研究存在一定局限性：① 纳入研究中两种药物剂量不同，达比加群酯有 110 mg、150 mg 两种剂量，利伐沙班有 10 mg、15 mg、20 mg 三种剂量，但各研究并未将不同剂量药物的结局指标列出，导致无法进行亚组分析，可能对结果造成偏倚；② 纳入研究的随访时间不同，可能导致结果存在偏倚；③ 纳入的多个研究未提及 HAS-BLED 评分，而该评分为评估出血风险的重要指标，其缺失可能导致高估或低估出血风险；④ 本研究分析的两种药物属于新药，预检索时未发现可供分析的随机对照试验，因此仅纳入了队列研究，且多为小样本研究，故选择、实施、测量等偏倚风险无法避免。
综上所述，当前证据表明，达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝治疗的有效性和安全性相似。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
经导管消融治疗是目前心房颤动（房颤）复律的重要治疗方式。近年来，房颤消融手术治疗占比逐年上升，据国家卫健委网上注册资料显示，2012、2013 年房颤导管消融人数占总导管消融手术人数的比例分别为 16.6%、17.7%。由于房颤患者存在固有的血栓栓塞风险，术中射频能量对心内膜、肌细胞及血管造成损伤和凝血激活，手术损伤左房机械功能，术后心房顿抑等因素，房颤消融围术期血栓栓塞的发生并非少见。Calkins 等[1]和 Li 等[2]的研究显示，房颤导管消融围术期的血栓栓塞发生率在 0%～7% 之间。国内外指南[3, 4]均推荐在房颤术后至少行 2～3 月的抗凝治疗，此后再次评估卒中风险以决定是否进行长期抗凝治疗。
达比加群酯和利伐沙班是目前常见的用于房颤及房颤围术期抗凝的两种新型口服抗凝药（NOACs），分别通过抑制Ⅱ a 和 Ⅹ a 发挥抗凝作用。但现有的关于围术期抗凝药物的比较研究多是两者与华法林的比较，比较两种药物围术期抗凝安全性及有效性的研究不多，且结论尚不统一。因此，本研究系统评价两种药物用于房颤围术期抗凝的有效性和安全性，以期为临床抗凝药物的选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
前瞻性或回顾性队列研究。
1.1.2 研究对象
采用导管消融治疗的非瓣膜性房颤患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用达比加群酯抗凝；对照组：使用利伐沙班抗凝。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：① 血栓栓塞发生率：包括短暂性脑缺血发作（TIA）、缺血性脑卒中、心肌梗死、动脉栓塞、静脉血栓等；② 大出血发生率：包括心包填塞、脑出血、消化道大出血、明显的腹股沟血肿等需要临床干预、输血及明显延长住院时间的出血情况。次要结局指标：① 小出血发生率：包括皮肤黏膜出血、少量的腹股沟血肿、少量心包出血或积液等不需要临床干预、输血、住院治疗的出血情况；② 心包填塞发生率。
1.1.5 排除标准
① 无有效数据或不能获取全文；② 两种药物用于非围术期抗凝；③ 重复发表的文献；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI 和 VIP 数据库，搜集达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝治疗有效性和安全性的队列研究，检索时间均从建库至 2018 年 7 月 1 日。中文检索词包括：心房颤动、导管消融术、达比加群酯、利伐沙班等；英文检索词包括：atrial fibrillation、catheter ablation、dabigatran、rivaroxaban 等。以 PubMed 为例，其具体策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用渥太华纽卡斯尔量表（NOS）评价纳入队列研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 meta 分析。meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 368 篇，经逐层筛选，最终纳入 12 篇文献[5-16]，包括 14 个队列研究和 4 051 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 meta 分析结果
2.3.1 血栓栓塞发生率
共纳入 14 个队列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。总事件发生数 12 例，其中达比加群酯组 5/2 189（0.23%），利伐沙班组 7/1 862（0.38%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物血栓栓塞发生率的差异无统计学意义［OR=0.92，95%CI（0.36，2.35），P=0.86］（图 2）。
图2
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝血栓栓塞发生率比较的 meta 分析
2.3.2 缺血性脑卒中发生率
共纳入 14 个队列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。总事件数 3 例，其中达比加群酯组 2/2 189（0.09%），利伐沙班组 1/1 862（0.05%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物缺血性脑卒中发生率的差异无统计学意义［OR=1.15，95%CI（0.22，6.07），P=0.87］（图 3）。
图3
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝缺血性脑卒中发生率比较的 meta 分析
2.3.3 大出血发生率
共纳入 13 个队列研究[5-8, 10-16]，包括 3 864 例患者。总事件数 33 例，其中达比加群酯组 15/2 100（0.71%），利伐沙班组 18/1 764（1.02%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物大出血发生率的差异无统计学意义［OR=0.84，95%CI（0.43，1.66），P=0.61］（图 4）。
图4
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝大出血发生率比较的 meta 分 析
2.3.4 小出血发生率
共纳入 10 个队列研究[7, 8, 10-13, 15, 16]，包括 2 748 例患者。总事件数 109 例，其中达比加群酯组 55/1 380（3.99%），利伐沙班组 54/1 368（3.95%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物小出血发生率的差异无统计学意义［OR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.60］（图 5）。
图5
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝小出血发生率比较的 meta 分析
2.3.5 心包填塞发生率
共纳入 14 个队列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。总事件数 19 例，其中达比加群酯组 11/2 189（0.50%），利伐沙班组 8/1 862（0.43%）。固定效应模型 meta 分析结果显示：两种药物心包填塞发生率的差异无统计学意义［OR=1.05，95%CI（0.45，2.47），P=0.90］（图 6）。
图6
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝心包填塞发生率比较的 meta 分析
2.4 敏感性分析及发表偏倚
采取逐一剔除单个研究的方法对所有结局指标进行敏感性分析，结果未发生变化，提示结果稳定。针对大出血发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现各研究左右基本对称（图 7），进一步用 Egger’s 法分析，结果显示存在发表偏倚的可能性较小。
图7
达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期大出血发生率的漏斗图
3 讨论
近年来，房颤等快速心律失常的介入治疗取得了重要进展，大规模临床试验证实经导管消融治疗房颤在转复并维持窦性心律、减少心脑血管事件、改善生活质量和减少卫生成本等方面优于药物治疗[17, 18]，已被指南推荐作为有症状的阵发性和持续性房颤的一线治疗方案[19]。
除房颤本身可通过各种病理、生理机制导致血栓栓塞事件发生外，由于房颤导管消融损伤部位多、手术耗时长，导致术中及术后更易出现血栓形成和栓塞，其可发生在脑部、肺部、外周动脉、下肢深静脉等处。因此，房颤导管消融围术期抗凝治疗至关重要，而抗凝治疗的目标是平衡栓塞和出血矛盾。目前围术期抗凝治疗包括术前、术中和术后抗凝 3 部分，本文主要关注房颤导管消融术后的药物抗凝治疗，房颤术后抗凝策略遵从非手术期房颤抗凝原则。达比加群酯和利伐沙班是近年应用于房颤及房颤围术期抗凝的两种新型口服抗凝药，它们的有效性及安全性最初分别通过大型试验 RE-LY 研究[20]和 ROCKET-AF 研究[21]确立，RE-LY 研究提示，低剂量达比加群酯（110 mg，2 次/日）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血发生率，明显降低颅内出血的发生；而大剂量达比加群酯（150 mg，2 次/日）与华法林相比可进一步降低卒中和系统性血栓栓塞事件，其大出血的发生率与华法林相近。ROCKET-AF 研究发现，在全因死亡、卒中、心肌梗死、非中枢系统的系统性栓塞的复合终点及致死性出血或重要器官出血风险上，利伐沙班优于华法林。其后，关于房颤围术期抗凝的 Re-Circuit 研究[22]和 Venture-AF 研究[23]均为头对头双臂研究，分别比较达比加群酯和华法林、利伐沙班和华法林在围术期抗凝的栓塞事件和出血事件的差异，前者显示达比加群组大出血事件发生率显著低于华法林组，出血相对风险降低 77%，而小出血发生率及栓塞风险相似；后者显示华法林组房颤术后 30 天血栓栓塞复合事件发生率为 0.8%，大出血事件发生率为 0.4%，均高于利伐沙班组。基于以上证据，NOACs 在房颤抗凝中的地位逐步提高。2016 年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《2016 年 ESC 心房颤动管理指南》[19]及 2018 年我国房颤指南[24]均将 NOACs 作为 CHA2DS2-VASc 评分≥2 分患者房颤抗凝的Ⅰ类推荐，证据级别 A 级，NOACs 也被《2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE 心房颤动导管和外科消融专家共识》[3]和《2017ACC 非瓣膜病房颤患者围手术期抗凝管理决策的专家共识》[25]推荐用于房颤围术期抗凝。尽管达比加群酯和利伐沙班在房颤抗凝治疗的推荐级别相同，但两者仍存在区别：一是两种药物的作用机制不同，前者是非肽类的凝血酶抑制剂，在体内水解为活性形式达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，进而阻断纤维蛋白原裂解及纤维蛋白形成；后者是一种丝氨酸蛋白酶，选择性抑制 Ⅹa 因子活性阻碍凝血酶的形成，继而阻碍纤维蛋白形成[26]。此外，两种药物药代动力学也不同，前者口服后 1 h 达血浆峰浓度，进食后达峰时间延迟至 2 h，半衰期 12～17 h，生物利用度约为 6.5%，约 80% 经由肾脏排泄；后者达峰时间 2～4 h，半衰期 5～9 h，口服 10 mg 时生物利用度约 80%～100%，口服 20 mg 时生物利用度约 39%～76%，经肝肾双途径排泄[27]。目前两种药物在抗凝预防血栓的疗效及出血并发症的发生上孰优孰劣并不清楚。明确两者的差异有利于指导房颤围术期抗凝药物的个体化选择，最大限度地降低栓塞风险和出血风险，尤其对于我国房颤群体意义重大（有证据表明 NOACs 对亚洲患者的临床净获益明显大于非亚洲患者）。
基于以上原因，本研究纳入了 12 个队列研究进行 meta 分析，共 4 051 例患者，每个研究 NOS 评分均为 6 分及以上。meta 分析结果显示，达比加群酯和利伐沙班在房颤围术期抗凝的有效性及安全性相当，有效性在血栓栓塞、缺血性脑卒中事件发生率无明显差异，安全性在大出血、小出血、心包填塞等事件发生率无明显差异。在此之前，已有一些小样本研究对比了两者围术期抗凝的效果，Sairaku 等[28]将 60 名围术期房颤患者随机分为达比加群酯组和利伐沙班组进行抗凝，结果发现两组的再出血风险相似（33% vs. 27%，P=0.78）。Hansen 等[29]对比了 171 名围术期采用达比加群酯抗凝和 38 名采用利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血事件，结果仅 1 例心包填塞外未见其他出血及栓塞事件发生。Bernard 等[30]也证实两者的栓塞及出血风险相似。虽然这 3 个研究因无法获取具体数据或研究设计不符未被纳入，但其结论与本研究一致。另外，2016 年 JAMA 上发表的大型观察性研究[31]比较了达比加群酯（150 mg，qd）与利伐沙班（20 mg，bid）用于非围术期房颤抗凝时的卒中风险、出血风险及死亡风险，回顾性分析了 118 891 名患者的结果，最终显示达比加群酯大出血、胃肠道大出血及颅内出血风险更低，而栓塞性卒中和死亡风险两者无统计学差异，建议优先使用达比加群酯。而 Noseworthy 等[32]回顾性分析了 31 574 名达比加群酯和 282 015 名利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血风险，结果显示利伐沙班相比达比加群酯，大出血［HR=1.30，95%CI（1.10，1.53），P<0.01）］和颅内出血［HR=1.79，95%CI（1.12，2.86），P<0.05］的风险更高。Bai 等[33]的 meta 分析也得出相似的结论。以上 3 项研究结果表明两种药物抗凝的有效性相似，但利伐沙班大出血事件的发生风险更高，提示对于 HAS-BLED 评分高、有出血病史、凝血功能障碍等出血风险大的患者治疗方案需慎重选择利伐沙班。但上述研究均为针对非围术期的房颤患者，其结论是否也适用于围术期患者仍需更多证据证实。
本研究存在一定局限性：① 纳入研究中两种药物剂量不同，达比加群酯有 110 mg、150 mg 两种剂量，利伐沙班有 10 mg、15 mg、20 mg 三种剂量，但各研究并未将不同剂量药物的结局指标列出，导致无法进行亚组分析，可能对结果造成偏倚；② 纳入研究的随访时间不同，可能导致结果存在偏倚；③ 纳入的多个研究未提及 HAS-BLED 评分，而该评分为评估出血风险的重要指标，其缺失可能导致高估或低估出血风险；④ 本研究分析的两种药物属于新药，预检索时未发现可供分析的随机对照试验，因此仅纳入了队列研究，且多为小样本研究，故选择、实施、测量等偏倚风险无法避免。
综上所述，当前证据表明，达比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝治疗的有效性和安全性相似。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
