引用本文： 胡鑫, 张会云, 边南南, 封国生. 第二代ALK抑制剂治疗 ALK+ 非小细胞肺癌有效性单组率的Meta分析 . 中国循证医学杂志, 2018, 18(9): 918-923. doi: 10.7507/1672-2531.201803048 复制
肺癌是导致人类死亡的主要癌症之一。每年全世界约有 180 万人被诊断为肺癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%，包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞肺癌等。2%～7% NSCLC 患者为间变性淋巴瘤激酶基因重排（ALK+）的 NSCLC[1-4]。大部分 ALK+的肺癌患者在诊断时已处于疾病进展期，且传统化疗的治疗效果并不理想。近年来学者们对于 NSCLC 的 ALK 基因重排的认识，显著地促进了相关药物的发展，为此类患者提供了更加有效的治疗方案。第一代 ALK 抑制剂克唑替尼治疗 NSCLC 较传统化疗功效显著，其无进展生存期、客观缓解率、肺癌症状和生活质量等指标都优于培美曲塞或多西他赛等标准化疗方案[5]。但是，大多数 NSCLC 患者在进行克唑替尼治疗后的 1 年内仍出现了疾病进展及脑转移[6-8]。因此，美国食品与药物管理局（FDA）分别在 2014 年 4 月 29 日及 2015 年 12 月 11 日批准使用第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和艾洛替尼，用以治疗 ALK+ 的克唑替尼治疗后进展或克唑替尼耐药的 NSCLC 患者[9]。因此本研究旨在对目前公开发表的关于第二代 ALK 抑制剂治疗 NSCLC 相关研究进行 Meta 分析，为临床用药选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例数≥20 例的临床研究，无论有、无对照设置。
1.1.2 研究对象
确诊为 ALK+ 的 NSCLC 患者，包括存在克唑替尼耐药及脑转移的患者。
1.1.3 干预措施
接受第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼或艾洛替尼治疗。
1.1.4 结局指标
① 客观缓解率（objective response rate，ORR）：肿瘤缩小到一定程度并保持一定时间的患者比例，包括完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）；② 颅内病灶控制率（intracranial disease control rate，IDCR）：存在脑转移的患者颅内病灶得到控制的比例，包括 CR、PR 和疾病稳定（stable disease，SD）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 没有报告相关结局指标或相关数据无法获取的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集色瑞替尼或艾洛替尼治疗 ALK+非小细胞肺癌的临床研究，检索时限均从建库至 2017 年 12 月 31 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：非小细胞肺癌、艾洛替尼、色瑞替尼。英文检索词包括：Ceritnib、Zykadia、LDK378、NSCLC、CH5424802、RO5424802、Alectinib 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评价
由 2 位研究者（胡鑫、张会云）独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方（边南南）协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本数、患者的年龄等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入 RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 协作网推荐的 RCT 偏倚风险评价工具，纳入非随机对照研究的偏倚风险评价采用 MINORS 评分进行。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析[10]。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。对存在脑转移或克唑替尼耐药的患者进行亚组分析并比较色瑞替尼及艾洛替尼的抗肿瘤效果。采用 Begg’s 法及 Egger’s 法检验是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 350 篇，经逐层筛选后，最终纳入 11 个研究，共 1 398 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入非随机研究的偏倚风险评价结果
表3
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 ORR
共纳入 11 个研究[11-21]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，第二代 ALK 抑制剂治疗 NSCLC 患者的 ORR 为 57%［95%CI（0.48，0.66），P<0.001］（图 2）。亚组分析结果显示，色瑞替尼的 ORR 为 56%［95%CI（0.45，0.67），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 为 59%［95%CI（0.42，0.76），P<0.001］。
2.3.2 克唑替尼耐药患者的 ORR
共纳入 8 个研究[11-14, 16, 18-20]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，第二代 ALK 抑制剂治疗克唑替尼耐药的 NSCLC 患者的 ORR 为 51%［95%Cl（0.44，0.57），P>0.05］（图 3）。亚组分析结果显示，色瑞替尼的 ORR 为 51%［95%CI（0.41，0.61），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 为 50%［95%CI（0.44，0.56），P>0.001］。
2.3.2 脑转移患者的 IDCR
共纳入 10 个研究[11-13, 15-21]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，第二代 ALK 抑制剂治疗脑转移 NSCLC 患者的 IDCR 为 78%［95%CI（0.71，0.86），P<0.001］（图 4）。亚组分析结果显示，色瑞替尼的 IDCR 为 75%［95%CI（0.64，0.85），P<0.001］，艾洛替尼的 IDCR 为 83%［95%CI（0.72，0.93），P<0.001］。
图2
第二代 ALK 抑制剂治疗 NSCLC 患者 ORR 单组率的 Meta 分析
图3
第二代 ALK 抑制剂治疗克唑替尼耐药的 NSCLC 患者 ORR 单组率的 Meta 分析
图4
第二代 ALK 抑制剂治疗脑转移 NSCLC 患者 IDCR 单组率的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
发表偏倚检测结果显示：Begg’s 检验（P=0.436）与 Egger’s 检验（P=0.088）均提示无明显发表偏倚。
3 讨论
NSCLC 患者的 ALK 阳性突变为 ALK 抑制剂如克唑替尼提供了治疗机会，其与普通化疗相比效果显著[22]。然而，大部分患者在接受克唑替尼治疗不久出现了克唑替尼耐药，包括原发性及获得性耐药。约 30% 的原发性耐药出现在未接受过 ALK 抑制剂治疗患者中，而获得性耐药常出现在接受克唑替尼治疗的 1 年内，这在很大程度上限制了克唑替尼的治疗效果[23, 24]。色瑞替尼和艾洛替尼是两种主要的二代 ALK 抑制剂，分别在 2014 和 2015 年经 FDA 批准用以治疗克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者。而之后的临床研究显示，色瑞替尼及艾洛替尼对于存在脑转移的 NSCLC 患者的疗效明显优于克唑替尼。但目前仍未有直接比较色瑞替尼及艾洛替尼两种药物疗效的临床试验。在本研究中，对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者，色瑞替尼和艾洛替尼两种二代 ALK 抑制剂的总 ORR 为 57%，优于传统化疗（20%～45%）[2, 3]。对于出现脑转移的患者，二代 ALK 抑制剂也显示出较高的 IDCR（78%）。本研究对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者，在考虑应用二代 ALK 抑制剂时具有一定参考意义。
本研究的局限性：① 目前临床上相关的 RCT 较少，纳入研究多为非随机分配、开放性试验，研究间异质性较大，且根据药物种类（色瑞替尼，艾洛替尼）进行亚组分析后异质性亦无明显降低，考虑异质性可能来源于不同研究的样本量差异、纳入患者的年龄、疾病分期、既往治疗和药物剂量评估的主观性等，其研究结果的解释和推广需谨慎；② 纳入患者情况、药物剂量和中位随访时间等方面差异较大，可能对结果产生一定影响；③ 纳入文献均为外国研究，可因患者种族和地域存在潜在偏倚。
总之，第二代 ALK 抑制剂显示出明显抗肿瘤效果，对于存在脑转移的患者，第二代 ALK 抑制剂也显示出了明显的颅内病灶控制效果。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
肺癌是导致人类死亡的主要癌症之一。每年全世界约有 180 万人被诊断为肺癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%，包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞肺癌等。2%～7% NSCLC 患者为间变性淋巴瘤激酶基因重排（ALK+）的 NSCLC[1-4]。大部分 ALK+的肺癌患者在诊断时已处于疾病进展期，且传统化疗的治疗效果并不理想。近年来学者们对于 NSCLC 的 ALK 基因重排的认识，显著地促进了相关药物的发展，为此类患者提供了更加有效的治疗方案。第一代 ALK 抑制剂克唑替尼治疗 NSCLC 较传统化疗功效显著，其无进展生存期、客观缓解率、肺癌症状和生活质量等指标都优于培美曲塞或多西他赛等标准化疗方案[5]。但是，大多数 NSCLC 患者在进行克唑替尼治疗后的 1 年内仍出现了疾病进展及脑转移[6-8]。因此，美国食品与药物管理局（FDA）分别在 2014 年 4 月 29 日及 2015 年 12 月 11 日批准使用第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和艾洛替尼，用以治疗 ALK+ 的克唑替尼治疗后进展或克唑替尼耐药的 NSCLC 患者[9]。因此本研究旨在对目前公开发表的关于第二代 ALK 抑制剂治疗 NSCLC 相关研究进行 Meta 分析，为临床用药选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例数≥20 例的临床研究，无论有、无对照设置。
1.1.2 研究对象
确诊为 ALK+ 的 NSCLC 患者，包括存在克唑替尼耐药及脑转移的患者。
1.1.3 干预措施
接受第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼或艾洛替尼治疗。
1.1.4 结局指标
① 客观缓解率（objective response rate，ORR）：肿瘤缩小到一定程度并保持一定时间的患者比例，包括完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）；② 颅内病灶控制率（intracranial disease control rate，IDCR）：存在脑转移的患者颅内病灶得到控制的比例，包括 CR、PR 和疾病稳定（stable disease，SD）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 没有报告相关结局指标或相关数据无法获取的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集色瑞替尼或艾洛替尼治疗 ALK+非小细胞肺癌的临床研究，检索时限均从建库至 2017 年 12 月 31 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：非小细胞肺癌、艾洛替尼、色瑞替尼。英文检索词包括：Ceritnib、Zykadia、LDK378、NSCLC、CH5424802、RO5424802、Alectinib 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评价
由 2 位研究者（胡鑫、张会云）独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方（边南南）协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本数、患者的年龄等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入 RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 协作网推荐的 RCT 偏倚风险评价工具，纳入非随机对照研究的偏倚风险评价采用 MINORS 评分进行。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析[10]。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。对存在脑转移或克唑替尼耐药的患者进行亚组分析并比较色瑞替尼及艾洛替尼的抗肿瘤效果。采用 Begg’s 法及 Egger’s 法检验是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 350 篇，经逐层筛选后，最终纳入 11 个研究，共 1 398 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入非随机研究的偏倚风险评价结果
表3
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 ORR
共纳入 11 个研究[11-21]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，第二代 ALK 抑制剂治疗 NSCLC 患者的 ORR 为 57%［95%CI（0.48，0.66），P<0.001］（图 2）。亚组分析结果显示，色瑞替尼的 ORR 为 56%［95%CI（0.45，0.67），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 为 59%［95%CI（0.42，0.76），P<0.001］。
2.3.2 克唑替尼耐药患者的 ORR
共纳入 8 个研究[11-14, 16, 18-20]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，第二代 ALK 抑制剂治疗克唑替尼耐药的 NSCLC 患者的 ORR 为 51%［95%Cl（0.44，0.57），P>0.05］（图 3）。亚组分析结果显示，色瑞替尼的 ORR 为 51%［95%CI（0.41，0.61），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 为 50%［95%CI（0.44，0.56），P>0.001］。
2.3.2 脑转移患者的 IDCR
共纳入 10 个研究[11-13, 15-21]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，第二代 ALK 抑制剂治疗脑转移 NSCLC 患者的 IDCR 为 78%［95%CI（0.71，0.86），P<0.001］（图 4）。亚组分析结果显示，色瑞替尼的 IDCR 为 75%［95%CI（0.64，0.85），P<0.001］，艾洛替尼的 IDCR 为 83%［95%CI（0.72，0.93），P<0.001］。
图2
第二代 ALK 抑制剂治疗 NSCLC 患者 ORR 单组率的 Meta 分析
图3
第二代 ALK 抑制剂治疗克唑替尼耐药的 NSCLC 患者 ORR 单组率的 Meta 分析
图4
第二代 ALK 抑制剂治疗脑转移 NSCLC 患者 IDCR 单组率的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
发表偏倚检测结果显示：Begg’s 检验（P=0.436）与 Egger’s 检验（P=0.088）均提示无明显发表偏倚。
3 讨论
NSCLC 患者的 ALK 阳性突变为 ALK 抑制剂如克唑替尼提供了治疗机会，其与普通化疗相比效果显著[22]。然而，大部分患者在接受克唑替尼治疗不久出现了克唑替尼耐药，包括原发性及获得性耐药。约 30% 的原发性耐药出现在未接受过 ALK 抑制剂治疗患者中，而获得性耐药常出现在接受克唑替尼治疗的 1 年内，这在很大程度上限制了克唑替尼的治疗效果[23, 24]。色瑞替尼和艾洛替尼是两种主要的二代 ALK 抑制剂，分别在 2014 和 2015 年经 FDA 批准用以治疗克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者。而之后的临床研究显示，色瑞替尼及艾洛替尼对于存在脑转移的 NSCLC 患者的疗效明显优于克唑替尼。但目前仍未有直接比较色瑞替尼及艾洛替尼两种药物疗效的临床试验。在本研究中，对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者，色瑞替尼和艾洛替尼两种二代 ALK 抑制剂的总 ORR 为 57%，优于传统化疗（20%～45%）[2, 3]。对于出现脑转移的患者，二代 ALK 抑制剂也显示出较高的 IDCR（78%）。本研究对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者，在考虑应用二代 ALK 抑制剂时具有一定参考意义。
本研究的局限性：① 目前临床上相关的 RCT 较少，纳入研究多为非随机分配、开放性试验，研究间异质性较大，且根据药物种类（色瑞替尼，艾洛替尼）进行亚组分析后异质性亦无明显降低，考虑异质性可能来源于不同研究的样本量差异、纳入患者的年龄、疾病分期、既往治疗和药物剂量评估的主观性等，其研究结果的解释和推广需谨慎；② 纳入患者情况、药物剂量和中位随访时间等方面差异较大，可能对结果产生一定影响；③ 纳入文献均为外国研究，可因患者种族和地域存在潜在偏倚。
总之，第二代 ALK 抑制剂显示出明显抗肿瘤效果，对于存在脑转移的患者，第二代 ALK 抑制剂也显示出了明显的颅内病灶控制效果。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
