引用本文： 梅晓凤, 赵雪, 王云云, 王利, 曹虹. 多成分非药物干预用于轻度认知功能障碍效果的 meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(2): 180-188. doi: 10.7507/1672-2531.201803015 复制
目前，人口老龄化已经成为国际上普遍关注的社会问题，老年人的健康问题是国内外学者研究的热点。痴呆（dementia）是继心血管血管病、脑血管病和癌症后危害老年人健康的第四大“杀手”[1]。据统计，2010 年世界范围内痴呆患者约 3 560 万，且每二十年将会翻一番。预计到 2030 年全球老年痴呆患者人口将达到 6 570 万。痴呆已成为一个全球主要的公共健康问题。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和痴呆之间的一种过渡状态，以患者、知情者主诉或临床医师观察到的认知功能下降，有客观评定依据的认知损伤但日常生活能力保持完整，尚未达到痴呆诊断标准为临床特征[2]。有研究显示一年内由 MCI 状态到阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）的转化率为 10.2%～33.6%[3]。对 MCI 进行早期诊断和早期干预可促进认知功能恢复，降低 MCI 患者的痴呆转化率，从而降低痴呆的发病率。目前没有证据显示药物干预能有效改善 MCI 患者认知功能或延缓 MCI 状态向痴呆的转化，故 MCI 患者的非药物干预成为临床关注的热点。
多成分非药物干预（multimodal nonpharmacological interventions，MNPI）是指两种或两种以上的非药物干预措施的结合。MCI 患者的非药物干预主要包括认知训练、认知刺激、认知康复、体育锻炼、团体支持和心理治疗干预等。认知训练是针对特定认知功能（如记忆力、注意力和执行功能等）的一系列标准化任务训练指导，目的在于通过重复和结构化的任务训练维持和改善特定认知功能；认知刺激指以小组活动的非特定方式增强认知和社会功能，如讨论、参加休闲活动、结构化的现实导向和回忆等；认知康复指充分评估患者认知功能损害，以患者或家属需求为目标，制定个体化的、以特定日常生活活动为中心的康复计划以更好地管理日常生活活动[4]。体育锻炼主要包括有氧运动、耐力训练、抗阻运动和太极等。体育锻炼对神经系统的作用涉及多个方面：包括增加海马体中灰质体积，促进神经营养因子的释放[5, 6]，提高关键脑区之间的功能连接[7]。团体支持主要包括情感支持、同伴支持和健康教育等[8]。心理干预治疗指针对 MCI 患者常见的神经精神症状，如焦虑和抑郁，采用心理治疗技术，包括放松训练、正念疗法和减压疗法等[9]。由于 MCI 患者的认知可塑性和学习潜能保持相对完整，近年来国内外已有一些研究结果显示 MNPI 对于 MCI 患者存在积极作用[10, 11]，但尚无相关系统评价。因此我们拟纳入国内外关于 MNPI 干预 MCI 患者的相关研究，对 MNPI 能否改善 MCI 患者的认知功能及降低 MCI 患者痴呆转化率进行 meta 分析，以期为 MNPI 的临床应用提供可靠证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
纳入标准：被确诊为 MCI 的患者。本研究纳入符合不同 MCI 诊断标准患者，但要求其必须满足最基本标准：认知功能下降但未达到痴呆诊断标准，日常生活能力总体正常。排除标准：① 研究对象混合了 MCI 患者、痴呆患者、健康老年人，但未提供 MCI 患者单独的数据分析者；② 由继发性原因引起的认知功能损害的患者。包括药物或酒精依赖所致的认知功能损害，严重脑部器质性病变所致认知障碍，精神障碍性疾病，以及存在精神分裂症、情绪障碍等精神障碍疾病的认知功能损害患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用 MNPI，主要包括以下几种非药物干预的结合：以认知为基础的干预（认知训练、认知刺激和认知康复），体育锻炼，心理治疗干预，团体支持。对照组采用空白对照、安慰剂或常规健康教育。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：① 总体认知功能：采用总体认知功能筛查量表，包括简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、阿尔茨海默病评估量表认知量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition subscale，ADAS-cog）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）等。② 痴呆发生率：试验组和对照组发生痴呆的患者比例。次要结局指标：① 日常生活能力：用以评价 MCI 患者日常生活能力的改善，包括日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）、痴呆症状功能等级评分量表（functional rating scale of symptoms of dementia，FRSSD）、拜尔日常生活能力量表（Bayer activities of daily living scale，B-ADL）等。② 生存质量：采用阿尔茨海默病生命质量测评量表（quality of life in Alzheimer’s disease，QOL-AD）、SF-36 生活质量评价量表等。③ 抑郁情绪：采用蒙哥马利抑郁量表（Montgomery depression rating scale，MADRS）、Beck 抑郁问卷（Beck depression inventory，BDI）、老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）等。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 存在明显数据错误的研究；④ 关键数据不充分且联系作者仍无法获取，或报告数据无法转换成所需数据格式者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、PsycINFO、Web of Science、CINAHL、VIP、CBM、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集关于 MNPI 治疗 MCI 患者的 RCT，检索时限均为建库至 2017 年 11 月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，同时辅以手工检索，追溯纳入的参考文献以补充获取相关文献。中文检索词包括：认知训练、认知干预、护理干预、认知治疗、认知康复、认知强化、认知刺激、轻度认知功能障碍、轻度认知功能损害、轻度认知功能减退、MCI；英文检索词包括：cognitive training、CT、cognitive intervention、cognitive rehabilitation、cognitive stimulation、cognitive enrichment、cognitive therapy、cognitive retraining、cognitive remediation、mild cognitive impairment、mild cognitive decline、mild cognitive disorder、MCI、MCD、pre-dementia、age associated cognitive decline、cognitive impairment no dementia、AAMI、cognitive decline、CD、CIND、mild neurocognitive disorder、MND、randomized controlled trial、random 等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料后交叉核对，如有异议，双方讨论或咨询第三名研究者的意见解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取相关资料。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组纳入病例数，研究对象的疾病情况和诊断标准；③ 干预措施的具体细节，包括干预形式、干预频率、干预时间及随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册 5.1.0 版推荐的针对 RCT 的偏倚风险评价工具对所纳入文献进行偏倚风险评价[12]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 meta 分析。计数资料采用采用风险比（risk ratio，RR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应指标，各效应指标均给出其点估计值和 95% 可信区间。对于计量资料，本研究采用每个结局变量干预前后的差值作为主要效应量参数，转化公式参考文献[13]。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在核对录入数据的基础上进一步分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 5 186 篇，经逐层筛选最终纳入 12 个 RCT[10, 11, 14-25]，共 1 359 位 MCI 患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 meta 分析结果
2.3.1 整体认知功能
共纳入 10 个 RCT[11, 14, 15, 17-22, 24]。4 个 RCT[11, 14, 15, 18]采用了 MMSE 量表。随机效应模型 meta 分析结果显示试验组和对照组在 MMSE 评分上差异无统计学意义［SMD=0.33，95%CI（–0.13，0.78），P=0.16］（图 2）；6 个 RCT[14, 17, 19, 21, 22, 24]采用 MoCA 量表，随机效应模型 meta 分析结果显示试验组和对照组在 MoCA 评分上差异有统计学意义［SMD=0.52，95%CI（0.38，0.67），P<0.000 01］（图 2）；2 个研究[15, 20]采用 ADAS-cog 量表，随机效应模型 meta 分析结果显示两组在 ADAS-cog 评分上差异有统计学意义［SMD=1.13，95%CI（0.75，1.51），P<0.000 01］（图 2）。
图2
多成分非药物组与对照组改善总体认知功能疗效比较的 meta 分析
2.3.2 AD 发病率
共纳入 3 个 RCT[11, 16, 18]，共计 322 例 MCI 患者，固定效应模型 meta 分析结果显示两组 AD 发病率的差异无统计学意义［RR=0.27，95%CI（0.06，1.26），P=0.10］（图 3）。
图3
多成分非药物组与对照组 AD 发生率比较的 meta 分析
2.3.3 日常生活能力
共纳入 5 个 RCT[10, 14, 22-24]，共计 455 例 MCI 患者。随机效应模型 meta 分析结果显示，两组日常生活能力差异具有统计学意义［SMD=–0.64，95%CI（–0.83，–0.45），P<0.000 01］（图 4）。
图4
多成分非药物组与对照组日常生活能力比较的 meta 分析
2.3.4 生存质量
共纳入 2 个 RCT[15, 24]，共计 105 例 MCI 患者。固定效应模型 meta 分析结果显示，两组生存质量的差异具有统计学意义［MD=3.65，95%CI（1.03，6.27），P=0.006］（图 5）。
图5
多成分非药物组与对照组生存质量比较的 meta 分析
2.3.5 抑郁情绪
共纳入 2 个 RCT[10, 15]，共计 52 例 MCI 患者。固定效应模型 meta 分析结果显示，两组抑郁情绪的差异具有统计学意义［SMD=–0.83，95%CI（–1.41，–0.26），P=0.005］（图 6）。
图6
多成分非药物组与对照组抑郁情绪比较的 meta 分析
3 讨论
有研究显示我国 55 岁及以上社区人群 MCI 患病率为 14.5%，且 MCI 患病率随年龄增长逐步上升[25]。及时发现和诊断 MCI，并对其进行有效干预以延迟或阻止痴呆的发生发展尤为重要。有研究显示对 75 岁以上正常老年人进行大脑、机体、社会的联合刺激更能降低痴呆风险[26]。近年来，针对 MCI 患者的包含认知干预、体育锻炼、团体支持、心理治疗干预的 MNPI，作为一种整体全面的康复策略受到研究者们的青睐。然而 MNPI 能否改善 MCI 患者认知功能，降低 MCI 患者的痴呆转化率目前尚无一致结论。本 meta 分析纳入了 12 个 RCT，共计 1 359 位 MCI 患者，结果显示 MNPI 有助于改善 MCI 患者整体认知功能，且在提高日常生活能力、改善生存质量、缓解抑郁情绪方面亦优于对照组，差异均具有统计学意义；但在降低 MCI 患者的痴呆转化率方面 MNPI 与对照组差异无统计学意义。
在整体认知功能方面，本研究提示 MoCA 量表和 ADAS-cog 量表评分在 MNPI 组和对照组差异具有统计学意义；而 MMSE 评分两组无明显差异。我们分析可能原因为 MMSE 量表的评分为非线性的[27]，具有明显的天花板效应[28, 29]。在日常生活能力方面，MNPI 不仅提高了 MCI 患者认知功能，且对患者日常生活产生积极效应；这与 Olazarán 等[30]的研究结果相似。Olazarán 等[30]的研究提示 MNPI 组对 AD 患者的整体认知功能和 ADL 产生积极效应，患者在执行日常生活活动过程中将会有更少的记忆力或注意力方面的困难；另外通过改善患者抑郁等负性情绪，激发患者自理生活的欲望和信心，从而提高了其生活能力。在抑郁情绪方面，有研究表明老年抑郁与认知功能减退具有一定的相关性，认知功能减退可导致患者抑郁[31]；且抑郁是 MCI 和痴呆的危险因素[32]。本研究结果显示 MNPI 能缓解 MCI 患者抑郁情绪，认知功能改善加之心理支持的干预使患者的情绪和认知功能进入良好的循环促进状态。在生存质量方面，有研究发现认知障碍老年人的生存质量与日常生活能力成负相关[33]；抑郁情绪会降低患者生存质量[34]。本研究结果显示 MNPI 能提高 MCI 患者生存质量。我们分析一方面是由于提高了患者的日常生活能力，另一方面是由于缓解了患者抑郁情绪，这两方面均间接提高了生存质量。在 AD 转化率方面，本研究结果显示 MNPI 组与对照组的差异无统计学意义，这可能与 MCI 患者人口学特征存在异质性，不同年龄、不同教育水平、不同病情严重程度、使用不同的痴呆诊断标准等都会影响 MCI 患者的痴呆转化率，且不是每个 MCI 患者都会转化为痴呆。因此尚不能对 MNPI 能否延缓 MCI 患者向痴呆的转化得出定论，该结局指标仍有待进一步研究。
我们建议未来研究关注以下几个方面：① 随访接受 MNPI 患者的长期效果，关注 MNPI 对 MCI 患者痴呆转化率的影响。但因为痴呆转化率是一个严格的二分类结局指标，因此需要设定更准确的痴呆诊断标准，可以考虑加入更为准确的生物学标记物进行诊断；否则任何一个小的诊断标准变化都可能严重影响研究结论。同时在设计和实施试验的时候对受试者的临床特征进行充分描述，以提高试验组和对照组的可比性；② 探索适合 MCI 患者的最佳 MNPI 干预时间、干预频率和干预形式（采用小组、个体或个体与小组结合）；③ 探索 MNPI 对不同亚型 MCI 患者的效果；④ 探索哪几种非药物干预的结合对 MCI 患者最为有效。
本研究的局限性：① 仅纳入中、英文文献，可能存在发表偏倚；② 纳入研究的 MNPI 的干预时间、频率、形式及结局指标测量方法和测量时间不一致，可能对结果产生一定影响；③ 纳入研究 MCI 患者诊断标准不一，可能对结果造成一定的偏倚。
综上所述，当前证据显示，MNPI 能改善 MCI 患者的整体认知功能，提高其日常生活能力和生存质量，缓解其抑郁情绪；但在降低 MCI 患者向痴呆转化方面还有待进一步研究证实。受纳入研究质量所限，上述结论尚需进一步开展大样本、高质量的 RCT 进行验证。
目前，人口老龄化已经成为国际上普遍关注的社会问题，老年人的健康问题是国内外学者研究的热点。痴呆（dementia）是继心血管血管病、脑血管病和癌症后危害老年人健康的第四大“杀手”[1]。据统计，2010 年世界范围内痴呆患者约 3 560 万，且每二十年将会翻一番。预计到 2030 年全球老年痴呆患者人口将达到 6 570 万。痴呆已成为一个全球主要的公共健康问题。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和痴呆之间的一种过渡状态，以患者、知情者主诉或临床医师观察到的认知功能下降，有客观评定依据的认知损伤但日常生活能力保持完整，尚未达到痴呆诊断标准为临床特征[2]。有研究显示一年内由 MCI 状态到阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）的转化率为 10.2%～33.6%[3]。对 MCI 进行早期诊断和早期干预可促进认知功能恢复，降低 MCI 患者的痴呆转化率，从而降低痴呆的发病率。目前没有证据显示药物干预能有效改善 MCI 患者认知功能或延缓 MCI 状态向痴呆的转化，故 MCI 患者的非药物干预成为临床关注的热点。
多成分非药物干预（multimodal nonpharmacological interventions，MNPI）是指两种或两种以上的非药物干预措施的结合。MCI 患者的非药物干预主要包括认知训练、认知刺激、认知康复、体育锻炼、团体支持和心理治疗干预等。认知训练是针对特定认知功能（如记忆力、注意力和执行功能等）的一系列标准化任务训练指导，目的在于通过重复和结构化的任务训练维持和改善特定认知功能；认知刺激指以小组活动的非特定方式增强认知和社会功能，如讨论、参加休闲活动、结构化的现实导向和回忆等；认知康复指充分评估患者认知功能损害，以患者或家属需求为目标，制定个体化的、以特定日常生活活动为中心的康复计划以更好地管理日常生活活动[4]。体育锻炼主要包括有氧运动、耐力训练、抗阻运动和太极等。体育锻炼对神经系统的作用涉及多个方面：包括增加海马体中灰质体积，促进神经营养因子的释放[5, 6]，提高关键脑区之间的功能连接[7]。团体支持主要包括情感支持、同伴支持和健康教育等[8]。心理干预治疗指针对 MCI 患者常见的神经精神症状，如焦虑和抑郁，采用心理治疗技术，包括放松训练、正念疗法和减压疗法等[9]。由于 MCI 患者的认知可塑性和学习潜能保持相对完整，近年来国内外已有一些研究结果显示 MNPI 对于 MCI 患者存在积极作用[10, 11]，但尚无相关系统评价。因此我们拟纳入国内外关于 MNPI 干预 MCI 患者的相关研究，对 MNPI 能否改善 MCI 患者的认知功能及降低 MCI 患者痴呆转化率进行 meta 分析，以期为 MNPI 的临床应用提供可靠证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
纳入标准：被确诊为 MCI 的患者。本研究纳入符合不同 MCI 诊断标准患者，但要求其必须满足最基本标准：认知功能下降但未达到痴呆诊断标准，日常生活能力总体正常。排除标准：① 研究对象混合了 MCI 患者、痴呆患者、健康老年人，但未提供 MCI 患者单独的数据分析者；② 由继发性原因引起的认知功能损害的患者。包括药物或酒精依赖所致的认知功能损害，严重脑部器质性病变所致认知障碍，精神障碍性疾病，以及存在精神分裂症、情绪障碍等精神障碍疾病的认知功能损害患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用 MNPI，主要包括以下几种非药物干预的结合：以认知为基础的干预（认知训练、认知刺激和认知康复），体育锻炼，心理治疗干预，团体支持。对照组采用空白对照、安慰剂或常规健康教育。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：① 总体认知功能：采用总体认知功能筛查量表，包括简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、阿尔茨海默病评估量表认知量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition subscale，ADAS-cog）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）等。② 痴呆发生率：试验组和对照组发生痴呆的患者比例。次要结局指标：① 日常生活能力：用以评价 MCI 患者日常生活能力的改善，包括日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）、痴呆症状功能等级评分量表（functional rating scale of symptoms of dementia，FRSSD）、拜尔日常生活能力量表（Bayer activities of daily living scale，B-ADL）等。② 生存质量：采用阿尔茨海默病生命质量测评量表（quality of life in Alzheimer’s disease，QOL-AD）、SF-36 生活质量评价量表等。③ 抑郁情绪：采用蒙哥马利抑郁量表（Montgomery depression rating scale，MADRS）、Beck 抑郁问卷（Beck depression inventory，BDI）、老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）等。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 存在明显数据错误的研究；④ 关键数据不充分且联系作者仍无法获取，或报告数据无法转换成所需数据格式者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、PsycINFO、Web of Science、CINAHL、VIP、CBM、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集关于 MNPI 治疗 MCI 患者的 RCT，检索时限均为建库至 2017 年 11 月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，同时辅以手工检索，追溯纳入的参考文献以补充获取相关文献。中文检索词包括：认知训练、认知干预、护理干预、认知治疗、认知康复、认知强化、认知刺激、轻度认知功能障碍、轻度认知功能损害、轻度认知功能减退、MCI；英文检索词包括：cognitive training、CT、cognitive intervention、cognitive rehabilitation、cognitive stimulation、cognitive enrichment、cognitive therapy、cognitive retraining、cognitive remediation、mild cognitive impairment、mild cognitive decline、mild cognitive disorder、MCI、MCD、pre-dementia、age associated cognitive decline、cognitive impairment no dementia、AAMI、cognitive decline、CD、CIND、mild neurocognitive disorder、MND、randomized controlled trial、random 等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料后交叉核对，如有异议，双方讨论或咨询第三名研究者的意见解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取相关资料。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组纳入病例数，研究对象的疾病情况和诊断标准；③ 干预措施的具体细节，包括干预形式、干预频率、干预时间及随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册 5.1.0 版推荐的针对 RCT 的偏倚风险评价工具对所纳入文献进行偏倚风险评价[12]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 meta 分析。计数资料采用采用风险比（risk ratio，RR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应指标，各效应指标均给出其点估计值和 95% 可信区间。对于计量资料，本研究采用每个结局变量干预前后的差值作为主要效应量参数，转化公式参考文献[13]。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在核对录入数据的基础上进一步分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 5 186 篇，经逐层筛选最终纳入 12 个 RCT[10, 11, 14-25]，共 1 359 位 MCI 患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 meta 分析结果
2.3.1 整体认知功能
共纳入 10 个 RCT[11, 14, 15, 17-22, 24]。4 个 RCT[11, 14, 15, 18]采用了 MMSE 量表。随机效应模型 meta 分析结果显示试验组和对照组在 MMSE 评分上差异无统计学意义［SMD=0.33，95%CI（–0.13，0.78），P=0.16］（图 2）；6 个 RCT[14, 17, 19, 21, 22, 24]采用 MoCA 量表，随机效应模型 meta 分析结果显示试验组和对照组在 MoCA 评分上差异有统计学意义［SMD=0.52，95%CI（0.38，0.67），P<0.000 01］（图 2）；2 个研究[15, 20]采用 ADAS-cog 量表，随机效应模型 meta 分析结果显示两组在 ADAS-cog 评分上差异有统计学意义［SMD=1.13，95%CI（0.75，1.51），P<0.000 01］（图 2）。
图2
多成分非药物组与对照组改善总体认知功能疗效比较的 meta 分析
2.3.2 AD 发病率
共纳入 3 个 RCT[11, 16, 18]，共计 322 例 MCI 患者，固定效应模型 meta 分析结果显示两组 AD 发病率的差异无统计学意义［RR=0.27，95%CI（0.06，1.26），P=0.10］（图 3）。
图3
多成分非药物组与对照组 AD 发生率比较的 meta 分析
2.3.3 日常生活能力
共纳入 5 个 RCT[10, 14, 22-24]，共计 455 例 MCI 患者。随机效应模型 meta 分析结果显示，两组日常生活能力差异具有统计学意义［SMD=–0.64，95%CI（–0.83，–0.45），P<0.000 01］（图 4）。
图4
多成分非药物组与对照组日常生活能力比较的 meta 分析
2.3.4 生存质量
共纳入 2 个 RCT[15, 24]，共计 105 例 MCI 患者。固定效应模型 meta 分析结果显示，两组生存质量的差异具有统计学意义［MD=3.65，95%CI（1.03，6.27），P=0.006］（图 5）。
图5
多成分非药物组与对照组生存质量比较的 meta 分析
2.3.5 抑郁情绪
共纳入 2 个 RCT[10, 15]，共计 52 例 MCI 患者。固定效应模型 meta 分析结果显示，两组抑郁情绪的差异具有统计学意义［SMD=–0.83，95%CI（–1.41，–0.26），P=0.005］（图 6）。
图6
多成分非药物组与对照组抑郁情绪比较的 meta 分析
3 讨论
有研究显示我国 55 岁及以上社区人群 MCI 患病率为 14.5%，且 MCI 患病率随年龄增长逐步上升[25]。及时发现和诊断 MCI，并对其进行有效干预以延迟或阻止痴呆的发生发展尤为重要。有研究显示对 75 岁以上正常老年人进行大脑、机体、社会的联合刺激更能降低痴呆风险[26]。近年来，针对 MCI 患者的包含认知干预、体育锻炼、团体支持、心理治疗干预的 MNPI，作为一种整体全面的康复策略受到研究者们的青睐。然而 MNPI 能否改善 MCI 患者认知功能，降低 MCI 患者的痴呆转化率目前尚无一致结论。本 meta 分析纳入了 12 个 RCT，共计 1 359 位 MCI 患者，结果显示 MNPI 有助于改善 MCI 患者整体认知功能，且在提高日常生活能力、改善生存质量、缓解抑郁情绪方面亦优于对照组，差异均具有统计学意义；但在降低 MCI 患者的痴呆转化率方面 MNPI 与对照组差异无统计学意义。
在整体认知功能方面，本研究提示 MoCA 量表和 ADAS-cog 量表评分在 MNPI 组和对照组差异具有统计学意义；而 MMSE 评分两组无明显差异。我们分析可能原因为 MMSE 量表的评分为非线性的[27]，具有明显的天花板效应[28, 29]。在日常生活能力方面，MNPI 不仅提高了 MCI 患者认知功能，且对患者日常生活产生积极效应；这与 Olazarán 等[30]的研究结果相似。Olazarán 等[30]的研究提示 MNPI 组对 AD 患者的整体认知功能和 ADL 产生积极效应，患者在执行日常生活活动过程中将会有更少的记忆力或注意力方面的困难；另外通过改善患者抑郁等负性情绪，激发患者自理生活的欲望和信心，从而提高了其生活能力。在抑郁情绪方面，有研究表明老年抑郁与认知功能减退具有一定的相关性，认知功能减退可导致患者抑郁[31]；且抑郁是 MCI 和痴呆的危险因素[32]。本研究结果显示 MNPI 能缓解 MCI 患者抑郁情绪，认知功能改善加之心理支持的干预使患者的情绪和认知功能进入良好的循环促进状态。在生存质量方面，有研究发现认知障碍老年人的生存质量与日常生活能力成负相关[33]；抑郁情绪会降低患者生存质量[34]。本研究结果显示 MNPI 能提高 MCI 患者生存质量。我们分析一方面是由于提高了患者的日常生活能力，另一方面是由于缓解了患者抑郁情绪，这两方面均间接提高了生存质量。在 AD 转化率方面，本研究结果显示 MNPI 组与对照组的差异无统计学意义，这可能与 MCI 患者人口学特征存在异质性，不同年龄、不同教育水平、不同病情严重程度、使用不同的痴呆诊断标准等都会影响 MCI 患者的痴呆转化率，且不是每个 MCI 患者都会转化为痴呆。因此尚不能对 MNPI 能否延缓 MCI 患者向痴呆的转化得出定论，该结局指标仍有待进一步研究。
我们建议未来研究关注以下几个方面：① 随访接受 MNPI 患者的长期效果，关注 MNPI 对 MCI 患者痴呆转化率的影响。但因为痴呆转化率是一个严格的二分类结局指标，因此需要设定更准确的痴呆诊断标准，可以考虑加入更为准确的生物学标记物进行诊断；否则任何一个小的诊断标准变化都可能严重影响研究结论。同时在设计和实施试验的时候对受试者的临床特征进行充分描述，以提高试验组和对照组的可比性；② 探索适合 MCI 患者的最佳 MNPI 干预时间、干预频率和干预形式（采用小组、个体或个体与小组结合）；③ 探索 MNPI 对不同亚型 MCI 患者的效果；④ 探索哪几种非药物干预的结合对 MCI 患者最为有效。
本研究的局限性：① 仅纳入中、英文文献，可能存在发表偏倚；② 纳入研究的 MNPI 的干预时间、频率、形式及结局指标测量方法和测量时间不一致，可能对结果产生一定影响；③ 纳入研究 MCI 患者诊断标准不一，可能对结果造成一定的偏倚。
综上所述，当前证据显示，MNPI 能改善 MCI 患者的整体认知功能，提高其日常生活能力和生存质量，缓解其抑郁情绪；但在降低 MCI 患者向痴呆转化方面还有待进一步研究证实。受纳入研究质量所限，上述结论尚需进一步开展大样本、高质量的 RCT 进行验证。
