引用本文： 付焱, 张超, 杜恩辅, 李恒. 覆膜支架与裸支架 TIPS 比较治疗门脉高压症疗效的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2018, 18(1): 35-42. doi: 10.7507/1672-2531.201703142 复制
门脉高压症采用经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）裸支架治疗具有良好的近期疗效。该术式创伤小、并发症少，门脉压力降低显著，被广泛应用于门静脉高压伴食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、布加综合征的治疗[1-4]。然而 TIPS 术后分流道的内膜增生、阻塞会导致分流道失功能及胆漏等并发症，从而影响其推广应用[5, 6]。对不同分流道支架材料进行的试验结果显示，聚四氟乙烯（expandable polytetrafluoroethylene，PTFE）的覆膜支架较传统裸支架更能提高分流道通畅率[7-9]，具有良好的临床应用价值。近年来，由 PTFE 构成的 Viatorr 覆膜支架已逐步取代裸支架，被 FDA 批准用于 TIPS。目前在欧洲、南美洲、美国和印度覆膜支架已在临床得到普及应用[1]，其 2015 年也被批准进入中国[10]。在提高分流道通畅率方面，覆膜支架较裸支架具有明显的优势[11, 12]，但在出血及腹水等术后并发症发生率、肝性脑病发生率、生存率等方面，覆膜支架与传统裸支架的优劣仍存有争议[11, 13]。因此，本文采用系统评价方法对覆膜支架与裸支架 TIPS 比较治疗门脉高压症的疗效和安全性进行研究，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）和队列研究。
1.1.2 研究对象
各种病因引起的门脉高压症患者，包括肝硬化合并有腹水、出血等并发症及布加综合征的患者。
1.1.3 干预措施
试验组/暴露组采用覆膜支架，对照组采用裸支架。两组均采用 TIPS。
1.1.4 结局指标
分流道通畅率、门脉高压症并发症（如消化道出血、腹水）复发率、肝性脑病发生率和生存率。
1.1.5 排除标准
① 非英文文献；② 重复发表的文献；③ 会议摘要、述评或短篇报告等；④ 资料不完整，分析数据不全或缺失；⑤ 肝肿瘤及有远处转移或患有严重基础疾病的患者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 数据库和 ClinicalTrials.gov，搜集覆膜支架和裸支架 TIPS 比较治疗门静脉高压症的 RCT 和队列研究，检索时限均从建库至 2017 年 1 月 11 日。英文检索词包括：transjugular intrahepatic portosystemic shunt、TIPS、polytetrafluoroethylene、PTFE、covered stent 等。所有检索采用主题词与自由词相结合方式，并追溯纳入研究的参考文献。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三名研究者解决。资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者和发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病情况等；③ 干预措施的具体细节和随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。若资料不全或无法利用，则与文章作者联系。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险：RCT 采用 Cochrane 手册 5.1.0[14]针对 RCT 的偏倚风险评价工具进行评价；队列研究采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[15, 16]进行评价。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析[17]。采用风险比（HR）为效应指标，给出其点估计值及其 95% 可信区间（CI）[18]。若原始研究无法直接获得效应量及其 95%CI 时，从生存曲线中提取有效数据并利用软件合成 HR 值[19-22]。纳入研究结果间的异质性分析采用 χ2 检验（检验水准设为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。此外，采用 Egger’s 检验对发表偏倚进行评价。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 444 篇，经逐层筛选，最终纳入文献 15 篇[7, 23-36]，包括患者 2 422 例，其中覆膜支架组 1 070 例，裸支架组 1 352 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果图
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2 和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
表3
纳入队列研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 分流道通畅率
共纳入 13 个研究[7, 23, 26-36]，包括 2 114 例患者，其中覆膜支架组 961 例，裸支架 1 153 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组肝内分流道通畅率更高，两组差异有统计学意义［HR=0.38，95%CI（0.31，0.47），P<0.000 01］（图 2）。
图2
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症分流道通畅率比较的 Meta 分析
2.3.2 门脉高压症并发症复发率
共纳入 8 个研究[7, 23, 25, 26, 29, 32-34]，包括 1 222 例患者，其中覆膜支架组 484 例，裸支架 738 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组术后门脉高压症并发症（如消化道出血、腹水）复发率更低，两组差异有统计学意义［HR=0.44，95%CI（0.33，0.58），P<0.000 01］（图 3）。
图3
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症并发症（消化道出血、腹水）复发率比较的 Meta 分析
2.3.3 肝性脑病发生率
共纳入 9 个研究[7, 23, 26, 28, 30-34]，包括 1 648 例患者，其中覆膜支架组 666 例，裸支架 982 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组术后肝性脑病发生率较低，两组差异有统计学意义［HR=0.76，95%CI（0.57，0.99），P=0.05］（图 4）。
图4
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症肝性脑病发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 生存率
共纳入 12 个研究[7, 24-26, 28, 30-36]，包括 2 211 例患者，其中覆膜支架组 989 例，裸支架 1 222 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组生存率更高，两组差异有统计学意义［HR=0.59，95%CI（0.44，0.79），P=0.000 5］（图 5）。
图5
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症生存率比较的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
以分流道通畅率为主要结局指标评价发表偏倚，如图 6 所示，纳入研究在漏斗图左右对称，提示其存在发表偏倚的可能性小。
图6
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症分流道通畅率的漏斗图
3 讨论
目前，采用裸支架的 TIPS 已广泛地应用于门脉高压症及其并发症的治疗[1, 11, 34, 37]。对于药物或内镜治疗无效的门脉高压症患者，TIPS 是首选治疗措施，其对难治性食管静脉曲张破裂大出血的有效控制率达到 73%～96%[38]。分流道狭窄是 TIPS 术后最常见的并发症之一，术后高速血流刺激结缔组织形成假性内膜，是分流道再狭窄的最主要原因[5]。既往使用裸支架的 TIPS 术后 1 年和 2 年的分流道狭窄率分别达到 40%～60% 和 70%～85%，肝内分流道的阻塞和狭窄严重影响了 TIPS 的远期疗效[1, 39]。目前研究推测分流道狭窄的原因主要有以下三个方面：① 操作失败引起的急性血栓形成；② 肝内胆管损伤使胆汁渗漏到分流道腔内所引起的假性内膜增生；③ 由于 TIPS 操作损伤肝静脉内膜，而支架未能完全覆盖损伤部分，通常在 TIPS 术后 3 个月到 1 年左右出现肝静脉流出道内膜增生[8]。分流道狭窄会再次引起门脉高压症，从而导致静脉曲张破裂再出血和腹水复发，患者需要通过频繁的随访复查甚至再次通过介入方法治疗来维持分流道的通畅。前期大量动物实验[40-43]及早期临床试验[2-4]均证实覆膜支架可显著减少支架内假性内膜增生，从而有效地维持分流道的通畅率。覆膜支架大大减少了分流道腔内胆汁和白蛋白的渗漏，并减少了组织向腔内的生长，促进了内皮化的形成，从而提高分流道的中远期通畅率[44, 45]。然而目前在消化道出血及腹水复发率、肝性脑病发生率、生存率等方面，腹膜支架与传统裸支架比较，其结论尚不统一[11, 13]。
2009 年美国肝病联合会已发布 TIPS 指南推荐覆膜支架替代裸支架在临床上应用[1]，包括肝硬化门脉高压症导致的食管胃底静脉曲张破裂出血的早期急诊治疗[46, 47]。本研究结果也显示：与接受裸支架的患者相比，使用覆膜支架能维持长期分流道通畅，降低分流道功能障碍的发生率，减少再出血或腹水事件的发生从而减少临床再介入的次数。使用覆膜支架能显著降低分流道功能障碍几率和减少门脉高压症并发症如腹水及消化道出血等发生的概率，而这两者正是引起肝性脑病的主要因素，因此使用覆膜支架能降低肝性脑病的发生率和改善术后生存率。本研究结果显示采用覆膜支架能降低门脉高压 TIPS 术后肝性脑病的发生率，改善患者 TIPS 术后生存率，与 Maleux 等[7, 27, 32]研究显示门脉高压症患者 TIPS 中使用覆膜支架能降低术后肝性脑病的发生率，Tripathi 等[27, 29, 32, 35, 36]研究表明覆膜支架组能显著提高患者生存率结论一致。但也有其他研究[23, 25, 27-30, 36, 37]认为 TIPS 术中使用覆膜支架或裸支架对术后肝性脑病的发生及患者生存率并没有影响。推测上述差异源自以下两个方面：① 纳入人群及采用的覆膜支架或裸支架型号及内径不同；② 影响肝性脑病发生的因素有年龄、肝功能分级、门脉高压水平、血白蛋白水平及术前是否就已存在肝性脑病等，基线情况的不同也可能是导致不同研究结论相异的原因。
本研究的局限性：① 纳入研究仅有 4 个 RCT，其他均为队列研究，可能存在信息偏倚，从而导致研究结果出现偏差；② 纳入研究均为英文文献，其它语言被排除，因此可能存在发表偏倚；③ 纳入研究的随访时间长短不一，所选择的支架类型和指标观测时间存在一定差异，各研究操作者的经验不同，都可能对结果带来影响。
综上所述，TIPS 治疗门脉高压症中采用覆膜支架较裸支架能增加肝内分流道通畅率，减少门脉高压症并发症、减少肝性脑病发生率和改善生存率。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚待开展更多高质量研究予以验证。
门脉高压症采用经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）裸支架治疗具有良好的近期疗效。该术式创伤小、并发症少，门脉压力降低显著，被广泛应用于门静脉高压伴食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、布加综合征的治疗[1-4]。然而 TIPS 术后分流道的内膜增生、阻塞会导致分流道失功能及胆漏等并发症，从而影响其推广应用[5, 6]。对不同分流道支架材料进行的试验结果显示，聚四氟乙烯（expandable polytetrafluoroethylene，PTFE）的覆膜支架较传统裸支架更能提高分流道通畅率[7-9]，具有良好的临床应用价值。近年来，由 PTFE 构成的 Viatorr 覆膜支架已逐步取代裸支架，被 FDA 批准用于 TIPS。目前在欧洲、南美洲、美国和印度覆膜支架已在临床得到普及应用[1]，其 2015 年也被批准进入中国[10]。在提高分流道通畅率方面，覆膜支架较裸支架具有明显的优势[11, 12]，但在出血及腹水等术后并发症发生率、肝性脑病发生率、生存率等方面，覆膜支架与传统裸支架的优劣仍存有争议[11, 13]。因此，本文采用系统评价方法对覆膜支架与裸支架 TIPS 比较治疗门脉高压症的疗效和安全性进行研究，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）和队列研究。
1.1.2 研究对象
各种病因引起的门脉高压症患者，包括肝硬化合并有腹水、出血等并发症及布加综合征的患者。
1.1.3 干预措施
试验组/暴露组采用覆膜支架，对照组采用裸支架。两组均采用 TIPS。
1.1.4 结局指标
分流道通畅率、门脉高压症并发症（如消化道出血、腹水）复发率、肝性脑病发生率和生存率。
1.1.5 排除标准
① 非英文文献；② 重复发表的文献；③ 会议摘要、述评或短篇报告等；④ 资料不完整，分析数据不全或缺失；⑤ 肝肿瘤及有远处转移或患有严重基础疾病的患者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 数据库和 ClinicalTrials.gov，搜集覆膜支架和裸支架 TIPS 比较治疗门静脉高压症的 RCT 和队列研究，检索时限均从建库至 2017 年 1 月 11 日。英文检索词包括：transjugular intrahepatic portosystemic shunt、TIPS、polytetrafluoroethylene、PTFE、covered stent 等。所有检索采用主题词与自由词相结合方式，并追溯纳入研究的参考文献。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三名研究者解决。资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者和发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病情况等；③ 干预措施的具体细节和随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。若资料不全或无法利用，则与文章作者联系。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险：RCT 采用 Cochrane 手册 5.1.0[14]针对 RCT 的偏倚风险评价工具进行评价；队列研究采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[15, 16]进行评价。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析[17]。采用风险比（HR）为效应指标，给出其点估计值及其 95% 可信区间（CI）[18]。若原始研究无法直接获得效应量及其 95%CI 时，从生存曲线中提取有效数据并利用软件合成 HR 值[19-22]。纳入研究结果间的异质性分析采用 χ2 检验（检验水准设为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。此外，采用 Egger’s 检验对发表偏倚进行评价。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 444 篇，经逐层筛选，最终纳入文献 15 篇[7, 23-36]，包括患者 2 422 例，其中覆膜支架组 1 070 例，裸支架组 1 352 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果图
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2 和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
表3
纳入队列研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 分流道通畅率
共纳入 13 个研究[7, 23, 26-36]，包括 2 114 例患者，其中覆膜支架组 961 例，裸支架 1 153 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组肝内分流道通畅率更高，两组差异有统计学意义［HR=0.38，95%CI（0.31，0.47），P<0.000 01］（图 2）。
图2
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症分流道通畅率比较的 Meta 分析
2.3.2 门脉高压症并发症复发率
共纳入 8 个研究[7, 23, 25, 26, 29, 32-34]，包括 1 222 例患者，其中覆膜支架组 484 例，裸支架 738 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组术后门脉高压症并发症（如消化道出血、腹水）复发率更低，两组差异有统计学意义［HR=0.44，95%CI（0.33，0.58），P<0.000 01］（图 3）。
图3
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症并发症（消化道出血、腹水）复发率比较的 Meta 分析
2.3.3 肝性脑病发生率
共纳入 9 个研究[7, 23, 26, 28, 30-34]，包括 1 648 例患者，其中覆膜支架组 666 例，裸支架 982 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组术后肝性脑病发生率较低，两组差异有统计学意义［HR=0.76，95%CI（0.57，0.99），P=0.05］（图 4）。
图4
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症肝性脑病发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 生存率
共纳入 12 个研究[7, 24-26, 28, 30-36]，包括 2 211 例患者，其中覆膜支架组 989 例，裸支架 1 222 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，覆膜支架组生存率更高，两组差异有统计学意义［HR=0.59，95%CI（0.44，0.79），P=0.000 5］（图 5）。
图5
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症生存率比较的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
以分流道通畅率为主要结局指标评价发表偏倚，如图 6 所示，纳入研究在漏斗图左右对称，提示其存在发表偏倚的可能性小。
图6
覆膜支架与裸支架 TIPS 治疗门脉高压症分流道通畅率的漏斗图
3 讨论
目前，采用裸支架的 TIPS 已广泛地应用于门脉高压症及其并发症的治疗[1, 11, 34, 37]。对于药物或内镜治疗无效的门脉高压症患者，TIPS 是首选治疗措施，其对难治性食管静脉曲张破裂大出血的有效控制率达到 73%～96%[38]。分流道狭窄是 TIPS 术后最常见的并发症之一，术后高速血流刺激结缔组织形成假性内膜，是分流道再狭窄的最主要原因[5]。既往使用裸支架的 TIPS 术后 1 年和 2 年的分流道狭窄率分别达到 40%～60% 和 70%～85%，肝内分流道的阻塞和狭窄严重影响了 TIPS 的远期疗效[1, 39]。目前研究推测分流道狭窄的原因主要有以下三个方面：① 操作失败引起的急性血栓形成；② 肝内胆管损伤使胆汁渗漏到分流道腔内所引起的假性内膜增生；③ 由于 TIPS 操作损伤肝静脉内膜，而支架未能完全覆盖损伤部分，通常在 TIPS 术后 3 个月到 1 年左右出现肝静脉流出道内膜增生[8]。分流道狭窄会再次引起门脉高压症，从而导致静脉曲张破裂再出血和腹水复发，患者需要通过频繁的随访复查甚至再次通过介入方法治疗来维持分流道的通畅。前期大量动物实验[40-43]及早期临床试验[2-4]均证实覆膜支架可显著减少支架内假性内膜增生，从而有效地维持分流道的通畅率。覆膜支架大大减少了分流道腔内胆汁和白蛋白的渗漏，并减少了组织向腔内的生长，促进了内皮化的形成，从而提高分流道的中远期通畅率[44, 45]。然而目前在消化道出血及腹水复发率、肝性脑病发生率、生存率等方面，腹膜支架与传统裸支架比较，其结论尚不统一[11, 13]。
2009 年美国肝病联合会已发布 TIPS 指南推荐覆膜支架替代裸支架在临床上应用[1]，包括肝硬化门脉高压症导致的食管胃底静脉曲张破裂出血的早期急诊治疗[46, 47]。本研究结果也显示：与接受裸支架的患者相比，使用覆膜支架能维持长期分流道通畅，降低分流道功能障碍的发生率，减少再出血或腹水事件的发生从而减少临床再介入的次数。使用覆膜支架能显著降低分流道功能障碍几率和减少门脉高压症并发症如腹水及消化道出血等发生的概率，而这两者正是引起肝性脑病的主要因素，因此使用覆膜支架能降低肝性脑病的发生率和改善术后生存率。本研究结果显示采用覆膜支架能降低门脉高压 TIPS 术后肝性脑病的发生率，改善患者 TIPS 术后生存率，与 Maleux 等[7, 27, 32]研究显示门脉高压症患者 TIPS 中使用覆膜支架能降低术后肝性脑病的发生率，Tripathi 等[27, 29, 32, 35, 36]研究表明覆膜支架组能显著提高患者生存率结论一致。但也有其他研究[23, 25, 27-30, 36, 37]认为 TIPS 术中使用覆膜支架或裸支架对术后肝性脑病的发生及患者生存率并没有影响。推测上述差异源自以下两个方面：① 纳入人群及采用的覆膜支架或裸支架型号及内径不同；② 影响肝性脑病发生的因素有年龄、肝功能分级、门脉高压水平、血白蛋白水平及术前是否就已存在肝性脑病等，基线情况的不同也可能是导致不同研究结论相异的原因。
本研究的局限性：① 纳入研究仅有 4 个 RCT，其他均为队列研究，可能存在信息偏倚，从而导致研究结果出现偏差；② 纳入研究均为英文文献，其它语言被排除，因此可能存在发表偏倚；③ 纳入研究的随访时间长短不一，所选择的支架类型和指标观测时间存在一定差异，各研究操作者的经验不同，都可能对结果带来影响。
综上所述，TIPS 治疗门脉高压症中采用覆膜支架较裸支架能增加肝内分流道通畅率，减少门脉高压症并发症、减少肝性脑病发生率和改善生存率。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚待开展更多高质量研究予以验证。
