引用本文： 李芳, 殷蕾, 杨海东, 陈立章. 药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性的网状 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(7): 835-842. doi: 10.7507/1672-2531.201702036 复制
甲基苯丙胺（俗称“冰毒”）是时下广泛传播的一种兴奋剂，也是最常被滥用的非法药物之一[1]。联合国毒品与犯罪办公室（United Nations Office on Drugs and Crime，UNODC）公布的数据显示，2008～2012 年间，甲基苯丙胺在中国的使用量为各类毒品的第二位，仅次于海洛因[2]，且呈不断上升趋势。与 2008 年（11 吨）相比，2013 年在东亚、东南亚和大洋洲，缴获的甲基苯丙胺几乎增加了 3 倍（42 吨）[3]。
精神障碍是指人体大脑机能活动出现紊乱，导致情感、认知、行为和意志等出现不同程度障碍[4]。滥用甲基苯丙胺可导致人们出现不同程度的精神障碍，包括妄想、幻听、焦虑、抑郁、躁狂等[5]。这些症状对患者、家属及社会都具有一定危害[6]。由于抗精神障碍药物种类繁多，各种药物的有效性并不一致，且缺乏多种药物间的直接比较证据，无法评价多种药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性的高低。因此，本研究采用网状 Meta 分析方法，评价不同药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的有效性，并根据有效性高低将药物进行排序，以得出相对最佳的干预措施，为临床用药提供最佳证据。本研究报告规范参考 ISPOR 网状 Meta 分析的报告规范[7]。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型 不同药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象 年龄大于 16 岁，根据 ICD-10、CCMD-3 或 DSM-Ⅳ诊断患有单纯甲基苯丙胺所致的精神障碍患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施 试验组采用单一药物治疗，对照组采用另一药物或安慰剂治疗。
1.1.4 结局指标 有效率。对于报告数据为有效例数、尿检阳性、阴性例数或尿检阳性、阴性率的研究，我们将其转化为有效率进行分析。
1.1.5 排除标准 ① 重复发表的研究；② 仅有摘要，而未找到全文的文献；③ 无法提取数据的研究；④ 非单纯甲基苯丙胺所致精神障碍的研究；⑤ 联合用药或非药物疗法的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 数据库，检索时限均为建库至 2016 年 10 月。中文检索词包括：冰毒、甲基苯丙胺、精神障碍、治疗等；英文检索词包括：methamphetamine、ice、psychosis、psychiatric disorders、mental disorders、treatment、therapy 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数和患者的平均年龄；③ 干预措施的具体细节、病程、方案、疗程等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据，有效例数等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位评价员参照 Cochrane 手册推荐的 RCT 偏倚风险评估工具对纳入 RCT 的偏倚风险进行评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。
1.5 统计分析
本次 Meta 分析所关注的结局指标资料类型均为二分类变量，我们采用比值比（OR）及其 95% 可信区间（CI）为效应量指标。在 Meta 分析前，首先采用 χ2 检验对纳入研究结果间的异质性进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析[8]。
网状 Meta 分析基于马尔科夫链-蒙特卡罗法的贝叶斯统计方法，采用 R 3.3.2 软件及 JAGS 4.2.0 软件进行，其检验水准设为 α=0.05。分别以 3 条马尔科夫链，进行 20 000 次迭代，并根据 van Valkenhoef 等[9]及 Tunaru 等[10]的建议，满足以下 3 个条件为收敛满意：缩减因子的中位值经 n 次迭代计算后趋向于 1 并达到稳定；缩减因子的 97.5% 经 n 次迭代计算后趋向于 1 并达到稳定；PSRF 值趋向于 1[11]。在对多种干预措施进行比较后，采用排序概率表排列干预措施的优劣（其数值表示干预措施排列在第 n 位的概率）。采用敏感性分析（剔除低质量研究，以及逐一剔除单个研究）评价合并结果的稳定性。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 522 篇，经逐层筛选后，最终纳入 16 个 RCT[12-27]，其中中文 10 个[12-21]，英文 6 个[22-27]，包括 1 676 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=26）、EMbase（n=39）、The Cochrane Library（n=6）、Web of Science（n=272）、CBM（n=29）、CNKI（n=72）、VIP（n=26）、WanFang Data（n=51）
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
2.2.1 纳入研究的基本特征 纳入的 16 个 RCT 中[12-27]，包括 3 个奥氮平与利培酮比较的研究[12-14]，2 个喹硫平与利培酮比较的研究[15, 16]，1 个齐拉西酮与利培酮比较的研究[17]，1 个氯丙嗪与利培酮比较的研究[18]，1 个奥氮平与阿立哌唑比较的研究[19]，2 个利培酮与安慰剂比较的研究[20, 21]，2 个哌甲酯与安慰剂比较的研究[22, 23]，3 个安非他酮与安慰剂比较的研究[24-26]，1 个氟哌啶醇与喹硫平比较的研究[27]。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 纳入的 16 个研究中，有 8 个[13, 15, 16, 18, 20, 21, 26, 27]不清楚随机分配方案；有 11 个[12-21, 24]未对分配隐藏进行描述；有 9 个[12-16, 18-21]未提及是否使用盲法；对结局数据的完整性这一条目，有 1 个研究[21]属于高偏倚风险，其余研究无缺失数据或缺失数据不足以对效应值产生重要影响，因而为低偏倚风险。各纳入研究偏倚风险评价结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 网状 Meta 分析结果
2.3.1 网状关系 多种干预措施直接比较的网状关系见图 2。Meta 分析结果显示，奥氮平 vs. 利培酮的结果为：OR=1.35，95%CI（0.69，2.64）；奥氮平 vs. 阿立哌唑的结果为：OR=2.16，95%CI（0.61，7.60）；喹硫平 vs. 利培酮的结果为：OR=1.49，95%CI（0.54，5.93）；齐拉西酮 vs. 利培酮的结果为：OR=1.37，95%CI（0.29，6.56）；氯丙嗪 vs. 利培酮：OR=1.50，95%CI（0.43，5.31）；利培酮 vs. 安慰剂的结果为：OR=14.83，95%CI（6.51，33.80）；哌甲酯 vs. 安慰剂的结果为：OR=2.56，95%CI（1.15，5.73）；安非他酮 vs. 安慰剂的结果为：OR=1.12，95%CI（0.72，1.72）；氟哌啶醇 vs. 喹硫平的结果为：0.66，95%CI（0.18，2.46）。
图2
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍比较的网络关系图 A：奥氮平；B：利培酮；C：喹硫平；D：齐拉西酮；E：氯丙嗪；F：阿立哌唑；G：安慰剂；H：哌甲酯；I：安非他酮；J：氟哌啶醇
2.3.2 收敛诊断 见图 3。经过预迭代 5 000 次，迭代 20 000 次后，缩减因子的中位值及 97.5% 值趋向于 1 并达到稳定，且 PSRF 值=1.01，趋向于 1，提示模型收敛程度满意。
图3
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的收敛诊断图
2.3.3 有效性的网状 Meta 分析结果 网状 Meta 分析结果表明，在治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的有效性方面，奥氮平[OR=28.00，95%CI（8.10，110.00）]、利培酮[OR=20.00，95%CI（7.70，58.00）]、喹硫平[OR=30.00，95%CI（6.60，160.00）]、齐拉西酮[OR=28.00，95%CI（3.70，230.00）]、氯丙嗪[OR=29.00，95%CI（5.00，200.00）]、阿立哌唑[OR=13.00，95%CI（1.70，93.00）]、氟哌啶醇[OR=19.00，95%CI（2.10，190.00）]与安慰剂相比，差异均有统计学意义，即药物干预均可以有效改善患者的精神障碍状态。但奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑与氟哌啶醇两两比较差异无统计学意义，结果见表 3。
表3
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性的相互比较结果 [OR（95%CI）]
2.3.4 有效性排序 药物干预有效率概率排序见表 4。综合表 3 ~ 表 4 结果排序，喹硫平排有效率第一位、齐拉西酮与氯丙嗪排第二位、奥氮平排第四位、利培酮排第五位、阿立哌唑排第六位、氟哌啶醇排第七位、哌甲酯排第八位、安非他酮排第九位。
表4
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性概率排序汇总
2.4 敏感性分析
剔除质量较差的 2 个研究后（赵庆莲 2007[20]和颜昌云 2010[21]），异质性明显降低（I2=0%，P=0.80），说明本研究的异质性主要来源于这两个研究。同时，对研究数量大于 2 个的不同药物比较的纳入研究间进行异质性分析，结果显示异质性均较小（奥氮平 vs. 利培酮、喹硫平 vs. 利培酮、利培酮 vs. 安慰剂、哌甲酯 vs. 安慰剂：I2=0%，P>0.05；安非他酮 vs. 安慰剂：I2=22%，P=0.28），说明各研究间统计学异质性较小。此外，依次剔除单个研究后，合并的 OR 值在 1.66～2.18 范围内变化，并无方向性变化，提示该 Meta 分析结果较为稳定可靠。
2.5 发表偏倚检测
对有效率这一结局指标进行发表偏倚分析，漏斗图见图 4。纳入研究大部分集中于中线左侧，提示可能存在潜在的发表偏倚。
图4
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效率比较的漏斗图
3 讨论
甲基苯丙胺所致的精神障碍问题是重要的公共健康问题，受到了广泛关注[28]。大样本人群调查研究结果显示，甲基苯丙胺导致精神障碍的风险显著增加[29]。迄今为止，关于甲基苯丙胺所致精神障碍的治疗药物的研究较少[30]，缺乏多种药物间的直接比较。本研究采用网状 Meta 分析方法[31]，整合直接比较和间接比较的临床证据，对多种药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的疗效进行综合分析，并按疗效高低进行排序，对优化选择临床治疗药物具有一定的意义。
本网状 Meta 分析共纳入 16 个研究，仅有 1 个研究提示可能存在较高的偏倚风险。剔除 2 个可能导致异质性的研究后，剩余研究间同质性较高（I2=0%），逐一剔除单个研究进行的敏感性分析结果显示 OR 值变化较小，说明合并结果较为稳定。
网状 Meta 分析结果显示，奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑和氟哌啶醇可有效改善患者的精神障碍状态，而哌甲酯和安非他酮的疗效不佳。Brackins 等[32]研究显示，利培酮能有效改善冰毒所致的精神障碍症状，而安非他酮对改善甲基苯丙胺所致的精神障碍没有明显效果，本研究结果与该研究结果一致。
喹硫平作为第二代抗精神病药物，因其有效性高且不良反应少，在临床上广泛用于治疗精神分裂症、双相情感障碍等[33]。而齐拉西酮是一种非典型的抗精神病药物，能用于长期维持治疗，药物可较强地阻断 D2，并可激动 5-HT 回吸收，因此可快速控制激越症状[34]。本研究对多种药物的有效性优先级进行排序的结果显示，喹硫平排序为第一，齐拉西酮和氯丙嗪次之，安非他酮和安慰剂的排序最后。这提示在对甲基苯丙胺所致精神障碍进行治疗时，可优先考虑选择喹硫平，其次考虑齐拉西酮，而不建议使用哌甲酯和安非他酮。
本研究存在的局限性：① 部分研究未采用正确的随机和分配隐藏方法，可能造成选择性偏倚；② 由于研究对象均为甲基苯丙胺使用者，具有一定特殊性，导致单个样本量相对较小，合并分析的样本量也不够大；③ 评价纳入研究的结局指标没有统一标准，不同研究对有效性的定义存在差别，可能会影响研究结果的可靠性。
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍，应首选喹硫平，其次可依次选择齐拉西酮或氯丙嗪、奥氮平、利培酮、阿立哌唑和氟哌啶醇。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论仍需开展更多高质量研究予以验证。
甲基苯丙胺（俗称“冰毒”）是时下广泛传播的一种兴奋剂，也是最常被滥用的非法药物之一[1]。联合国毒品与犯罪办公室（United Nations Office on Drugs and Crime，UNODC）公布的数据显示，2008～2012 年间，甲基苯丙胺在中国的使用量为各类毒品的第二位，仅次于海洛因[2]，且呈不断上升趋势。与 2008 年（11 吨）相比，2013 年在东亚、东南亚和大洋洲，缴获的甲基苯丙胺几乎增加了 3 倍（42 吨）[3]。
精神障碍是指人体大脑机能活动出现紊乱，导致情感、认知、行为和意志等出现不同程度障碍[4]。滥用甲基苯丙胺可导致人们出现不同程度的精神障碍，包括妄想、幻听、焦虑、抑郁、躁狂等[5]。这些症状对患者、家属及社会都具有一定危害[6]。由于抗精神障碍药物种类繁多，各种药物的有效性并不一致，且缺乏多种药物间的直接比较证据，无法评价多种药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性的高低。因此，本研究采用网状 Meta 分析方法，评价不同药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的有效性，并根据有效性高低将药物进行排序，以得出相对最佳的干预措施，为临床用药提供最佳证据。本研究报告规范参考 ISPOR 网状 Meta 分析的报告规范[7]。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型 不同药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象 年龄大于 16 岁，根据 ICD-10、CCMD-3 或 DSM-Ⅳ诊断患有单纯甲基苯丙胺所致的精神障碍患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施 试验组采用单一药物治疗，对照组采用另一药物或安慰剂治疗。
1.1.4 结局指标 有效率。对于报告数据为有效例数、尿检阳性、阴性例数或尿检阳性、阴性率的研究，我们将其转化为有效率进行分析。
1.1.5 排除标准 ① 重复发表的研究；② 仅有摘要，而未找到全文的文献；③ 无法提取数据的研究；④ 非单纯甲基苯丙胺所致精神障碍的研究；⑤ 联合用药或非药物疗法的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 数据库，检索时限均为建库至 2016 年 10 月。中文检索词包括：冰毒、甲基苯丙胺、精神障碍、治疗等；英文检索词包括：methamphetamine、ice、psychosis、psychiatric disorders、mental disorders、treatment、therapy 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数和患者的平均年龄；③ 干预措施的具体细节、病程、方案、疗程等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据，有效例数等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位评价员参照 Cochrane 手册推荐的 RCT 偏倚风险评估工具对纳入 RCT 的偏倚风险进行评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。
1.5 统计分析
本次 Meta 分析所关注的结局指标资料类型均为二分类变量，我们采用比值比（OR）及其 95% 可信区间（CI）为效应量指标。在 Meta 分析前，首先采用 χ2 检验对纳入研究结果间的异质性进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析[8]。
网状 Meta 分析基于马尔科夫链-蒙特卡罗法的贝叶斯统计方法，采用 R 3.3.2 软件及 JAGS 4.2.0 软件进行，其检验水准设为 α=0.05。分别以 3 条马尔科夫链，进行 20 000 次迭代，并根据 van Valkenhoef 等[9]及 Tunaru 等[10]的建议，满足以下 3 个条件为收敛满意：缩减因子的中位值经 n 次迭代计算后趋向于 1 并达到稳定；缩减因子的 97.5% 经 n 次迭代计算后趋向于 1 并达到稳定；PSRF 值趋向于 1[11]。在对多种干预措施进行比较后，采用排序概率表排列干预措施的优劣（其数值表示干预措施排列在第 n 位的概率）。采用敏感性分析（剔除低质量研究，以及逐一剔除单个研究）评价合并结果的稳定性。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 522 篇，经逐层筛选后，最终纳入 16 个 RCT[12-27]，其中中文 10 个[12-21]，英文 6 个[22-27]，包括 1 676 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=26）、EMbase（n=39）、The Cochrane Library（n=6）、Web of Science（n=272）、CBM（n=29）、CNKI（n=72）、VIP（n=26）、WanFang Data（n=51）
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
2.2.1 纳入研究的基本特征 纳入的 16 个 RCT 中[12-27]，包括 3 个奥氮平与利培酮比较的研究[12-14]，2 个喹硫平与利培酮比较的研究[15, 16]，1 个齐拉西酮与利培酮比较的研究[17]，1 个氯丙嗪与利培酮比较的研究[18]，1 个奥氮平与阿立哌唑比较的研究[19]，2 个利培酮与安慰剂比较的研究[20, 21]，2 个哌甲酯与安慰剂比较的研究[22, 23]，3 个安非他酮与安慰剂比较的研究[24-26]，1 个氟哌啶醇与喹硫平比较的研究[27]。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 纳入的 16 个研究中，有 8 个[13, 15, 16, 18, 20, 21, 26, 27]不清楚随机分配方案；有 11 个[12-21, 24]未对分配隐藏进行描述；有 9 个[12-16, 18-21]未提及是否使用盲法；对结局数据的完整性这一条目，有 1 个研究[21]属于高偏倚风险，其余研究无缺失数据或缺失数据不足以对效应值产生重要影响，因而为低偏倚风险。各纳入研究偏倚风险评价结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 网状 Meta 分析结果
2.3.1 网状关系 多种干预措施直接比较的网状关系见图 2。Meta 分析结果显示，奥氮平 vs. 利培酮的结果为：OR=1.35，95%CI（0.69，2.64）；奥氮平 vs. 阿立哌唑的结果为：OR=2.16，95%CI（0.61，7.60）；喹硫平 vs. 利培酮的结果为：OR=1.49，95%CI（0.54，5.93）；齐拉西酮 vs. 利培酮的结果为：OR=1.37，95%CI（0.29，6.56）；氯丙嗪 vs. 利培酮：OR=1.50，95%CI（0.43，5.31）；利培酮 vs. 安慰剂的结果为：OR=14.83，95%CI（6.51，33.80）；哌甲酯 vs. 安慰剂的结果为：OR=2.56，95%CI（1.15，5.73）；安非他酮 vs. 安慰剂的结果为：OR=1.12，95%CI（0.72，1.72）；氟哌啶醇 vs. 喹硫平的结果为：0.66，95%CI（0.18，2.46）。
图2
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍比较的网络关系图 A：奥氮平；B：利培酮；C：喹硫平；D：齐拉西酮；E：氯丙嗪；F：阿立哌唑；G：安慰剂；H：哌甲酯；I：安非他酮；J：氟哌啶醇
2.3.2 收敛诊断 见图 3。经过预迭代 5 000 次，迭代 20 000 次后，缩减因子的中位值及 97.5% 值趋向于 1 并达到稳定，且 PSRF 值=1.01，趋向于 1，提示模型收敛程度满意。
图3
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的收敛诊断图
2.3.3 有效性的网状 Meta 分析结果 网状 Meta 分析结果表明，在治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的有效性方面，奥氮平[OR=28.00，95%CI（8.10，110.00）]、利培酮[OR=20.00，95%CI（7.70，58.00）]、喹硫平[OR=30.00，95%CI（6.60，160.00）]、齐拉西酮[OR=28.00，95%CI（3.70，230.00）]、氯丙嗪[OR=29.00，95%CI（5.00，200.00）]、阿立哌唑[OR=13.00，95%CI（1.70，93.00）]、氟哌啶醇[OR=19.00，95%CI（2.10，190.00）]与安慰剂相比，差异均有统计学意义，即药物干预均可以有效改善患者的精神障碍状态。但奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑与氟哌啶醇两两比较差异无统计学意义，结果见表 3。
表3
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性的相互比较结果 [OR（95%CI）]
2.3.4 有效性排序 药物干预有效率概率排序见表 4。综合表 3 ~ 表 4 结果排序，喹硫平排有效率第一位、齐拉西酮与氯丙嗪排第二位、奥氮平排第四位、利培酮排第五位、阿立哌唑排第六位、氟哌啶醇排第七位、哌甲酯排第八位、安非他酮排第九位。
表4
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效性概率排序汇总
2.4 敏感性分析
剔除质量较差的 2 个研究后（赵庆莲 2007[20]和颜昌云 2010[21]），异质性明显降低（I2=0%，P=0.80），说明本研究的异质性主要来源于这两个研究。同时，对研究数量大于 2 个的不同药物比较的纳入研究间进行异质性分析，结果显示异质性均较小（奥氮平 vs. 利培酮、喹硫平 vs. 利培酮、利培酮 vs. 安慰剂、哌甲酯 vs. 安慰剂：I2=0%，P>0.05；安非他酮 vs. 安慰剂：I2=22%，P=0.28），说明各研究间统计学异质性较小。此外，依次剔除单个研究后，合并的 OR 值在 1.66～2.18 范围内变化，并无方向性变化，提示该 Meta 分析结果较为稳定可靠。
2.5 发表偏倚检测
对有效率这一结局指标进行发表偏倚分析，漏斗图见图 4。纳入研究大部分集中于中线左侧，提示可能存在潜在的发表偏倚。
图4
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍有效率比较的漏斗图
3 讨论
甲基苯丙胺所致的精神障碍问题是重要的公共健康问题，受到了广泛关注[28]。大样本人群调查研究结果显示，甲基苯丙胺导致精神障碍的风险显著增加[29]。迄今为止，关于甲基苯丙胺所致精神障碍的治疗药物的研究较少[30]，缺乏多种药物间的直接比较。本研究采用网状 Meta 分析方法[31]，整合直接比较和间接比较的临床证据，对多种药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的疗效进行综合分析，并按疗效高低进行排序，对优化选择临床治疗药物具有一定的意义。
本网状 Meta 分析共纳入 16 个研究，仅有 1 个研究提示可能存在较高的偏倚风险。剔除 2 个可能导致异质性的研究后，剩余研究间同质性较高（I2=0%），逐一剔除单个研究进行的敏感性分析结果显示 OR 值变化较小，说明合并结果较为稳定。
网状 Meta 分析结果显示，奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑和氟哌啶醇可有效改善患者的精神障碍状态，而哌甲酯和安非他酮的疗效不佳。Brackins 等[32]研究显示，利培酮能有效改善冰毒所致的精神障碍症状，而安非他酮对改善甲基苯丙胺所致的精神障碍没有明显效果，本研究结果与该研究结果一致。
喹硫平作为第二代抗精神病药物，因其有效性高且不良反应少，在临床上广泛用于治疗精神分裂症、双相情感障碍等[33]。而齐拉西酮是一种非典型的抗精神病药物，能用于长期维持治疗，药物可较强地阻断 D2，并可激动 5-HT 回吸收，因此可快速控制激越症状[34]。本研究对多种药物的有效性优先级进行排序的结果显示，喹硫平排序为第一，齐拉西酮和氯丙嗪次之，安非他酮和安慰剂的排序最后。这提示在对甲基苯丙胺所致精神障碍进行治疗时，可优先考虑选择喹硫平，其次考虑齐拉西酮，而不建议使用哌甲酯和安非他酮。
本研究存在的局限性：① 部分研究未采用正确的随机和分配隐藏方法，可能造成选择性偏倚；② 由于研究对象均为甲基苯丙胺使用者，具有一定特殊性，导致单个样本量相对较小，合并分析的样本量也不够大；③ 评价纳入研究的结局指标没有统一标准，不同研究对有效性的定义存在差别，可能会影响研究结果的可靠性。
药物治疗甲基苯丙胺所致精神障碍，应首选喹硫平，其次可依次选择齐拉西酮或氯丙嗪、奥氮平、利培酮、阿立哌唑和氟哌啶醇。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论仍需开展更多高质量研究予以验证。
