引用本文： 史敬, 于子翔, 马依彤, 杨毅宁, 马翔, 李晓梅, 刘芬. 新一代药物洗脱支架植入术后不同疗程双联抗血小板治疗有效性和安全性比较的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(8): 959-963. doi: 10.7507/1672-2531.201610042 复制
第一代药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES），包括西罗莫司 DES 和紫杉醇 DES，采用永久材料作涂层，会增加晚期血栓形成和内皮化不良风险。新一代药物洗脱支架，包括百奥莫司洗脱支架、依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架，采用新的抗血栓形成药物和多聚物涂层，其生物相容性更好、支架梁更薄，从而加快了支架内皮化，降低了新生内膜过度增生、再狭窄率及晚期支架内血栓形成的发生率，且相对第一代药物洗脱支架置入更方便、安全、有效，能明显降低患者术后病死率。新一代药物洗脱支架较第一代药物洗脱支架可明显减少支架内血栓发生率、心肌梗死发生率[1]，国内也有研究证实新一代生物可降解涂层 DES 的 1 年内靶病变失败率不劣于永久涂层 DES[2]。2016 年中国经皮冠状动脉介入治疗指南对以下情况推荐置入新一代 DES：NSTE-ACS 患者[3, 4]、STEMI 直接 PCI 患者[5, 6]、冠心病合并糖尿病患者[7, 8]和冠心病合并慢性肾脏疾病患者[9, 10]。
双联抗血小板治疗通常是指阿司匹林和 P2Y12 抑制剂（如氯吡格雷等）联用，常规应用双联抗血小板治疗可明显降低支架内血栓形成。虽然过早停用双联抗血小板治疗可增加心血管不良事件的发生[11, 12]，但另一方面长期双联抗血小板治疗会增加患者出血风险[13]。鉴于目前对新一代药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗的疗程存在一定争议，本研究搜集已发表的植入新一代药物洗脱支架植入术后不同抗血小板疗程的临床试验进行系统评价，以期对未来的临床工作中提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象 行经皮冠状动脉介入治疗植入新一代药物洗脱支架的患者。
1.1.3 干预措施 不同疗程双联抗血小板治疗的相互比较，包括：6 个月、12 个月与 24 个月。
1.1.4 结局指标 ① 疗效指标：心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率及支架内血栓发生率；② 安全指标：出血事件发生率（包括临床可见出血，影像学诊断出血，血红蛋白浓度下降<3 g/dL）。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 数据不完整而无法利用或数据错误的文献；③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集关于新一代药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗的研究，检索时限均为建库至 2015 年 4 月。中文检索词包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠状动脉支架置入术、新一代药物洗脱支架、双联抗血小板治疗、氯吡格雷、阿司匹林；英文检索词包括：coronary heart disease、drug-eluting stents、dual antiplatelet therapy、clopidogrel、aspirin。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由 2 名评价员独立进行文献筛选与资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括题目、作者、发表日期、文献出处等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、不同双联抗血小板治疗周期的患者基本信息等；③ 结局指标，包括心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率、支架内血栓形成率、出血事件发生率；④ 偏倚风险评价的关键要素。由 2 位研究者按照 Cochrane 手册推荐的关于 RCT 的偏倚风险评价工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.4 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 152 篇，经逐层筛选后，最终纳入 6 个 RCT[14-19]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 6 个月双联抗血小板治疗 vs. 12 个月双联抗血小板治疗
2.4.1.1 心肌梗死率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组心肌梗死发生率比较差异无统计学意义[OR=1.17，95%CI（0.51，1.84），P=0.48]（表 3）。
表3
Meta 分析结果汇总
2.4.1.2 全因死亡率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组全因死亡率比较差异无统计学意义[OR=0.74，95%CI（0.42，1.32），P=0.31]（表 3）。
2.4.1.3 中风发生率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组中风发生率比较差异无统计学意义[OR=1.33，95%CI（0.63，2.80），P=0.46]（表 3）。
2.4.1.4 支架内血栓形成率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组支架内血栓形成率比较差异无统计学意义[OR=1.85，95%CI（0.73，4.66），P=0.19]（表 3）。
2.4.1.5 出血事件发生率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组出血事件发生率低于 12 个月组，其差异有统计学意义[OR=0.48，95%CI（0.26，0.89），P=0.02]（表 3）。
2.4.2 12 个月双联抗血小板治疗 vs. 24 个月双联抗血小板治疗
2.4.2.1 心肌梗死率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组与 24 个月组心肌梗死发生率比较差异无统计学意义[OR=1.40，95%CI（0.86，2.26），P=0.17]（表 3）。
2.4.2.2 全因死亡率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组与 24 个月组全因死亡率比较差异无统计学意义[OR=0.81，95%CI（0.55，1.20），P=0.30]（表 3）。
2.4.2.3 中风发生率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组与 24 个月组中风发生率比较差异无统计学意义[OR=0.93，95%CI（0.54，1.61），P=0.81]（表 3）。
2.4.2.4 支架内血栓形成率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组支架内血栓形成率高于 24 个月组，其差异有统计学意义[OR=2.50，95%CI（1.13，5.61），P=0.02]（表 3）。
2.4.2.5 出血事件发生率 仅纳入 1 个研究[17]。其结果显示，12 个月组出血事件发生率低于 24 个月组，其差异有统计学意义[OR=0.25，95%CI（0.07，0.89），P=0.03]（表 3）。
3 讨论
本研究结果显示，新一代药物洗脱支架植入术后 6 个月的双联抗血小板治疗与 12 个月的双联抗血小板治疗比较，其心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率、支架内血栓形成率均无明显差异，其原因可能是新一代药物洗脱支架在术后短期内就预防了动脉粥样硬化发生，从而降低支架内再狭窄的发生率以及晚期、极晚期支架内血栓形成率。且 6 个月双联抗血小板治疗与 12 个月治疗相比，出血事件发生率明显降低。但延长至 24 个月双联抗血小板治疗与 12 个月治疗相比，会明显增加出血事件发生。以上结果提示缩短二代药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗至 6 个月，能在不增加心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率、支架内血栓形成率的前提下明显降低出血事件发生率，对存在胃十二描肠溃疡史（包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史）以及近期接受手术等情况的患者停用抗凝治疗有指导意义。
本研究结果显示，新一代药物洗脱支架植入术后 12 个月与 24 个月的双联抗血小板治疗组间在心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率方面均无统计学差异，其原因可能是新一代药物洗脱支架植入后血管可快速、完全的内皮化，短期即达到治疗目的，从而减少了长期随访过程中心肌梗死及中风的发生，有效降低了全因死亡率。12 个月双联抗血小板治疗组支架内血栓发生率较 24 个月治疗组略高，但 24 个月双联抗血小板治疗组出血事件发生率明显高于 12 个月治疗组，这与长期应用阿司匹林导致出血的高发生率有关，故在临床应用时，医师应根据患者个体情况，衡量血栓发生和出血发生风险的大小，进行药物疗程的综合判断，同时在治疗期间进行合理监测，以降低患者血栓再发生和出血风险。
本研究的局限性：① 仅纳入中、英文文献，可能存在一定的语言偏倚。② 部分研究的随机分组、盲法实施等不明确，可能存在选择偏倚、实施偏倚。
总之，植入新一代药物洗脱支架后，患者服用 6 个月双联抗血小板疗效与安全性不劣于 12 个月双联抗血小板治疗。新一代药物洗脱支架术后患者仅服用 6 个月的双联抗血小板治疗可明显降低出血事件发生率，而 24 个月双联抗血小板治疗会明显增加出血发生率，延长双联抗血小板治疗疗程并未明显改善预后。受纳入研究的数量和质量限制，本研究的结论需开展更多高质量研究予以验证。
第一代药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES），包括西罗莫司 DES 和紫杉醇 DES，采用永久材料作涂层，会增加晚期血栓形成和内皮化不良风险。新一代药物洗脱支架，包括百奥莫司洗脱支架、依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架，采用新的抗血栓形成药物和多聚物涂层，其生物相容性更好、支架梁更薄，从而加快了支架内皮化，降低了新生内膜过度增生、再狭窄率及晚期支架内血栓形成的发生率，且相对第一代药物洗脱支架置入更方便、安全、有效，能明显降低患者术后病死率。新一代药物洗脱支架较第一代药物洗脱支架可明显减少支架内血栓发生率、心肌梗死发生率[1]，国内也有研究证实新一代生物可降解涂层 DES 的 1 年内靶病变失败率不劣于永久涂层 DES[2]。2016 年中国经皮冠状动脉介入治疗指南对以下情况推荐置入新一代 DES：NSTE-ACS 患者[3, 4]、STEMI 直接 PCI 患者[5, 6]、冠心病合并糖尿病患者[7, 8]和冠心病合并慢性肾脏疾病患者[9, 10]。
双联抗血小板治疗通常是指阿司匹林和 P2Y12 抑制剂（如氯吡格雷等）联用，常规应用双联抗血小板治疗可明显降低支架内血栓形成。虽然过早停用双联抗血小板治疗可增加心血管不良事件的发生[11, 12]，但另一方面长期双联抗血小板治疗会增加患者出血风险[13]。鉴于目前对新一代药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗的疗程存在一定争议，本研究搜集已发表的植入新一代药物洗脱支架植入术后不同抗血小板疗程的临床试验进行系统评价，以期对未来的临床工作中提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象 行经皮冠状动脉介入治疗植入新一代药物洗脱支架的患者。
1.1.3 干预措施 不同疗程双联抗血小板治疗的相互比较，包括：6 个月、12 个月与 24 个月。
1.1.4 结局指标 ① 疗效指标：心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率及支架内血栓发生率；② 安全指标：出血事件发生率（包括临床可见出血，影像学诊断出血，血红蛋白浓度下降<3 g/dL）。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 数据不完整而无法利用或数据错误的文献；③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集关于新一代药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗的研究，检索时限均为建库至 2015 年 4 月。中文检索词包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠状动脉支架置入术、新一代药物洗脱支架、双联抗血小板治疗、氯吡格雷、阿司匹林；英文检索词包括：coronary heart disease、drug-eluting stents、dual antiplatelet therapy、clopidogrel、aspirin。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由 2 名评价员独立进行文献筛选与资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括题目、作者、发表日期、文献出处等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、不同双联抗血小板治疗周期的患者基本信息等；③ 结局指标，包括心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率、支架内血栓形成率、出血事件发生率；④ 偏倚风险评价的关键要素。由 2 位研究者按照 Cochrane 手册推荐的关于 RCT 的偏倚风险评价工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.4 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 152 篇，经逐层筛选后，最终纳入 6 个 RCT[14-19]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 6 个月双联抗血小板治疗 vs. 12 个月双联抗血小板治疗
2.4.1.1 心肌梗死率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组心肌梗死发生率比较差异无统计学意义[OR=1.17，95%CI（0.51，1.84），P=0.48]（表 3）。
表3
Meta 分析结果汇总
2.4.1.2 全因死亡率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组全因死亡率比较差异无统计学意义[OR=0.74，95%CI（0.42，1.32），P=0.31]（表 3）。
2.4.1.3 中风发生率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组中风发生率比较差异无统计学意义[OR=1.33，95%CI（0.63，2.80），P=0.46]（表 3）。
2.4.1.4 支架内血栓形成率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组与 12 个月组支架内血栓形成率比较差异无统计学意义[OR=1.85，95%CI（0.73，4.66），P=0.19]（表 3）。
2.4.1.5 出血事件发生率 共纳入 3 个研究[14-16]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，6 个月组出血事件发生率低于 12 个月组，其差异有统计学意义[OR=0.48，95%CI（0.26，0.89），P=0.02]（表 3）。
2.4.2 12 个月双联抗血小板治疗 vs. 24 个月双联抗血小板治疗
2.4.2.1 心肌梗死率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组与 24 个月组心肌梗死发生率比较差异无统计学意义[OR=1.40，95%CI（0.86，2.26），P=0.17]（表 3）。
2.4.2.2 全因死亡率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组与 24 个月组全因死亡率比较差异无统计学意义[OR=0.81，95%CI（0.55，1.20），P=0.30]（表 3）。
2.4.2.3 中风发生率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组与 24 个月组中风发生率比较差异无统计学意义[OR=0.93，95%CI（0.54，1.61），P=0.81]（表 3）。
2.4.2.4 支架内血栓形成率 共纳入 3 个研究[17-19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，12 个月组支架内血栓形成率高于 24 个月组，其差异有统计学意义[OR=2.50，95%CI（1.13，5.61），P=0.02]（表 3）。
2.4.2.5 出血事件发生率 仅纳入 1 个研究[17]。其结果显示，12 个月组出血事件发生率低于 24 个月组，其差异有统计学意义[OR=0.25，95%CI（0.07，0.89），P=0.03]（表 3）。
3 讨论
本研究结果显示，新一代药物洗脱支架植入术后 6 个月的双联抗血小板治疗与 12 个月的双联抗血小板治疗比较，其心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率、支架内血栓形成率均无明显差异，其原因可能是新一代药物洗脱支架在术后短期内就预防了动脉粥样硬化发生，从而降低支架内再狭窄的发生率以及晚期、极晚期支架内血栓形成率。且 6 个月双联抗血小板治疗与 12 个月治疗相比，出血事件发生率明显降低。但延长至 24 个月双联抗血小板治疗与 12 个月治疗相比，会明显增加出血事件发生。以上结果提示缩短二代药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗至 6 个月，能在不增加心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率、支架内血栓形成率的前提下明显降低出血事件发生率，对存在胃十二描肠溃疡史（包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史）以及近期接受手术等情况的患者停用抗凝治疗有指导意义。
本研究结果显示，新一代药物洗脱支架植入术后 12 个月与 24 个月的双联抗血小板治疗组间在心肌梗死发生率、全因死亡率、中风发生率方面均无统计学差异，其原因可能是新一代药物洗脱支架植入后血管可快速、完全的内皮化，短期即达到治疗目的，从而减少了长期随访过程中心肌梗死及中风的发生，有效降低了全因死亡率。12 个月双联抗血小板治疗组支架内血栓发生率较 24 个月治疗组略高，但 24 个月双联抗血小板治疗组出血事件发生率明显高于 12 个月治疗组，这与长期应用阿司匹林导致出血的高发生率有关，故在临床应用时，医师应根据患者个体情况，衡量血栓发生和出血发生风险的大小，进行药物疗程的综合判断，同时在治疗期间进行合理监测，以降低患者血栓再发生和出血风险。
本研究的局限性：① 仅纳入中、英文文献，可能存在一定的语言偏倚。② 部分研究的随机分组、盲法实施等不明确，可能存在选择偏倚、实施偏倚。
总之，植入新一代药物洗脱支架后，患者服用 6 个月双联抗血小板疗效与安全性不劣于 12 个月双联抗血小板治疗。新一代药物洗脱支架术后患者仅服用 6 个月的双联抗血小板治疗可明显降低出血事件发生率，而 24 个月双联抗血小板治疗会明显增加出血发生率，延长双联抗血小板治疗疗程并未明显改善预后。受纳入研究的数量和质量限制，本研究的结论需开展更多高质量研究予以验证。
