引用本文： 王助衡, 陈晗, 周建新. 脑电双频指数与主观量表评价早期镇静深度相关性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(5): 544-549. doi: 10.7507/1672-2531.201609013 复制
已有研究提出，镇静治疗可改善机械通气患者的预后，但镇静过深会影响患者的临床结局，因此对于镇静深度的评价具有重要的临床意义[1]。自 1974 年起，已有多个判断临床重症患者镇静深度的评分系统。现有指南推荐的评价镇静深度的首选工具为 Richmond 镇静躁动评分（Richmond agitation sedation scale，RASS）和镇静-躁动评分（sedation-agitation scale，SAS），但二者主要根据患者对声音等外界生理刺激运动反应来评判镇静深度，容易受治疗或技术操作的影响，同时具有一定的主观性，且无法正确评估使用肌松剂的患者[2]。
脑电双频指数（bispectral index，BIS）是指测定脑电图线性成分（频率和功率），并分析成分波之间的非线性关系（位相和谐波），把能代表不同镇静水平的各种脑电信号挑选出来，进行标准化和数字化处理，最后转化为一种简单的量化指标。BIS 除了监测麻醉深度外，也可以评价镇静深度，且具有连续性和客观评价的优势。自 1996 年美国食品药理管理局批准将 BIS 作为麻醉和镇静深度的监测指标以来，已逐渐受到临床重视[3]。
Weatherburn 等[4]认为 BIS 值与患者镇静深度、睡眠深度等具有良好的一致性，能迅速、及时、敏感的反映患者的意识状态，因此 BIS 可以作为镇静深度评价的客观、准确、量化的指标。但 Johansen 等[5]认为，较多因素会影响 BIS 的数值，对其评价镇静深度的信度提出质疑。目前对 BIS 评价镇静深度的价值许多研究结论并不一致，故本研究采用 Meta 分析方法，评价 BIS 与 RASS 和 SAS 在机械通气患者镇静中的相关性，旨在为临床实践中选择评价镇静深度的工具时提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 涉及 BIS 与 RASS 和 SAS 在机械通气患者镇静中相关性的研究，研究类型不限。
1.1.2 研究对象 ICU 持续机械通气早期（开始机械通气 48 小时内）接受镇静治疗的患者，年龄、性别、种族不限。
1.1.3 研究变量 BIS 值和 RASS 评分和（或）SAS 评分。
1.1.4 结局指标 Spearman 相关系数r 值。
1.1.5 排除标准 ① 在手术室进行的以手术患者为研究对象的研究；② 缺乏相关数据或无法获取原文的文献；③ 数据存在明显矛盾和错误；④ 重复发表的文献；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 数据库，检索时限均为从建库至 2016 年 7 月，查找关于 BIS 与 RASS 和（或）SAS 评价 ICU 机械通气早期患者镇静深度的研究。英文检索词包括：bispectral index/consciousness monitor/electrophysiologic monitors、sedation-agitation scale、richmond agitation sedation scale、correlation/correlate、mechanical ventilation/ventilated。中文检索词包括：脑电双频指数监测、机械通气、Ramsay 评分、镇静、SAS 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
对初次检索得到的文献按照上述纳排标准分三个步骤进行筛选：① 初筛：根据标题和摘要，排除明显不合格和重复的文献；② 复筛：逐一阅读全文，进一步排除不合格的文献；③ 核实：对于信息不全或存在疑问的文献，研究者与作者联系核实后进行确定。上述步骤由两名研究者独立进行，若遇分歧，则由通讯作者给予最终裁定。提取资料包括：作者姓名、出版年份、设计类型、设置、对象、样本量（及其计算方法）、RASS 评分和（或）SAS 评分的实施者、BIS 的设备型号和软件版本、结局指标、对于潜在偏倚的解决措施和利益冲突或者基金来源的说明。由两名研究者独立进行提取和计算机录入，确保资料录入的正确性。所录入的数据均由第三人审查。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名评价员按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。对观察性研究按照 STROBE V4 Checklist Cross Sectional 声明推荐的 STROBE 清单[6]的方法学部分并结合 Sanderson 等[7]推荐的对于观察性研究质量评价工具进行质量评价。对纳入的观察性研究评价内容具体包括研究设计、研究环境、参与者、变量、数据、偏倚、样本大小、统计方法、缺失值处理和利益冲突声明 10 个方面。
1.5 统计分析
采用 Comprehensive Meta Analysis（CMA）3.0 软件进行 Meta 分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2 检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。将每项研究的结局指标和样本量输入后计算得出综合相关系数r及对应的 95% CI，根据r值的大小来评价 BIS 和 RASS 和（或）SAS 相关关系强度：r≥0.8 表示极强相关；0.8>r≥0.6 表示强相关；0.6>r≥0.4 表示中等程度相关；0.4>r≥0.2 表示弱相关；r<0.2 表示极弱相关或无相关[8]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出文献 1 069 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个研究[9-20]，共 397 例患者。其中英文文献 7 篇[9-15]，中文文献 5 篇[16-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=224）、EMbase（n=184）、The Cochrane Library（n=23）、CBM（n=24）、CNKI（n=284）、VIP（n=147）、WanFang Data（n=169）
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果见表 2，观察性研究的偏倚风险评价结果见表 3。
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价
表3
纳入观察性研究的偏倚风险评价
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 BIS 和 RASS 的相关性 7 个研究[11,13-16,18,19]报告了 BIS 和 RASS 的相关性。固定效应模型 Meta 分析结果显示：BIS 与 RASS 的合并相关系数为 0.742[95% CI（0.678，0.795），P<0.001]。结果见图 2。
图2
脑电双频指数和 Richmond 镇静躁动评分的相关性 Meta 分析
2.3.2 BIS 和 SAS 的相关性 8 个研究[9-12,14,17,18,20]报告了 BIS 和 SAS 的相关性。固定效应模型 Meta 分析结果显示：BIS 与 SAS 的合并相关系数为 0.605[95% CI（0.517，0.681），P<0.001］。结果见图 3。
图3
脑电双频指数和镇静-躁动评分的相关性 Meta 分析
3 讨论
由于为行手术而实施的麻醉和 ICU 对于机械通气患者实施的镇静在干预目的上存在差别，故具体干预方案也不同，因此本研究排除了在手术室进行的以手术患者为研究对象的研究，如 2006 年 Chisholm 等[21]的研究。但该研究结果仍显示，BIS 与 RASS 具有极强相关（Spearman 相关系数为 0.89）。其次，我们还排除了 2016 年 Tasaka 等[22]的研究，因该研究以面瘫的患者作为研究对象，而面瘫会严重影响 RASS 评价的结果，故不可靠而被排除。最后，由于本研究限定机械通气早期即开始机械通气 48 小时内的研究对象，故 Simmons 等[9]的研究中有 19 例为非早期的患者予以排除，仅纳入 44 例患者进行 Meta 分析。
以计算相关系数为终点的相关性研究，属于现状研究和非实验研究。目前对此类研究尚无统一或普遍认可的质量评价工具。STROBE V4 Checklist Cross Sectional 声明推荐的 STROBE 清单[6]和 Sanderson 等[7]推荐的对于观察性研究质量评价工具均不能完整评价此类相关研究的方法学质量，故本研究将这两种工具结合使用以更全面地评价纳入研究的质量，同时删除了“队列研究”和“匹配设计”等不相关的内容。
对于接受镇静治疗的机械通气患者，镇静过深可能造成患者因吞咽受抑制或无法正常引流痰液而导致肺炎[23]；镇静不足则会增加患者出现焦虑、不适、烦躁、躁动等精神障碍，造成低氧血症、出血、误吸等并发症的风险，影响患者的预后[24]。因此，对机械通气患者镇静深度进行及时、准确、可靠的评价是临床实践中亟待解决问题之一。SAS 评分及 RASS 评分易操作、简单，得到广泛应用，并且指南也推荐其作为评价镇静深度的首选工具。但这两者也具有共同的不足之处，即不能进行连续监测，并增加医护人员的工作量，且受主观因素影响较大，并且不适用于接受肌松剂治疗的患者[25]。本研究证实在评价机械通气早期患者镇静深度时，BIS 与 RASS 和 SAS 存在良好的相关性，因此在临床评估镇静深度时 BIS 可以作为辅助手段，将来可能具有更广阔的临床应用和发展前景。但同时需注意 BIS 值可能会受到患者肌电活动、性别、年龄等因素以及 BIS 分析软件的影响，因此如把 BIS 作为唯一的评价工具时应当慎重。
由于本研究在评价 BIS 与 RASS 和 SAS 的相关性时只采用了一个指标，即 Spearman 相关系数，未纳入其他评价指标，因此存在一定的局限性。另外，由于只检索了公开发表的英文文献，可能存在文献收集不全的问题。此外，纳入的原始研究在方法学上存在一些不足也可能使结果产生偏倚。
综上所述，现有的研究证据表明，在对机械通气早期患者进行镇静深度评价时 BIS 与 RASS 和 SAS 具有良好的相关性，可能为临床医生提供更多的选择。
已有研究提出，镇静治疗可改善机械通气患者的预后，但镇静过深会影响患者的临床结局，因此对于镇静深度的评价具有重要的临床意义[1]。自 1974 年起，已有多个判断临床重症患者镇静深度的评分系统。现有指南推荐的评价镇静深度的首选工具为 Richmond 镇静躁动评分（Richmond agitation sedation scale，RASS）和镇静-躁动评分（sedation-agitation scale，SAS），但二者主要根据患者对声音等外界生理刺激运动反应来评判镇静深度，容易受治疗或技术操作的影响，同时具有一定的主观性，且无法正确评估使用肌松剂的患者[2]。
脑电双频指数（bispectral index，BIS）是指测定脑电图线性成分（频率和功率），并分析成分波之间的非线性关系（位相和谐波），把能代表不同镇静水平的各种脑电信号挑选出来，进行标准化和数字化处理，最后转化为一种简单的量化指标。BIS 除了监测麻醉深度外，也可以评价镇静深度，且具有连续性和客观评价的优势。自 1996 年美国食品药理管理局批准将 BIS 作为麻醉和镇静深度的监测指标以来，已逐渐受到临床重视[3]。
Weatherburn 等[4]认为 BIS 值与患者镇静深度、睡眠深度等具有良好的一致性，能迅速、及时、敏感的反映患者的意识状态，因此 BIS 可以作为镇静深度评价的客观、准确、量化的指标。但 Johansen 等[5]认为，较多因素会影响 BIS 的数值，对其评价镇静深度的信度提出质疑。目前对 BIS 评价镇静深度的价值许多研究结论并不一致，故本研究采用 Meta 分析方法，评价 BIS 与 RASS 和 SAS 在机械通气患者镇静中的相关性，旨在为临床实践中选择评价镇静深度的工具时提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 涉及 BIS 与 RASS 和 SAS 在机械通气患者镇静中相关性的研究，研究类型不限。
1.1.2 研究对象 ICU 持续机械通气早期（开始机械通气 48 小时内）接受镇静治疗的患者，年龄、性别、种族不限。
1.1.3 研究变量 BIS 值和 RASS 评分和（或）SAS 评分。
1.1.4 结局指标 Spearman 相关系数r 值。
1.1.5 排除标准 ① 在手术室进行的以手术患者为研究对象的研究；② 缺乏相关数据或无法获取原文的文献；③ 数据存在明显矛盾和错误；④ 重复发表的文献；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 数据库，检索时限均为从建库至 2016 年 7 月，查找关于 BIS 与 RASS 和（或）SAS 评价 ICU 机械通气早期患者镇静深度的研究。英文检索词包括：bispectral index/consciousness monitor/electrophysiologic monitors、sedation-agitation scale、richmond agitation sedation scale、correlation/correlate、mechanical ventilation/ventilated。中文检索词包括：脑电双频指数监测、机械通气、Ramsay 评分、镇静、SAS 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
对初次检索得到的文献按照上述纳排标准分三个步骤进行筛选：① 初筛：根据标题和摘要，排除明显不合格和重复的文献；② 复筛：逐一阅读全文，进一步排除不合格的文献；③ 核实：对于信息不全或存在疑问的文献，研究者与作者联系核实后进行确定。上述步骤由两名研究者独立进行，若遇分歧，则由通讯作者给予最终裁定。提取资料包括：作者姓名、出版年份、设计类型、设置、对象、样本量（及其计算方法）、RASS 评分和（或）SAS 评分的实施者、BIS 的设备型号和软件版本、结局指标、对于潜在偏倚的解决措施和利益冲突或者基金来源的说明。由两名研究者独立进行提取和计算机录入，确保资料录入的正确性。所录入的数据均由第三人审查。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名评价员按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。对观察性研究按照 STROBE V4 Checklist Cross Sectional 声明推荐的 STROBE 清单[6]的方法学部分并结合 Sanderson 等[7]推荐的对于观察性研究质量评价工具进行质量评价。对纳入的观察性研究评价内容具体包括研究设计、研究环境、参与者、变量、数据、偏倚、样本大小、统计方法、缺失值处理和利益冲突声明 10 个方面。
1.5 统计分析
采用 Comprehensive Meta Analysis（CMA）3.0 软件进行 Meta 分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2 检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。将每项研究的结局指标和样本量输入后计算得出综合相关系数r及对应的 95% CI，根据r值的大小来评价 BIS 和 RASS 和（或）SAS 相关关系强度：r≥0.8 表示极强相关；0.8>r≥0.6 表示强相关；0.6>r≥0.4 表示中等程度相关；0.4>r≥0.2 表示弱相关；r<0.2 表示极弱相关或无相关[8]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出文献 1 069 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个研究[9-20]，共 397 例患者。其中英文文献 7 篇[9-15]，中文文献 5 篇[16-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=224）、EMbase（n=184）、The Cochrane Library（n=23）、CBM（n=24）、CNKI（n=284）、VIP（n=147）、WanFang Data（n=169）
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果见表 2，观察性研究的偏倚风险评价结果见表 3。
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价
表3
纳入观察性研究的偏倚风险评价
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 BIS 和 RASS 的相关性 7 个研究[11,13-16,18,19]报告了 BIS 和 RASS 的相关性。固定效应模型 Meta 分析结果显示：BIS 与 RASS 的合并相关系数为 0.742[95% CI（0.678，0.795），P<0.001]。结果见图 2。
图2
脑电双频指数和 Richmond 镇静躁动评分的相关性 Meta 分析
2.3.2 BIS 和 SAS 的相关性 8 个研究[9-12,14,17,18,20]报告了 BIS 和 SAS 的相关性。固定效应模型 Meta 分析结果显示：BIS 与 SAS 的合并相关系数为 0.605[95% CI（0.517，0.681），P<0.001］。结果见图 3。
图3
脑电双频指数和镇静-躁动评分的相关性 Meta 分析
3 讨论
由于为行手术而实施的麻醉和 ICU 对于机械通气患者实施的镇静在干预目的上存在差别，故具体干预方案也不同，因此本研究排除了在手术室进行的以手术患者为研究对象的研究，如 2006 年 Chisholm 等[21]的研究。但该研究结果仍显示，BIS 与 RASS 具有极强相关（Spearman 相关系数为 0.89）。其次，我们还排除了 2016 年 Tasaka 等[22]的研究，因该研究以面瘫的患者作为研究对象，而面瘫会严重影响 RASS 评价的结果，故不可靠而被排除。最后，由于本研究限定机械通气早期即开始机械通气 48 小时内的研究对象，故 Simmons 等[9]的研究中有 19 例为非早期的患者予以排除，仅纳入 44 例患者进行 Meta 分析。
以计算相关系数为终点的相关性研究，属于现状研究和非实验研究。目前对此类研究尚无统一或普遍认可的质量评价工具。STROBE V4 Checklist Cross Sectional 声明推荐的 STROBE 清单[6]和 Sanderson 等[7]推荐的对于观察性研究质量评价工具均不能完整评价此类相关研究的方法学质量，故本研究将这两种工具结合使用以更全面地评价纳入研究的质量，同时删除了“队列研究”和“匹配设计”等不相关的内容。
对于接受镇静治疗的机械通气患者，镇静过深可能造成患者因吞咽受抑制或无法正常引流痰液而导致肺炎[23]；镇静不足则会增加患者出现焦虑、不适、烦躁、躁动等精神障碍，造成低氧血症、出血、误吸等并发症的风险，影响患者的预后[24]。因此，对机械通气患者镇静深度进行及时、准确、可靠的评价是临床实践中亟待解决问题之一。SAS 评分及 RASS 评分易操作、简单，得到广泛应用，并且指南也推荐其作为评价镇静深度的首选工具。但这两者也具有共同的不足之处，即不能进行连续监测，并增加医护人员的工作量，且受主观因素影响较大，并且不适用于接受肌松剂治疗的患者[25]。本研究证实在评价机械通气早期患者镇静深度时，BIS 与 RASS 和 SAS 存在良好的相关性，因此在临床评估镇静深度时 BIS 可以作为辅助手段，将来可能具有更广阔的临床应用和发展前景。但同时需注意 BIS 值可能会受到患者肌电活动、性别、年龄等因素以及 BIS 分析软件的影响，因此如把 BIS 作为唯一的评价工具时应当慎重。
由于本研究在评价 BIS 与 RASS 和 SAS 的相关性时只采用了一个指标，即 Spearman 相关系数，未纳入其他评价指标，因此存在一定的局限性。另外，由于只检索了公开发表的英文文献，可能存在文献收集不全的问题。此外，纳入的原始研究在方法学上存在一些不足也可能使结果产生偏倚。
综上所述，现有的研究证据表明，在对机械通气早期患者进行镇静深度评价时 BIS 与 RASS 和 SAS 具有良好的相关性，可能为临床医生提供更多的选择。
