引用本文： 高倩, 刘小兰. 吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(10): 1148-1153. doi: 10.7507/1672-2531.20160175 复制
近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。2010年流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率为9.7% [1]。2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着病程的进展，血糖会逐渐升高，控制高血糖的治疗强度也应该随之加强，常需多种手段联合治疗。生活方式干预是治疗基础，而药物治疗的首选是二甲双胍 [2]。如果单独使用二甲双胍治疗而血糖不达标，则可加用磺脲类促胰岛素分泌剂或噻唑烷二酮类等二线药物，以尽快使血糖水平达标，达到持久控制血糖的目的。
吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，与二甲双胍的作用机制互补，主要通过结合和活化过氧化物酶体增值物激活受体γ，提高细胞对胰岛素作用的敏感性发挥降血糖的作用 [3]。吡格列酮类药物目前已成为治疗糖尿病最多使用的药物之一 [4]。但为了给临床治疗提供新的循证医学证据，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对吡格列酮联合二甲双胍与磺脲类药物联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效与安全性进行综合评价，以期为临床实践提供决策参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 试验设计
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
经临床确诊为2型糖尿病的患者，其诊断标准符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997、2010年）的标准。患者年龄、病程及种族不限。
1.1.3 干预措施
试验组在运动饮食治疗的基础上采用吡格列酮联合二甲双胍口服（剂量、剂型、用法不限制）；对照组采用磺脲类联合二甲双胍口服（磺脲类药物类型、剂量、剂型、用法不限制）。
1.1.4 结局指标
主要指标为糖化血红蛋白（HbA1c）水平，次要结局指标为低血糖发生率、心血管风险（致死、非致死心肌梗死、冠心病性死亡、猝死、可复苏性心脏骤停、心力衰竭）发生率、体重变化和不良反应。
1.1.5 排除标准
重复发表的文献；非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2015年9期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，检索时限从建库至2015年9月，搜集吡格列酮联合二甲双胍与磺脲类药物联合二甲双胍治疗2型糖尿病的相关RCT。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选及资料提取
由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；④ 有效性、安全性等。
1.4 偏倚风险评价
由2名评价员采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [5]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）及其95%CI为效应分析统计量，计数资料采用风险比（RR）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析进行处理。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献2040篇，经剔除重复文献，并阅读文题、摘要和全文进行筛选后，初步纳入9篇文献，进一步排除2篇重复发表的文献（Betteridge [6]与Charbonnel [7]数据一致，Schöndorf [8]与Pfutzner [9]数据一致）后，最终纳入7个RCT [7, 9-14]。文献筛选流程及结果见图 1。
#1 Diabetes Mellitus,Type 2 [MeSH] OR NIDDM OR diabetes mellitus #2 metformin #3 pioglitazone OR thiazolidinediones OR euglycemic agent OR glitazones #4 randomized controlled trials OR random allocation OR double blind method #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
7个纳入研究的发表时间从2005年至2011年，样本量从20例到773例不等。纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 HbA1c治疗后水平
6个RCT [9-14]报告了治疗前后HbA1c水平的变化，共纳入2375例患者，其中吡格列酮组1229例，磺脲类组1146例。各研究结果间有统计学异质性（P＜0.0001，I2=86%），分析产生异质性的原因，考虑可能为疗程不同所致，故分为疗程＞24周和疗程≤ 24周进行亚组分析。疗程＞24周亚组仅纳入1个RCT，其结果显示磺脲类组在降低HbA1c水平方面优于吡格列酮组，两组差异有统计学意义[MD=0.23，95%CI（0.09，0.37），P=0.0009]。疗程≤ 24周亚组各研究间仍存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组在降低HbA1c水平方面差异无统计学意义[MD= -0.04，95%CI（-0.26，0.19），P=0.74]，见图 2。
图2
两组HbA1c水平比较的Meta分析
2.3.2 低血糖发生率
3个RCT [7, 9, 11]报告了低血糖的发生情况，共纳入2351例患者，其中吡格列酮组1236例，磺脲类组1115例。随机效应模型Meta分析结果显示，吡格列酮组低血糖发生率低于磺脲类组，两组差异有统计学意义[RR=0.39，95%CI（0.15，1.01），P=0.05]，见图 3。纳入研究均未报道患者出现严重的低血糖反应。
图3
两组低血糖发生率比较的Meta分析
2.3.3 心血管事件发生率
3个RCT [7, 9, 10]报告了心血管事件的发生情况，其中Charbonnel 2005 [7]研究显示吡格列酮组充血性心力衰竭发生率为1.6%（5/317），磺脲类组为0.6%（2/313）。Pfutzner 2011 [9]研究报告吡格列酮组心力衰竭发生率为1.4%（2/146），磺脲类组无心力衰竭发生，但急性冠脉综合征发生率为0.7%（1/142）。Matthews 2005 [10]研究报告吡格列酮组有心肌梗死发生，但未报告具体发生率，磺脲类组无心肌梗死发生。对2个RCT [7, 9]采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，吡格列酮组心血管事件发生率高于磺脲类组，但两组差异无统计学意义[RR=2.29，95%CI（0.59，8.81），P=0.23]，见图 4。
图4
两组心血管事件发生率比较的Meta分析
2.3.4 体重变化
只有1个RCT [9]报道了治疗前后体重变化情况，结果显示两组治疗24周后患者体重均增加0.7 kg，两组间差异无统计学意义。
2.3.5 不良反应
纳入研究报道的不良反应为轻微不良反应，未见严重不良反应。各研究报告最常见的不良反应为水肿。Charbonnel 2005 [7]研究显示吡格列酮组水肿发生率为7.6%（24/317），磺脲类组水肿发生率为3.5%（11/313）。Matthews 2005 [10]研究报告吡格列酮组仅1例发生水肿，磺脲类组无水肿发生。Karamanos 2011 [11]研究显示吡格列酮组水肿发生率为1.0%（8/773），磺脲类组水肿发生率为0.5%（3/660）。
3 讨论
本系统评价结果显示：当疗程≤ 24周时，在二甲双胍基础上联用吡格列酮与磺脲类药物，在降低HbA1c水平方面无明显差异；当疗程＞24周时，在二甲双胍基础上联用吡格列酮降低HbA1c水平的效果不及磺脲类药物。但因疗程＞24周亚组仅纳入了1个研究，其结果的可靠性较差，有待今后的临床试验进一步观察。此外，本系统评价结果还显示：吡格列酮联合二甲双胍的低血糖风险低于磺脲类联合二甲双胍。两组虽均有心血管事件的发生及增加体重的倾向，但组间差异无统计学意义。
吡格列酮是噻唑烷二酮类降血糖药物，属胰岛素增敏剂，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增强依赖胰岛素的葡萄糖的处理，减少肝糖的输出。因其不刺激内源性胰岛素分泌，单独使用甚少引起低血糖风险，低血糖发生率为1%～1.5%，明显低于胰岛素、磺脲类、格列奈类药物 [15]。二甲双胍的主要作用机制为提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生和糖原分解，降低肝脏葡萄糖输出，改善胰岛素的敏感性，单独使用很少引起低血糖 [16, 17]。本研究结果显示，吡格列酮与二甲双胍联用，降血糖作用进一步增强，而低血糖发生率无叠加效应，纳入的3个研究报道低血糖发生率为别为2%、1%和1%，与单用吡格列酮低血糖发生率大体相同，而对应的磺脲类组低血糖发生率分别为12%、3%和4%。
吡格列酮总体安全性良好，前瞻性临床研究（PROactive） [18]结果显示，吡格列酮可降低心血管事件发生风险，然而有Meta分析结果显示，其有减少骨量、增加骨折的风险 [19]，以及增加膀胱癌的风险 [20]。本次系统评价纳入研究只报道了水肿、关节痛、腹泻等轻微不良反应，考虑为本系统评价纳入的研究观察时间不够长所致。但张俊英等 [21]对吡格列酮联合二甲双胍的Meta分析结果显示，二者联用的水肿发生率高于单用二甲双胍。
本系统评价的局限性：① 纳入研究只报道了中间指标（糖化血红蛋白、低血糖等），均未报道长期随访结局、全因死亡率和生存质量，无法判断远期疗效。中间指标相对于终点指标往往可靠性、重复性差，最终会导致研究结果的代表性和准确性差。② 由于纳入的研究少，尚不能进行漏斗图检测发表偏倚，我们也无法对病程、基础糖化血红蛋白值等进行亚组分析，使该系统评价的应用受到限制。③ 纳入研究均未报道具体的随机方法，从而可能导致选择性偏倚 [22]。
综上所述，当前证据显示，服用吡格列酮联合二甲双胍的患者HbA1c水平与服用磺脲类联合二甲双胍的患者无明显差异，吡格列酮联合二甲双胍较磺脲类联合二甲双胍一样能有效控制血糖，但其发生低血糖风险低于服用磺脲类联合二甲双胍的患者。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。2010年流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率为9.7% [1]。2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着病程的进展，血糖会逐渐升高，控制高血糖的治疗强度也应该随之加强，常需多种手段联合治疗。生活方式干预是治疗基础，而药物治疗的首选是二甲双胍 [2]。如果单独使用二甲双胍治疗而血糖不达标，则可加用磺脲类促胰岛素分泌剂或噻唑烷二酮类等二线药物，以尽快使血糖水平达标，达到持久控制血糖的目的。
吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，与二甲双胍的作用机制互补，主要通过结合和活化过氧化物酶体增值物激活受体γ，提高细胞对胰岛素作用的敏感性发挥降血糖的作用 [3]。吡格列酮类药物目前已成为治疗糖尿病最多使用的药物之一 [4]。但为了给临床治疗提供新的循证医学证据，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对吡格列酮联合二甲双胍与磺脲类药物联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效与安全性进行综合评价，以期为临床实践提供决策参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 试验设计
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
经临床确诊为2型糖尿病的患者，其诊断标准符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997、2010年）的标准。患者年龄、病程及种族不限。
1.1.3 干预措施
试验组在运动饮食治疗的基础上采用吡格列酮联合二甲双胍口服（剂量、剂型、用法不限制）；对照组采用磺脲类联合二甲双胍口服（磺脲类药物类型、剂量、剂型、用法不限制）。
1.1.4 结局指标
主要指标为糖化血红蛋白（HbA1c）水平，次要结局指标为低血糖发生率、心血管风险（致死、非致死心肌梗死、冠心病性死亡、猝死、可复苏性心脏骤停、心力衰竭）发生率、体重变化和不良反应。
1.1.5 排除标准
重复发表的文献；非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2015年9期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，检索时限从建库至2015年9月，搜集吡格列酮联合二甲双胍与磺脲类药物联合二甲双胍治疗2型糖尿病的相关RCT。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选及资料提取
由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；④ 有效性、安全性等。
1.4 偏倚风险评价
由2名评价员采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [5]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）及其95%CI为效应分析统计量，计数资料采用风险比（RR）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析进行处理。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献2040篇，经剔除重复文献，并阅读文题、摘要和全文进行筛选后，初步纳入9篇文献，进一步排除2篇重复发表的文献（Betteridge [6]与Charbonnel [7]数据一致，Schöndorf [8]与Pfutzner [9]数据一致）后，最终纳入7个RCT [7, 9-14]。文献筛选流程及结果见图 1。
#1 Diabetes Mellitus,Type 2 [MeSH] OR NIDDM OR diabetes mellitus #2 metformin #3 pioglitazone OR thiazolidinediones OR euglycemic agent OR glitazones #4 randomized controlled trials OR random allocation OR double blind method #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
7个纳入研究的发表时间从2005年至2011年，样本量从20例到773例不等。纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 HbA1c治疗后水平
6个RCT [9-14]报告了治疗前后HbA1c水平的变化，共纳入2375例患者，其中吡格列酮组1229例，磺脲类组1146例。各研究结果间有统计学异质性（P＜0.0001，I2=86%），分析产生异质性的原因，考虑可能为疗程不同所致，故分为疗程＞24周和疗程≤ 24周进行亚组分析。疗程＞24周亚组仅纳入1个RCT，其结果显示磺脲类组在降低HbA1c水平方面优于吡格列酮组，两组差异有统计学意义[MD=0.23，95%CI（0.09，0.37），P=0.0009]。疗程≤ 24周亚组各研究间仍存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组在降低HbA1c水平方面差异无统计学意义[MD= -0.04，95%CI（-0.26，0.19），P=0.74]，见图 2。
图2
两组HbA1c水平比较的Meta分析
2.3.2 低血糖发生率
3个RCT [7, 9, 11]报告了低血糖的发生情况，共纳入2351例患者，其中吡格列酮组1236例，磺脲类组1115例。随机效应模型Meta分析结果显示，吡格列酮组低血糖发生率低于磺脲类组，两组差异有统计学意义[RR=0.39，95%CI（0.15，1.01），P=0.05]，见图 3。纳入研究均未报道患者出现严重的低血糖反应。
图3
两组低血糖发生率比较的Meta分析
2.3.3 心血管事件发生率
3个RCT [7, 9, 10]报告了心血管事件的发生情况，其中Charbonnel 2005 [7]研究显示吡格列酮组充血性心力衰竭发生率为1.6%（5/317），磺脲类组为0.6%（2/313）。Pfutzner 2011 [9]研究报告吡格列酮组心力衰竭发生率为1.4%（2/146），磺脲类组无心力衰竭发生，但急性冠脉综合征发生率为0.7%（1/142）。Matthews 2005 [10]研究报告吡格列酮组有心肌梗死发生，但未报告具体发生率，磺脲类组无心肌梗死发生。对2个RCT [7, 9]采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，吡格列酮组心血管事件发生率高于磺脲类组，但两组差异无统计学意义[RR=2.29，95%CI（0.59，8.81），P=0.23]，见图 4。
图4
两组心血管事件发生率比较的Meta分析
2.3.4 体重变化
只有1个RCT [9]报道了治疗前后体重变化情况，结果显示两组治疗24周后患者体重均增加0.7 kg，两组间差异无统计学意义。
2.3.5 不良反应
纳入研究报道的不良反应为轻微不良反应，未见严重不良反应。各研究报告最常见的不良反应为水肿。Charbonnel 2005 [7]研究显示吡格列酮组水肿发生率为7.6%（24/317），磺脲类组水肿发生率为3.5%（11/313）。Matthews 2005 [10]研究报告吡格列酮组仅1例发生水肿，磺脲类组无水肿发生。Karamanos 2011 [11]研究显示吡格列酮组水肿发生率为1.0%（8/773），磺脲类组水肿发生率为0.5%（3/660）。
3 讨论
本系统评价结果显示：当疗程≤ 24周时，在二甲双胍基础上联用吡格列酮与磺脲类药物，在降低HbA1c水平方面无明显差异；当疗程＞24周时，在二甲双胍基础上联用吡格列酮降低HbA1c水平的效果不及磺脲类药物。但因疗程＞24周亚组仅纳入了1个研究，其结果的可靠性较差，有待今后的临床试验进一步观察。此外，本系统评价结果还显示：吡格列酮联合二甲双胍的低血糖风险低于磺脲类联合二甲双胍。两组虽均有心血管事件的发生及增加体重的倾向，但组间差异无统计学意义。
吡格列酮是噻唑烷二酮类降血糖药物，属胰岛素增敏剂，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增强依赖胰岛素的葡萄糖的处理，减少肝糖的输出。因其不刺激内源性胰岛素分泌，单独使用甚少引起低血糖风险，低血糖发生率为1%～1.5%，明显低于胰岛素、磺脲类、格列奈类药物 [15]。二甲双胍的主要作用机制为提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生和糖原分解，降低肝脏葡萄糖输出，改善胰岛素的敏感性，单独使用很少引起低血糖 [16, 17]。本研究结果显示，吡格列酮与二甲双胍联用，降血糖作用进一步增强，而低血糖发生率无叠加效应，纳入的3个研究报道低血糖发生率为别为2%、1%和1%，与单用吡格列酮低血糖发生率大体相同，而对应的磺脲类组低血糖发生率分别为12%、3%和4%。
吡格列酮总体安全性良好，前瞻性临床研究（PROactive） [18]结果显示，吡格列酮可降低心血管事件发生风险，然而有Meta分析结果显示，其有减少骨量、增加骨折的风险 [19]，以及增加膀胱癌的风险 [20]。本次系统评价纳入研究只报道了水肿、关节痛、腹泻等轻微不良反应，考虑为本系统评价纳入的研究观察时间不够长所致。但张俊英等 [21]对吡格列酮联合二甲双胍的Meta分析结果显示，二者联用的水肿发生率高于单用二甲双胍。
本系统评价的局限性：① 纳入研究只报道了中间指标（糖化血红蛋白、低血糖等），均未报道长期随访结局、全因死亡率和生存质量，无法判断远期疗效。中间指标相对于终点指标往往可靠性、重复性差，最终会导致研究结果的代表性和准确性差。② 由于纳入的研究少，尚不能进行漏斗图检测发表偏倚，我们也无法对病程、基础糖化血红蛋白值等进行亚组分析，使该系统评价的应用受到限制。③ 纳入研究均未报道具体的随机方法，从而可能导致选择性偏倚 [22]。
综上所述，当前证据显示，服用吡格列酮联合二甲双胍的患者HbA1c水平与服用磺脲类联合二甲双胍的患者无明显差异，吡格列酮联合二甲双胍较磺脲类联合二甲双胍一样能有效控制血糖，但其发生低血糖风险低于服用磺脲类联合二甲双胍的患者。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
