引用本文： 蒋均仕, 崔换弟, 夏清德, 党林林, 姚亚丽. 硝酸酯治疗慢性心力衰竭的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(9): 1072-1079. doi: 10.7507/1672-2531.20160164 复制
心力衰竭（heart failure，HF）是因不同心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心血管疾病的终末阶段和主要死因之一。2003年中国的一个抽样调查结果显示，中国成人慢性心力衰竭的发病率为0.9%。随着我国人口逐渐老龄化，CHF发病率将呈明显上升趋势。据我国部分地区42家医院对10 714例CHF住院病例的回顾性调查发现，CHF病因以冠心病居首，其次为高血压[2]。目前，虽然有越来越多的新型药物应用于临床治疗，但CHF的5年死亡率仍高达50% [3, 4]。
近年来，慢性心力衰竭的药物治疗策略从“强心、利尿、扩血管”向以神经内分泌抑制剂为主、多种药物联合治疗转变。尽管目前不主张应用血管扩张药物治疗CHF，但是临床上仍有许多医师使用该类药物治疗CHF，且取得较好疗效。SOLVD和PRAESE研究普遍应用硝酸酯类药物治疗CHF [5, 6]。目前临床对硝酸酯类药物治疗CHF的疗效和安全性的结论并不一致。因此，本研究采用系统评价和Meta分析方法对硝酸酯类药物治疗CHF的疗效及安全性进行综合评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
有关硝酸酯治疗慢性心力衰竭的随机对照试验（RCT）和随机交叉试验。
1.1.2 研究对象
慢性心力衰竭的患者，满足2013 ACCF/AHA心衰指南[7]对慢性心力衰竭的诊断标准，且年龄≥18岁，种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组在常规慢性心衰治疗（利尿剂及洋地黄类药物）的基础上使用硝酸异山梨酯或者单硝酸异山梨酯或者硝酸甘油治疗，对照组仅给予常规心衰治疗或在此基础上加用安慰剂。两组给药剂量、方式、时间不限。
1.1.4 结局指标
血液动力学：动脉血压、肺血管楔压（PCWP）、心脏指数（CI）；运动耐量：平板运动时间；病死率；左室射血分数（LVEF）；副作用（主要包括头痛、低血压等）。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②重复发表的文献，仅收集随访时间最长、数据最完全的研究；③无法获得全文的文献；④无法提取数据的文献。⑤对于同一试验报告不同结果的多个文献，仅收集有可用数据的研究。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016年1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，检索时限均为从建库至2016年1月5日。同时手工检索相关会议论文，并追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行，根据具体数据库调整检索策略。英文文献检索词包括：cardiac failure、myocardial failure、heart failure、nitroglycerin*、nitrate*、trinitrate*、dinitrate*、mononitrate*、trinitrin、ISMN、ISDN、GTN等。中文检索词包括：心力衰竭、心脏衰竭、心衰、硝酸酯、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、硝酸甘油等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 “Heart Failure”[Mesh] #2 (((((Cardiac Failure[Title/Abstract]) OR Heart Decompensation[Title/Abstract]) OR Myocardial Failure[Title/Abstract]) OR Heart Failure[Title/Abstract] OR Cardiac insufficiency[Title/Abstract]) OR Myocardial insufficiency[Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “Nitrates”[Mesh] #5 ((((((((((Nitroglycerin*[Title/Abstract]) OR nitrate*[Title/Abstract]) OR trinitrate*[Title/Abstract]) OR dinitrate*[Title/Abstract]) OR mononitrate*[Title/Abstract]) OR nitroprusside*[Title/Abstract]) OR isosorbide[Title/Abstract]) OR trinitrin[Title/Abstract]) OR ISMN[Title/Abstract]) OR ISDN[Title/Abstract]) OR GTN[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 “Controlled Clinical Trial” [Publication Type] #11 “Controlled Clinical Trials as Topic”[Mesh] #12 random* #13 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 #14 #7 AND #13
1.3 文献筛选及资料提取
由2位研究者独立筛选文献、资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论解决或者交由第三方协助裁定。无法获得全文的文献尽量与原始作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括纳入研究的基本信息、研究对象的基线特征、干预措施的具体细节、随访时间、结局指标。对多次测量的相同结局指标，采用最终随访结束时的测量值。若研究为多臂试验，仅提取本研究所需干预组进行分析。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者按照Cochrane手册5.1.0 [8]针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性或异质性较小（I2≤50%，P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在明显的统计学异质性（I2 > 50%，P < 0.1），则进一步分析异质性来源，明显的临床异质性或方法学采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析，单纯的统计学异质性采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。若纳入研究数量足够多（n > 9），采用漏斗图分析发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共得到相关文献7 250篇，经逐层筛选后，最终纳入10个RCT [9-18]，共414例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。共纳入10个研究，3个研究[10, 14, 16]为随机交叉试验，余为RCT。所有研究都报道了基线资料可比。各研究样本量大小不一（16～126例）。2个研究[11, 13]未提及患者性别。2个研究[15, 18]试验组使用单硝酸异山梨酯，1个研究[16]使用硝酸甘油，余均使用硝酸异山梨酯。1个研究[14]对照组使用硝苯地平，1个研究[13]使用卡托普利，余均使用安慰剂。所有研究随访时间均在12周以上。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 血液动力学指标
2.4.1.1 动脉血压
共纳入5个研究[11, 14, 16-18]。各研究结果间异质性较小（I2=0%，P=0.70），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的动脉血压低于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-1.91，95%CI（-3.66，-0.16），P=0.03]（图 2）。
图2
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者BP比较的Meta分析
2.4.1.2 肺血管楔压（PCWP）
共纳入5个研究[9, 11, 12, 17, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=12%，P=0.33），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的PCWP明显低于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-2.00，95%CI（-3.84，-0.15），P=0.03]（图 3）。
图3
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者PCWP比较的Meta分析
2.4.1.3 心脏指数（CI）
共纳入4个研究[9, 11, 12, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=40%，P=0.17），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的CI明显优于对照组，且差异具有统计学意义[MD=0.25，95%CI（0.09，0.42），P=0.003]（图 4）。
图4
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者CI比较的Meta分析
2.4.2 运动耐量（平板运动时间）
共纳入3个研究[10, 14, 16]。各研究结果间异质性较小（I2=31%，P=0.24），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的平板运动时间明显长于对照组，其差异具有统计学意义[MD=70.14，95%CI（55.22，85.05），P < 0.000 01]（图 5）。
图5
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者运动时间比较的Meta分析
2.4.3 病死率
共纳入5个研究[10, 14-16, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=0%，P=0.9），采用固定效应模型Meta分析。结果显示两组病死率差异无统计学意义[OR=0.90，95%CI（0.32，2.55），P=0.84]（图 6），提示硝酸酯不能改善患者的病死率。
图6
硝酸酯组与对照组比较治疗CHF患者病死率比较的Meta分析
2.4.4 左室射血分数（LVEF）
共纳入3个研究[13, 17, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=0%，P=0.87），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组LVEF差异无统计学意义[MD=-0.67，95%CI（-4.13，2.78），P=0.70]（图 7），提示硝酸酯不能改善患者的LVEF。
图7
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者LVEF比较的Meta分析
2.4.5 副作用
共纳入8个研究[10, 11, 13-18]。各研究结果间异质性较小（I2=21%，P=0.26），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，硝酸酯组的副作用发生率更高，且差异具有统计学意义[OR=5.21，95%CI（2.60，10.41），P < 0.000 01]（图 8）。
图8
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者副作用比较的Meta分析
3 讨论
硝酸酯类药物从1970年就开始应用于心衰治疗，现仍在临床广泛使用。目前常用于临床的硝酸酯类药物包括：硝酸甘油、二硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯。硝酸酯进入体内后，在血管平滑肌的细胞膜完成生物代谢过程，即通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷浓度增加，抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内Ca2++释放，增加细胞内Ca2++排出，从而使细胞内Ca2++水平降低，引起血管平滑肌舒张[19, 20]。硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理主要包括：①减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺淤血；②大剂量时可降低动脉阻力，降低心脏后负荷，增加心排量[21]。
慢性心衰的治疗目标为延缓病情进展，缓解临床症状，改善长期预后，提高生活质量，降低病死率。本研究结果显示，硝酸酯可以降低慢性心衰患者的动脉血压、肺血管楔压，提高心脏指数，从而显著改善血液动力学效应，增加心排量，这与已有的研究结果类似[22-24]。同时，本研究结果显示硝酸酯能增加平板运动时间，从而提高运动耐量，改善生活质量，与V-HeFT [25, 26]结果相符合。但是，本研究发现硝酸酯不能降低病死率，而V-HeFT Ⅰ [27]结果显示硝酸异山梨酯联合肼苯哒嗪可降低心衰患者的病死率。我们还发现硝酸酯不能提高慢性心衰患者的左室射血分数，但V-HeFT Ⅱ [26]证明硝酸异山梨酯联合肼苯哒嗪可以显著提高左室射血分数。
本研究结果提示硝酸酯类副作用发生率高于对照组。硝酸酯的副作用主要包括头痛、低血压、心动过速、眼压升高以及硝酸酯耐受等，但本系统评价纳入原始研究主要报告的副作用为头痛、低血压，其余副作用报告较少。然而值得注意的是，患者出现对硝酸酯耐药是硝酸酯治疗中常出现的现象[21]。目前临床采用使用N-乙酰半胱氨酸提供SH基治疗[28]，提供8小时硝酸酯的洗脱期[29]，逐渐增加硝酸酯剂量[30]等策略减少耐药性的产生。
本研究的局限性：①本系统评价纳入研究大多为低质量研究，虽然所有研究均报告为随机分组，但仅两篇报告了具体的随机方法，也只有一篇采取了隐蔽分组，部分文献存在数据不完整；②部分纳入研究结局指标选择不合理，病死率作为慢性心力衰竭的主要治疗目标，却未将其列入疗效指标报告，仅在副作用报告中粗略提及；③纳入研究中部分为交叉试验，虽然均设定了洗脱期，但由于该试验本身的特点，在接受第二阶段治疗时，难以保证患者处于试验第一阶段开始时的相似状态，这可能造成部分结果出现异常。
综上所述，对于慢性心力衰竭患者，在应用利尿剂及洋地黄类药物基础上，硝酸酯类药物可以显著改善血液动力学效应，增加心排量，提高运动耐量，但由于纳入研究的心力衰竭严重程度不同、基础药物的治疗剂量及疗程不等、纳入研究的样本量小、交叉试验本身特点等，上述结论仍需更多高质量、大样本、长期随访的前瞻性平行对照试验来予以证实。
心力衰竭（heart failure，HF）是因不同心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心血管疾病的终末阶段和主要死因之一。2003年中国的一个抽样调查结果显示，中国成人慢性心力衰竭的发病率为0.9%。随着我国人口逐渐老龄化，CHF发病率将呈明显上升趋势。据我国部分地区42家医院对10 714例CHF住院病例的回顾性调查发现，CHF病因以冠心病居首，其次为高血压[2]。目前，虽然有越来越多的新型药物应用于临床治疗，但CHF的5年死亡率仍高达50% [3, 4]。
近年来，慢性心力衰竭的药物治疗策略从“强心、利尿、扩血管”向以神经内分泌抑制剂为主、多种药物联合治疗转变。尽管目前不主张应用血管扩张药物治疗CHF，但是临床上仍有许多医师使用该类药物治疗CHF，且取得较好疗效。SOLVD和PRAESE研究普遍应用硝酸酯类药物治疗CHF [5, 6]。目前临床对硝酸酯类药物治疗CHF的疗效和安全性的结论并不一致。因此，本研究采用系统评价和Meta分析方法对硝酸酯类药物治疗CHF的疗效及安全性进行综合评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
有关硝酸酯治疗慢性心力衰竭的随机对照试验（RCT）和随机交叉试验。
1.1.2 研究对象
慢性心力衰竭的患者，满足2013 ACCF/AHA心衰指南[7]对慢性心力衰竭的诊断标准，且年龄≥18岁，种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组在常规慢性心衰治疗（利尿剂及洋地黄类药物）的基础上使用硝酸异山梨酯或者单硝酸异山梨酯或者硝酸甘油治疗，对照组仅给予常规心衰治疗或在此基础上加用安慰剂。两组给药剂量、方式、时间不限。
1.1.4 结局指标
血液动力学：动脉血压、肺血管楔压（PCWP）、心脏指数（CI）；运动耐量：平板运动时间；病死率；左室射血分数（LVEF）；副作用（主要包括头痛、低血压等）。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②重复发表的文献，仅收集随访时间最长、数据最完全的研究；③无法获得全文的文献；④无法提取数据的文献。⑤对于同一试验报告不同结果的多个文献，仅收集有可用数据的研究。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016年1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，检索时限均为从建库至2016年1月5日。同时手工检索相关会议论文，并追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行，根据具体数据库调整检索策略。英文文献检索词包括：cardiac failure、myocardial failure、heart failure、nitroglycerin*、nitrate*、trinitrate*、dinitrate*、mononitrate*、trinitrin、ISMN、ISDN、GTN等。中文检索词包括：心力衰竭、心脏衰竭、心衰、硝酸酯、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、硝酸甘油等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 “Heart Failure”[Mesh] #2 (((((Cardiac Failure[Title/Abstract]) OR Heart Decompensation[Title/Abstract]) OR Myocardial Failure[Title/Abstract]) OR Heart Failure[Title/Abstract] OR Cardiac insufficiency[Title/Abstract]) OR Myocardial insufficiency[Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “Nitrates”[Mesh] #5 ((((((((((Nitroglycerin*[Title/Abstract]) OR nitrate*[Title/Abstract]) OR trinitrate*[Title/Abstract]) OR dinitrate*[Title/Abstract]) OR mononitrate*[Title/Abstract]) OR nitroprusside*[Title/Abstract]) OR isosorbide[Title/Abstract]) OR trinitrin[Title/Abstract]) OR ISMN[Title/Abstract]) OR ISDN[Title/Abstract]) OR GTN[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 “Controlled Clinical Trial” [Publication Type] #11 “Controlled Clinical Trials as Topic”[Mesh] #12 random* #13 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 #14 #7 AND #13
1.3 文献筛选及资料提取
由2位研究者独立筛选文献、资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论解决或者交由第三方协助裁定。无法获得全文的文献尽量与原始作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括纳入研究的基本信息、研究对象的基线特征、干预措施的具体细节、随访时间、结局指标。对多次测量的相同结局指标，采用最终随访结束时的测量值。若研究为多臂试验，仅提取本研究所需干预组进行分析。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者按照Cochrane手册5.1.0 [8]针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性或异质性较小（I2≤50%，P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在明显的统计学异质性（I2 > 50%，P < 0.1），则进一步分析异质性来源，明显的临床异质性或方法学采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析，单纯的统计学异质性采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。若纳入研究数量足够多（n > 9），采用漏斗图分析发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共得到相关文献7 250篇，经逐层筛选后，最终纳入10个RCT [9-18]，共414例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。共纳入10个研究，3个研究[10, 14, 16]为随机交叉试验，余为RCT。所有研究都报道了基线资料可比。各研究样本量大小不一（16～126例）。2个研究[11, 13]未提及患者性别。2个研究[15, 18]试验组使用单硝酸异山梨酯，1个研究[16]使用硝酸甘油，余均使用硝酸异山梨酯。1个研究[14]对照组使用硝苯地平，1个研究[13]使用卡托普利，余均使用安慰剂。所有研究随访时间均在12周以上。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 血液动力学指标
2.4.1.1 动脉血压
共纳入5个研究[11, 14, 16-18]。各研究结果间异质性较小（I2=0%，P=0.70），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的动脉血压低于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-1.91，95%CI（-3.66，-0.16），P=0.03]（图 2）。
图2
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者BP比较的Meta分析
2.4.1.2 肺血管楔压（PCWP）
共纳入5个研究[9, 11, 12, 17, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=12%，P=0.33），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的PCWP明显低于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-2.00，95%CI（-3.84，-0.15），P=0.03]（图 3）。
图3
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者PCWP比较的Meta分析
2.4.1.3 心脏指数（CI）
共纳入4个研究[9, 11, 12, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=40%，P=0.17），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的CI明显优于对照组，且差异具有统计学意义[MD=0.25，95%CI（0.09，0.42），P=0.003]（图 4）。
图4
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者CI比较的Meta分析
2.4.2 运动耐量（平板运动时间）
共纳入3个研究[10, 14, 16]。各研究结果间异质性较小（I2=31%，P=0.24），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，硝酸酯组的平板运动时间明显长于对照组，其差异具有统计学意义[MD=70.14，95%CI（55.22，85.05），P < 0.000 01]（图 5）。
图5
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者运动时间比较的Meta分析
2.4.3 病死率
共纳入5个研究[10, 14-16, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=0%，P=0.9），采用固定效应模型Meta分析。结果显示两组病死率差异无统计学意义[OR=0.90，95%CI（0.32，2.55），P=0.84]（图 6），提示硝酸酯不能改善患者的病死率。
图6
硝酸酯组与对照组比较治疗CHF患者病死率比较的Meta分析
2.4.4 左室射血分数（LVEF）
共纳入3个研究[13, 17, 18]。各研究结果间异质性较小（I2=0%，P=0.87），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组LVEF差异无统计学意义[MD=-0.67，95%CI（-4.13，2.78），P=0.70]（图 7），提示硝酸酯不能改善患者的LVEF。
图7
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者LVEF比较的Meta分析
2.4.5 副作用
共纳入8个研究[10, 11, 13-18]。各研究结果间异质性较小（I2=21%，P=0.26），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，硝酸酯组的副作用发生率更高，且差异具有统计学意义[OR=5.21，95%CI（2.60，10.41），P < 0.000 01]（图 8）。
图8
硝酸酯组与对照组治疗CHF患者副作用比较的Meta分析
3 讨论
硝酸酯类药物从1970年就开始应用于心衰治疗，现仍在临床广泛使用。目前常用于临床的硝酸酯类药物包括：硝酸甘油、二硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯。硝酸酯进入体内后，在血管平滑肌的细胞膜完成生物代谢过程，即通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷浓度增加，抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内Ca2++释放，增加细胞内Ca2++排出，从而使细胞内Ca2++水平降低，引起血管平滑肌舒张[19, 20]。硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理主要包括：①减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺淤血；②大剂量时可降低动脉阻力，降低心脏后负荷，增加心排量[21]。
慢性心衰的治疗目标为延缓病情进展，缓解临床症状，改善长期预后，提高生活质量，降低病死率。本研究结果显示，硝酸酯可以降低慢性心衰患者的动脉血压、肺血管楔压，提高心脏指数，从而显著改善血液动力学效应，增加心排量，这与已有的研究结果类似[22-24]。同时，本研究结果显示硝酸酯能增加平板运动时间，从而提高运动耐量，改善生活质量，与V-HeFT [25, 26]结果相符合。但是，本研究发现硝酸酯不能降低病死率，而V-HeFT Ⅰ [27]结果显示硝酸异山梨酯联合肼苯哒嗪可降低心衰患者的病死率。我们还发现硝酸酯不能提高慢性心衰患者的左室射血分数，但V-HeFT Ⅱ [26]证明硝酸异山梨酯联合肼苯哒嗪可以显著提高左室射血分数。
本研究结果提示硝酸酯类副作用发生率高于对照组。硝酸酯的副作用主要包括头痛、低血压、心动过速、眼压升高以及硝酸酯耐受等，但本系统评价纳入原始研究主要报告的副作用为头痛、低血压，其余副作用报告较少。然而值得注意的是，患者出现对硝酸酯耐药是硝酸酯治疗中常出现的现象[21]。目前临床采用使用N-乙酰半胱氨酸提供SH基治疗[28]，提供8小时硝酸酯的洗脱期[29]，逐渐增加硝酸酯剂量[30]等策略减少耐药性的产生。
本研究的局限性：①本系统评价纳入研究大多为低质量研究，虽然所有研究均报告为随机分组，但仅两篇报告了具体的随机方法，也只有一篇采取了隐蔽分组，部分文献存在数据不完整；②部分纳入研究结局指标选择不合理，病死率作为慢性心力衰竭的主要治疗目标，却未将其列入疗效指标报告，仅在副作用报告中粗略提及；③纳入研究中部分为交叉试验，虽然均设定了洗脱期，但由于该试验本身的特点，在接受第二阶段治疗时，难以保证患者处于试验第一阶段开始时的相似状态，这可能造成部分结果出现异常。
综上所述，对于慢性心力衰竭患者，在应用利尿剂及洋地黄类药物基础上，硝酸酯类药物可以显著改善血液动力学效应，增加心排量，提高运动耐量，但由于纳入研究的心力衰竭严重程度不同、基础药物的治疗剂量及疗程不等、纳入研究的样本量小、交叉试验本身特点等，上述结论仍需更多高质量、大样本、长期随访的前瞻性平行对照试验来予以证实。
