高质量临床试验依赖于课题的前期研究方案设计及优化、中期实施质量及后期数据核查统计。临床试验设立项目执行委员会可满足以上需求。本课题组针对项目自身特点邀请享有国际声誉的妇产科学专家、统计学专家及方法学专家共同合作，成立项目执行委员会并定期举办会议。会议内容涵盖项目进展和质量控制、研究助手培训及考核、学科内涵及外延知识讲座等方面。通过项目执行委员会的设立确保了方案的可操作性，同时从不同专业背景及视角回答了研究病种相关问题，解决了如何提高临床试验研究成果产出等问题。临床试验执行委员会不仅为研究者提供了科研实践、交流学习和自我提升的平台，对规范临床试验管理、增强团队合作意识、加强多学科协作、拓展临床科研思维以及培养临床科研人才都具有深远意义
引用本文： 王宇, 高敬书, 马红丽, 常惠, 刘建平, 吴泰相, 王桂媛, 丁彩飞, 傅萍, 吴效科. 不孕症大型临床试验项目执行委员会的建立与运行. 中国循证医学杂志, 2016, 16(7): 864-868. doi: 10.7507/1672-2531.20160133 复制
临床试验设立项目执行委员会（steering committee，SC）的主要目的包括：提出方案优化建议，确保方案具有可操作性；推动项目执行，促其按预定计划进度正常运行；对项目运行过程中所遇问题进行决策处理等[1]。黑龙江中医药大学中医妇科学学科具有丰富的临床试验管理经验，承担了国家中医临床研究基地重大科技专项——妇科慢病项目。《针刺和克罗米芬对多囊卵巢综合征无排卵妇女活产的影响：国际合作随机对照试验》（Effect of Acupuncture and Clomiphene Citrate on Live Birth in Anovulatory Women with Polycystic Ovary Syndrome: a Randomized Controlled Trial，PCOSAct）是一项多中心、随机、对照临床试验，选取中国大陆1 000名具有生育要求的多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）妇女进行为期4个月的针刺联合克罗米芬治疗[2, 3]。本文以该项目为例，旨在探讨临床试验设立SC的重要性。
1 PCOSAct项目SC的设立
1.1 SC设立目的
临床试验的顺利进行以及预期试验结果的获得需在优质研究方案的基础上构建良好的项目管理组织结构[4]。PCOSAct项目共成立5个部门，包括方案优化委员会、SC、数据协作中心（date coordinating centre，DCC）、数据与安全监察委员会（data and safety monitoring board，DSMB）和论文发表委员会。其中，SC在项目初期阶段的工作重点是对研究质量进行把控，中期阶段则强调对有效性及安全性指标收集工作的重视；后期阶段针对如何加快项目进展、提高科研效率及降低科研成本提出解决办法。
SC运行方式除日常项目管理工作外，还需定期举行会议对项目执行过程中发生的问题进行决策。面对面会议既可准确收集各分中心项目执行情况，归纳分析出现问题的原因并提出解决方案；又可回顾问题解决后的情况并及时向各成员反馈，从而提升沟通效率及信息传达的准确性。2010年8月起至今共举行14次SC会议，详见表 1。
表1
14次SC会议时间及地点
1.2 SC成员组成及专业特点
本项目SC由项目负责人、方案优化委员会专家以及全国21个分中心的25家医院分中心负责人构成。项目负责人基于本行业发展趋势提出前瞻性设想，申请研究经费，组织整合国内外同行力量共同解决研究问题；方案优化委员会是研究方案的设计团队，其人员组成及作用见表 2。
表2
SC人员组成及职能
各分中心负责人均是国家级或省市级重点学科、重点专科带头人。他们的专业背景涵盖中医妇科学、针灸学、西医妇产科学和中西医结合妇产科学，其临床水平及科研能力符合高学术层次要求。这支由国内外知名专家（临床医学、统计学和循证医学）组成的精英团队充分体现了PCOSAct项目中西医结合、多学科交叉和境内外合作的特点。这种合作模式也体现了项目纵深度的实质性内容，真正做到将国际化融入到中医临床研究领域。
2 PCOSAct项目SC的职能
2.1 质量控制
临床研究的质量控制需根据研究方案，参考国际标准规范CONSORT等工具，通过制定临床试验标准操作规程（standard operating procedure，SOP）来实现[12]。评价研究质量的高低首先要看是否建立合理可行的SOP，其次还要看在研究过程中是否始终严格执行SOP。因此SC针对项目自身特点，同时参照国内外临床试验SOP制定本项目质控SOP，大体包括以下方面：①初筛和随机；②药品管理；③受试者管理；④血样管理；⑤不良事件和严重不良事件收集，旨在将偏倚程度控制在最小范围内。此外，由于针刺操作手法存在个体化差异，可能影响试验结果的真实性，故基于针刺临床试验的国际标准规范——STRICTA [10, 11]制定了项目针刺标准操作规程（manipulation operation procedure，MOP）。本临床试验质控管理由不孕症临床试验质量报告的国际标准——哈尔滨共识（IMPRINT）[13]提供关键性技术支撑。
本项目在对各分中心进行检查时发现，广州某分中心虽已完成该中心全部48例受试者入组工作，但过快的入组速度导致入组病例质量存在严重问题，如纳入排除标准判定不严格、知情同意书签署不及时、化验单结果和时间不一致以及病例观察表（case report form，CRF）填写不及时等。因此，在2012年12月SC会议上，经SC讨论最终决定剔除该分中心已入组全部病例，重新筛选受试者。同时决定针对于以上情况扩大检查范围，对全国其他分中心入组病例质量加大检查力度。此次会议是本项目质控的重要转折点，强调偏离违反事件的界定并对项目实施过程中的突出问题进行解决处理。
2013年8月SC会议依托本临床试验的质量管理经验，梳理世界范围内的所有临床试验报告，邀请数十名国内外著名妇产科专家共同修订不孕症临床试验的CONSORT即《哈尔滨共识》[13]，并在美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）和欧洲生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的官方杂志Fertility and Sterility [13]和Human Reproduction [14]杂志授权发布，为后期研究报告的规范化撰写奠定基础，也为国内不孕症临床试验实施过程的质控与管理提供示范引领作用。
2.2 项目执行
临床试验数据收集的核心即对干预措施有效性及安全性指标的收集。我们回顾项目组“十一五”课题发现，对妊娠结局的追踪存在滞后和遗漏现象，且对不良事件的重视程度不足。因此，项目运行中期SC会议强调研究人员需加大对安全性指标的收集工作的重视，增设不良事件追踪小组负责相关工作。
SC既是项目的“施工团队”，又是项目的“决策组织”。在分中心监察过程中，除上文所提及的广州某分中心停止入组病例重新筛选受试者外，还发现河南分中心由于研究者科研态度不认真而导致入组病例质量普遍较低，故经SC讨论决定取消该分中心，增设烟台毓璜顶医院和徐州市中医院2家新分中心。
项目运行后期阶段，因某些分中心入组速度过慢会影响到项目进展，为加快入组速度、提高研究效率以及降低科研成本，SC根据各分中心入组速度对病例进行转移，将入组速度过慢分中心的剩余病例转移到入组速度快且病例完成质量好的分中心。截至2014年10月已完成1 000例受试者的入组工作。通过入组速度预期曲线与实际曲线的对比可看出项目进度略慢于预期（图 1），但专家们对课题进展和质量均表示满意。
图1
计划入组速度与实际入组速度曲线对比图
2.3 人员培训（分中心负责人和研究助手）
研究者是临床研究方案的实施人员，其工作态度和行为直接影响试验质量和结果[15, 16]。SC会议中对各分中心中医师及研究助手统一进行SOP及MOP培训，并定期进行考核。SOP培训主要包括纳入与排除标准、药品发放及回收、服药原则、检验报告单日期核对、CRF填写和数据库信息录入等方面；MOP培训包括西医针刺生理学理论课程及中医针刺操作示范课程。针刺操作考核，主要考查以下5个方面：①穴位选择完整性；②穴位定位精确性描述；③电针仪的规范性操作（电针频率、振幅、强度等）；④操作手法（进针、行针手法，针刺不良事件处理和记录等）；⑤针刺治疗技巧和沟通技巧。
SC会议既是对研究人员再培训的过程，又是同行业专家学者交流经验及传播知识的平台。国外知名专家针对项目内涵及外延知识进行的讲座，为国内研究人员的科研思维及科研方法注入了新鲜血液。知识讲座内容相当丰富，包括《PCOS诊断系统回顾》和《一项体外受精临床研究：由PPCOS试验引发的经验》等研究病种知识讲座；《针刺治疗PCOS妇女代谢异常》、《针灸对轻中度精子减少夫妇丈夫精液参数和女性受孕率的影响：随机对照试验》和《针刺临床试验报告指南：手法、对照、培训及报告等针刺研究的基本方面》等针刺知识讲座；《先兆流产患者的管理》、《中药和孕酮治疗流产》、《体外受精应用中药的临床试验》以及《妊娠试验中药应用的安全性》等流产疾病及中药相关知识讲座；《临床试验科研方法学》和《中医临床试验现状及评价方法》等临床试验管理知识讲座。
2.4 项目优化
研究方案的合理优化既可保证科研结果的真实性，又是临床研究的重要环节[2, 17]。本项目实施过程中发现需不断对研究方案进行优化，例如方案最初要求受试者入组前提供1年内的化验单，而在研究过程中很多研究者反应近3年内做的输卵管造影检查及精液常规检查符合临床要求，这样优化既减轻了受试者经济负担，提高其依从性，又加快了入组速度，增加项目的可操作性。
签署知情同意书是改善依从性提高应答率的重要环节。考虑到需在提高受试者依从性降低脱落率的基础上同时保障受试者权益，需对知情同意书进行优化，补充以下内容：①若治疗过程中仍无月经来潮则无需药物撤退性出血；②若受试者妊娠也无需黄体支持、服用中药或其他治疗；③受试者入组前需完善相关检查；④受试者签署知情同意书后不再收取其任何因参与本研究而进行的检查费用。
CRF优化可提高研究助手信息采集的准确性和有效性。CRF主要优化内容是：①按照中国临床试验具体操作步骤调整顺序（之前按照欧美顺序）；②将研究助手填写时容易理解错误的内容进行改进；③加入个人史（包括受试者及其丈夫年龄、职业、吸烟饮酒习惯及体育锻炼情况）；④增设合并用药情况登记表；⑤同时优化月经同房记录卡以明确自然月与治疗周期的区别。
项目初期阶段数据库系统运行比较慢，例如会出现研究者录完数据后保存成功需很长时间或反复提交不成功等问题。因此2013年2月末我们对数据库进行了升级，完善数据库功能、增强数据库可操作性，方便研究助录入数据。优化后的最大优势在于实现操作的“完全自主性”和数据库的“自我管理”。例如当项目中条目发生变动或数据库出现问题时可进行自主调试。
2.5 科研绩效产出
近年来开展的大型临床试验多体现出国家意志，即中医药现代化国际化问题[18]。随着循证医学的发展，中医药界已逐步意识到如何运用国际科研设计来提高临床研究质量[19]，因此大型临床试验成为产出国际公认循证医学证据的有效手段。
SC会议针对如何提高大型临床试验研究成果产出进行绩效策略培训及讲座。刘建平教授现场讲解《中医临床SCI论文发表策略》，就高质量论文产出策略为在场人员答疑解惑。吴鸿裕教授阐述具体该如何实施成果产出。吴效科教授提出科研成果产出的4条路：①模仿国外大型试验论文产出策略产出文章（至今我们已发表 2篇文章[20, 21]）；②对比中美临床试验在体制机制上的不同寻找出发点；③针对项目实施过程中遇到的问题提出解决办法；④基于专家们不同专业背景及各自优势，结合本项目特点对研究数据进行深度挖掘产出文章。Richard Legro教授提出成果产出就如同“剥洋葱”：核心假说在中间，次要假说在外围。第1层为主要核心假说，涉及到样本量计算及项目资金投入；第2层为其他次要临床假说；第3层为生化机制，涉及到疾病发生机制和疗效机制；第4层为健康量表的使用，涉及到公众卫生健康以及公众对不同时期不同病种关注程度；第5层为项目管理机制体制以及项目质控过程。
综上所述，大型临床试验SC的设立为试验的成功开展增加了可能性，并为项目运行把握住方向；使项目严格按方案进行，减少偏离违反事件的发生，提高试验的研究质量；解决了该中医项目在西方“干不了”而在国内“干不好”的苦恼，在学术前沿抢占循证医学的制高点。通过SC会议国内外知名专家的合作参与，借助其各自专业特长使得数据世界共享。这种国际合作优势是解决中医临床试验研究成果产出的最优策略，充分体现出中医药现代化的特点。
临床试验设立项目执行委员会（steering committee，SC）的主要目的包括：提出方案优化建议，确保方案具有可操作性；推动项目执行，促其按预定计划进度正常运行；对项目运行过程中所遇问题进行决策处理等[1]。黑龙江中医药大学中医妇科学学科具有丰富的临床试验管理经验，承担了国家中医临床研究基地重大科技专项——妇科慢病项目。《针刺和克罗米芬对多囊卵巢综合征无排卵妇女活产的影响：国际合作随机对照试验》（Effect of Acupuncture and Clomiphene Citrate on Live Birth in Anovulatory Women with Polycystic Ovary Syndrome: a Randomized Controlled Trial，PCOSAct）是一项多中心、随机、对照临床试验，选取中国大陆1 000名具有生育要求的多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）妇女进行为期4个月的针刺联合克罗米芬治疗[2, 3]。本文以该项目为例，旨在探讨临床试验设立SC的重要性。
1 PCOSAct项目SC的设立
1.1 SC设立目的
临床试验的顺利进行以及预期试验结果的获得需在优质研究方案的基础上构建良好的项目管理组织结构[4]。PCOSAct项目共成立5个部门，包括方案优化委员会、SC、数据协作中心（date coordinating centre，DCC）、数据与安全监察委员会（data and safety monitoring board，DSMB）和论文发表委员会。其中，SC在项目初期阶段的工作重点是对研究质量进行把控，中期阶段则强调对有效性及安全性指标收集工作的重视；后期阶段针对如何加快项目进展、提高科研效率及降低科研成本提出解决办法。
SC运行方式除日常项目管理工作外，还需定期举行会议对项目执行过程中发生的问题进行决策。面对面会议既可准确收集各分中心项目执行情况，归纳分析出现问题的原因并提出解决方案；又可回顾问题解决后的情况并及时向各成员反馈，从而提升沟通效率及信息传达的准确性。2010年8月起至今共举行14次SC会议，详见表 1。
表1
14次SC会议时间及地点
1.2 SC成员组成及专业特点
本项目SC由项目负责人、方案优化委员会专家以及全国21个分中心的25家医院分中心负责人构成。项目负责人基于本行业发展趋势提出前瞻性设想，申请研究经费，组织整合国内外同行力量共同解决研究问题；方案优化委员会是研究方案的设计团队，其人员组成及作用见表 2。
表2
SC人员组成及职能
各分中心负责人均是国家级或省市级重点学科、重点专科带头人。他们的专业背景涵盖中医妇科学、针灸学、西医妇产科学和中西医结合妇产科学，其临床水平及科研能力符合高学术层次要求。这支由国内外知名专家（临床医学、统计学和循证医学）组成的精英团队充分体现了PCOSAct项目中西医结合、多学科交叉和境内外合作的特点。这种合作模式也体现了项目纵深度的实质性内容，真正做到将国际化融入到中医临床研究领域。
2 PCOSAct项目SC的职能
2.1 质量控制
临床研究的质量控制需根据研究方案，参考国际标准规范CONSORT等工具，通过制定临床试验标准操作规程（standard operating procedure，SOP）来实现[12]。评价研究质量的高低首先要看是否建立合理可行的SOP，其次还要看在研究过程中是否始终严格执行SOP。因此SC针对项目自身特点，同时参照国内外临床试验SOP制定本项目质控SOP，大体包括以下方面：①初筛和随机；②药品管理；③受试者管理；④血样管理；⑤不良事件和严重不良事件收集，旨在将偏倚程度控制在最小范围内。此外，由于针刺操作手法存在个体化差异，可能影响试验结果的真实性，故基于针刺临床试验的国际标准规范——STRICTA [10, 11]制定了项目针刺标准操作规程（manipulation operation procedure，MOP）。本临床试验质控管理由不孕症临床试验质量报告的国际标准——哈尔滨共识（IMPRINT）[13]提供关键性技术支撑。
本项目在对各分中心进行检查时发现，广州某分中心虽已完成该中心全部48例受试者入组工作，但过快的入组速度导致入组病例质量存在严重问题，如纳入排除标准判定不严格、知情同意书签署不及时、化验单结果和时间不一致以及病例观察表（case report form，CRF）填写不及时等。因此，在2012年12月SC会议上，经SC讨论最终决定剔除该分中心已入组全部病例，重新筛选受试者。同时决定针对于以上情况扩大检查范围，对全国其他分中心入组病例质量加大检查力度。此次会议是本项目质控的重要转折点，强调偏离违反事件的界定并对项目实施过程中的突出问题进行解决处理。
2013年8月SC会议依托本临床试验的质量管理经验，梳理世界范围内的所有临床试验报告，邀请数十名国内外著名妇产科专家共同修订不孕症临床试验的CONSORT即《哈尔滨共识》[13]，并在美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）和欧洲生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的官方杂志Fertility and Sterility [13]和Human Reproduction [14]杂志授权发布，为后期研究报告的规范化撰写奠定基础，也为国内不孕症临床试验实施过程的质控与管理提供示范引领作用。
2.2 项目执行
临床试验数据收集的核心即对干预措施有效性及安全性指标的收集。我们回顾项目组“十一五”课题发现，对妊娠结局的追踪存在滞后和遗漏现象，且对不良事件的重视程度不足。因此，项目运行中期SC会议强调研究人员需加大对安全性指标的收集工作的重视，增设不良事件追踪小组负责相关工作。
SC既是项目的“施工团队”，又是项目的“决策组织”。在分中心监察过程中，除上文所提及的广州某分中心停止入组病例重新筛选受试者外，还发现河南分中心由于研究者科研态度不认真而导致入组病例质量普遍较低，故经SC讨论决定取消该分中心，增设烟台毓璜顶医院和徐州市中医院2家新分中心。
项目运行后期阶段，因某些分中心入组速度过慢会影响到项目进展，为加快入组速度、提高研究效率以及降低科研成本，SC根据各分中心入组速度对病例进行转移，将入组速度过慢分中心的剩余病例转移到入组速度快且病例完成质量好的分中心。截至2014年10月已完成1 000例受试者的入组工作。通过入组速度预期曲线与实际曲线的对比可看出项目进度略慢于预期（图 1），但专家们对课题进展和质量均表示满意。
图1
计划入组速度与实际入组速度曲线对比图
2.3 人员培训（分中心负责人和研究助手）
研究者是临床研究方案的实施人员，其工作态度和行为直接影响试验质量和结果[15, 16]。SC会议中对各分中心中医师及研究助手统一进行SOP及MOP培训，并定期进行考核。SOP培训主要包括纳入与排除标准、药品发放及回收、服药原则、检验报告单日期核对、CRF填写和数据库信息录入等方面；MOP培训包括西医针刺生理学理论课程及中医针刺操作示范课程。针刺操作考核，主要考查以下5个方面：①穴位选择完整性；②穴位定位精确性描述；③电针仪的规范性操作（电针频率、振幅、强度等）；④操作手法（进针、行针手法，针刺不良事件处理和记录等）；⑤针刺治疗技巧和沟通技巧。
SC会议既是对研究人员再培训的过程，又是同行业专家学者交流经验及传播知识的平台。国外知名专家针对项目内涵及外延知识进行的讲座，为国内研究人员的科研思维及科研方法注入了新鲜血液。知识讲座内容相当丰富，包括《PCOS诊断系统回顾》和《一项体外受精临床研究：由PPCOS试验引发的经验》等研究病种知识讲座；《针刺治疗PCOS妇女代谢异常》、《针灸对轻中度精子减少夫妇丈夫精液参数和女性受孕率的影响：随机对照试验》和《针刺临床试验报告指南：手法、对照、培训及报告等针刺研究的基本方面》等针刺知识讲座；《先兆流产患者的管理》、《中药和孕酮治疗流产》、《体外受精应用中药的临床试验》以及《妊娠试验中药应用的安全性》等流产疾病及中药相关知识讲座；《临床试验科研方法学》和《中医临床试验现状及评价方法》等临床试验管理知识讲座。
2.4 项目优化
研究方案的合理优化既可保证科研结果的真实性，又是临床研究的重要环节[2, 17]。本项目实施过程中发现需不断对研究方案进行优化，例如方案最初要求受试者入组前提供1年内的化验单，而在研究过程中很多研究者反应近3年内做的输卵管造影检查及精液常规检查符合临床要求，这样优化既减轻了受试者经济负担，提高其依从性，又加快了入组速度，增加项目的可操作性。
签署知情同意书是改善依从性提高应答率的重要环节。考虑到需在提高受试者依从性降低脱落率的基础上同时保障受试者权益，需对知情同意书进行优化，补充以下内容：①若治疗过程中仍无月经来潮则无需药物撤退性出血；②若受试者妊娠也无需黄体支持、服用中药或其他治疗；③受试者入组前需完善相关检查；④受试者签署知情同意书后不再收取其任何因参与本研究而进行的检查费用。
CRF优化可提高研究助手信息采集的准确性和有效性。CRF主要优化内容是：①按照中国临床试验具体操作步骤调整顺序（之前按照欧美顺序）；②将研究助手填写时容易理解错误的内容进行改进；③加入个人史（包括受试者及其丈夫年龄、职业、吸烟饮酒习惯及体育锻炼情况）；④增设合并用药情况登记表；⑤同时优化月经同房记录卡以明确自然月与治疗周期的区别。
项目初期阶段数据库系统运行比较慢，例如会出现研究者录完数据后保存成功需很长时间或反复提交不成功等问题。因此2013年2月末我们对数据库进行了升级，完善数据库功能、增强数据库可操作性，方便研究助录入数据。优化后的最大优势在于实现操作的“完全自主性”和数据库的“自我管理”。例如当项目中条目发生变动或数据库出现问题时可进行自主调试。
2.5 科研绩效产出
近年来开展的大型临床试验多体现出国家意志，即中医药现代化国际化问题[18]。随着循证医学的发展，中医药界已逐步意识到如何运用国际科研设计来提高临床研究质量[19]，因此大型临床试验成为产出国际公认循证医学证据的有效手段。
SC会议针对如何提高大型临床试验研究成果产出进行绩效策略培训及讲座。刘建平教授现场讲解《中医临床SCI论文发表策略》，就高质量论文产出策略为在场人员答疑解惑。吴鸿裕教授阐述具体该如何实施成果产出。吴效科教授提出科研成果产出的4条路：①模仿国外大型试验论文产出策略产出文章（至今我们已发表 2篇文章[20, 21]）；②对比中美临床试验在体制机制上的不同寻找出发点；③针对项目实施过程中遇到的问题提出解决办法；④基于专家们不同专业背景及各自优势，结合本项目特点对研究数据进行深度挖掘产出文章。Richard Legro教授提出成果产出就如同“剥洋葱”：核心假说在中间，次要假说在外围。第1层为主要核心假说，涉及到样本量计算及项目资金投入；第2层为其他次要临床假说；第3层为生化机制，涉及到疾病发生机制和疗效机制；第4层为健康量表的使用，涉及到公众卫生健康以及公众对不同时期不同病种关注程度；第5层为项目管理机制体制以及项目质控过程。
综上所述，大型临床试验SC的设立为试验的成功开展增加了可能性，并为项目运行把握住方向；使项目严格按方案进行，减少偏离违反事件的发生，提高试验的研究质量；解决了该中医项目在西方“干不了”而在国内“干不好”的苦恼，在学术前沿抢占循证医学的制高点。通过SC会议国内外知名专家的合作参与，借助其各自专业特长使得数据世界共享。这种国际合作优势是解决中医临床试验研究成果产出的最优策略，充分体现出中医药现代化的特点。
