TM6SF2基因rs58542926多态性与肝细胞损伤和肝纤维化严重程度相关性的Meta分析_《中国循证医学杂志》

作者：

 石明巧 ¹ ,  陈捷 ² , 王兰兰 ² , 廖云 ² , 张琦 ² , 严琳 ² , 刘新乐 ²

1. 四川大学华西临床医学院(成都 610041);
2. 四川大学华西医院实验医学科(成都 610041);

关键词：

肝纤维化脂代谢非酒精性脂肪性肝病 Meta分析

DOI：

10.7507/1672-2531.20160102

视频：

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摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

目的系统评价TM6SF2基因突变与肝细胞损伤及纤维化严重程度的相关性。方法计算机检索PubMed、CNKI、WanFang Data和CBM数据库，搜集有关TM6SF2基因多态性与肝纤维化以及肝细胞损伤相关性的横断面研究，检索时限均为建库至2016年1月27。由两位研究者独立筛选文献、提取资料，并评价纳入研究的方法学质量后，采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果最终纳入23个研究，共96 594例患者。Meta分析结果显示，在显性模型中，TM6SF2基因的变异与肝纤维化的严重程度，以及甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平具有显著相关性（P均 < 0.05）。T的携带者与C的纯合子个体相比较，其TC、TG、LDL-C的水平较低，而ALT、AST的水平较高。结论 TM6SF2的基因变异与不同人群脂质形成及代谢密切相关，突变型个体血脂含量水平较低，发生严重肝纤维化及肝损伤的风险更大。

引用本文： 石明巧, 陈捷, 王兰兰, 廖云, 张琦, 严琳, 刘新乐. TM6SF2基因rs58542926多态性与肝细胞损伤和肝纤维化严重程度相关性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(6): 655-662. doi: 10.7507/1672-2531.20160102 复制

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一组进行性肝病的统称，包括单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等，其以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征，同时可以除外酒精和其他明确的肝损因素，患者肝中甘油三脂的含量增多，肝细胞脂肪变性的病理改变逐渐进展至纤维化甚至硬化。在肝硬化前期，往往没有明显症状出现，只能通过侵入性方法辅助诊断，而肝纤维化是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）衍变的关键环节，故有效控制此环节对预防肝硬化及HCC发生具有极为重要的意义 ^[1]。

近年来随着精准医疗的发展，医学实验室越来越关注分子标志在疾病辅助诊断和预后判断中的应用，在肝纤维化和硬化等肝细胞损伤中，最新的研究发现跨膜蛋白6超家族成员2（TM6SF2）的变异与NAFDL的发生存在相关性，TM6SF2基因的变异会使甘油三酯沉积在肝脏中而使肝脏中脂质含量增多，导致肝脏发生脂肪变性引起NAFLD，并逐渐发展为严重肝纤维化或者肝硬化 ^{[2, 3]}。但是，不同的研究对于TM6SF2基因的变异是否与脂质的代谢、肝纤维化严重程度以及肝细胞的损伤存在相关性还有争议，本研究采用Meta分析的方法评价TM6SF2基因多态性对脂代谢指标以及肝纤维化严重程度的影响，为进一步探索新的分子标志物提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

TM6SF2基因多态性与肝损伤及肝纤维化严重程度关系的横断面研究。

1.1.2 暴露因素 rs58542926位点多态性。

1.1.3 结局指标

严重肝纤维化的风险、AST、ALT水平。

1.1.4 排除标准

① 重复发表的文献；② 没有相关基因型的具体数据的文献；③ 肝纤维化不是通过活检确诊；④ 非中、英文文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、CNKI、WanFang Data和CBM数据库，搜集有关TM6SF2基因多态性与肝纤维化以及肝细胞损伤的相关研究，检索时限为建库至2016年1月27日。同时手检纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词为：TM6SF2、rs58542926；英文检索词为：TM6SF2、rs58542926。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。

框 1 PubMed 检索策略

TM6SF2

rs58542926

#1 OR #2

1.3 文献筛选、资料提取和方法学质量评价

由2位研究者独立筛选文献、提取资料，并交叉核对。如遇分歧，通过咨询第三方协助解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文来确定是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本特征，包括第一作者、发表时间、国家；② 纳入患者的基本特征，包括诊断标准、种族、年龄等；③ 各种基因型对应的样本量、基因型检测方法、是否符合HWE平衡及其他指标。由于目前对于横断面研究的偏倚风险的评价没有一个明确的标准，本研究根据AHRQ量表及相关文献评价纳入研究的方法学质量，共6个条目，分别作出“是”、“否”和“不清楚”的评价，评价为“是”得 1分，“否”或者“不清楚”得0分（表 1）。

表1 纳入横断面研究的方法学质量评分标准

表选项

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1.4 统计分析

采用Stata 12.0软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I²定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。采用Begg’s检验评估纳入研究的发表偏倚，检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检出相关文献49篇，其中中文1篇，英文48篇，经逐层筛选后，最终纳入12篇文献 ^[3-14]，共23个研究。文献筛选流程及结果见图 1。

图1 文献筛选流程及结果

图选项

条目	是	否	不清楚
1.是否明确了资料的来源
2.是否给出了人群选择的纳入排除标准
3.是否给出了鉴别患者的时间段
4.研究对象是否连续
5.纳入的种族是否相同
6.是否符合HWE

纳入研究	种族	基因测序方法	例数（EE/EK+EE）	结局指标*	人群构成	男性占比（%）	HWE是否平衡	方法学质量评分
Liu 2014a^[3]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	349（NK）	Fibrosis	成人	NK	平衡	4
Liu 2014b^[3]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	725（NK）	Fibrosis	成人	NK	平衡	4
Coppola 2015^[4]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	148（130/18）	TC、TG、AST、ALT	成年人	55	平衡	6
Dongiovanni 2015a^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	551（469/82）	TC、TG、LDL-C、Fibrosis	成年人	26	平衡	6
Dongiovanni 2015b^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	142（126/16）	TC、TG、LDL-C	儿童青少年	38	平衡	6
Dongiovanni 2015c^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	508（449/59）	TC、TG、LDL-C	成人	74	平衡	6
Dongiovanni 2015d^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	1 819（1 525/294）	TC、TG	成人	70	平衡	6
Dongiovanni 2015e^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	1 201（1 044/157）	Fibrosis	成人	48	平衡	6
Pietiainen 2015^[6]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	1 010（925/85）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	儿童青少年	48	平衡	5
Petta 2015^[7]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	694（650/44）	TC、TG	成人	54	平衡	5
Milano 2015a^[8]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	815（746/69）	TC、TG、LDL-C	成人	56	平衡	6
Milano 2015b^[8]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	645（550/95）	Fibrosis	成人	56	平衡	5
Sookoian 2015^[9]	高加索	Immuno-histochemistry	361（304/57）	TC、TG、LDL-C、	成人	NK	平衡	4
Goffredo 2015a^[10]	高加索	PCR	402（353/49）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	儿童、青少年	38	平衡	4
Goffredo 2015b^[10]	美籍非洲人	PCR	266（249/17）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	儿童、青少年	40	平衡	4
Goffredo 2015c^[10]	高加索	PCR	289（263/26）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	儿童、青少年	46	平衡	4
Scorletti 2015^[11]	高加索	PCR	95（78/17）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	NK	平衡	2
Mancina 2015a^[12]	高加索	real-time PCR assays	88（81/7）	TC、TG	成人	43	平衡	4
Mancina 2015b^[12]	高加索	real-time PCR assays	63（56/7）	TC、TG	成人	27	平衡	4
Kozlitina 2014a^[13]	混合	Illumina Infinium BeadChip	4587（4 151/436）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	42	平衡	3
Kozlitina 2014b^[13]	高加索	Taqman assay	8585（7 416/1 169）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	69	平衡	5
Kozlitina 2014c^[13]	高加索	Taqman assay	73 532（61 279/12 253）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	45	平衡	5
Wong 2014^[14]	亚洲	TaqMan 5’-nuclease assays	920（794/126）	TC、LDL-C	成人	42	NK	2
TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；Fibrosis：肝纤维化；NK：不清楚。*：指标单位，TC、TG、LDL-C、HDL-C为mg/dL，AST、ALT为U/L。

亚组	TG	LDL–C	ALT
MD（95%CI）	P	MD（95%CI）	P	MD（95%CI）	P
高加索	–12.820（–17.847，–7.793）	< 0.000 1	–1.652（–2.711，–0.592）	0.002	1.298（0.208，2.387）	0.02
其他	–5.598（–13.744，2.348）	0.165	–8.064（–14.215，–1.913）	0.01	–0.054（–4.927，4.819）	0.983
儿童青少年	–7.844（–15.652，–0.035）	0.049	–3.171（–6.088，–0.253）	0.033	4.397（–3.361，12.156）	0.267
成年	–13.139（–18.445，–7.833）	< 0.000 1	–4.374（–6.945，–1.803）	0.001	1.083（0.79，1.377）	< 0.000 1

1.	范慧宁, 陈尼维. 肝纤维化的流行病学研究进展. 国际消化病杂志, 2014, (1): 29-31.
2.	Ress C, Kaser S. Mechanisms of intrahepatic triglyceride accumulation. World Journal of Gastroenterology, 2016, 22(4): 1664-1673.
3.	Liu YL, Reeves HL, Burt AD, et al. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun, 2014, 5: 4309.
4.	Coppola N, Rosa Z, Cirillo G, et al. TM6SF2 E167K variant is associated with severe steatosis in chronic hepatitis C, regardless of PNPLA3 polymorphism. Liver Int, 2015, 35(8): 1959-1963.
5.	Dongiovanni P, Petta S, Maglio C, et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology, 2015, 61(2): 506-514.
6.	Pietiainen V, Lindgren CM, Stefansson K, et al. TM6SF2 Glu167Lys polymorphism is associated with low levels of LDL-cholesterol and increased liver injury in obese children. Pediatr Obes, 2016, 11(2): 115-119.
7.	Petta S, Maida M, Grimaudo S, et al. TM6SF2 rs58542926 is not associated with steatosis and fibrosis in large cohort of patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Liver Int, 2016, 36(2): 198-204.
8.	Milano M, Aghemo A, Dongiovanni P, et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene E167K variant impacts on steatosis and liver damage in chronic hepatitis C patients. Hepatology, 2015, 62(1): 111-117.
9.	Sookoian S, Castano GO, Scian R, et al. Genetic variation in transmembrane 6 superfamily member 2 and the risk of nonalcoholic fatty liver disease and histological disease severity. Hepatology, 2015, 61(2): 515-525.
10.	Goffredo M, Caprio S, Feldstein AE, et al. Role of the TM6SF2 rs58542926 in the pathogenesis of non-alcoholic pediatric fatty liver disease (NAFLD): A multiethnic study. Hepatology, 2016, 63(1): 117-125.
11.	Scorletti E, West AL, Bhatia L, et al. Treating liver fat and serum triglyceride levels in NAFLD, effects of PNPLA3 and TM6SF2 genotypes: Results from the WELCOME trial. J Hepatol, 2015, 63(6): 1476-1483.
12.	Mancina RM, Matikainen N, Maglio C, et al. Paradoxical dissociation between hepatic fat content and de novo lipogenesis due to PNPLA3 sequence variant. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(5): E821-825.
13.	Kozlitina J, Smagris E, Stender S, et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet, 2014, 46(4): 352-356.
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15.	Akuta N, Kawamura Y, Arase Y, et al. Relationships between Genetic Variations of PNPLA3, TM6SF2 and Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Japan. Gut Liver, 2016, 10(3): 437-445.
16.	Arslanow A, Stokes CS, Weber SN, et al. The common PNPLA3 variant p.I148M is associated with liver fat contents as quantified by controlled attenuation parameter (CAP). Liver Int, 2016, 36(3): 418-426.

《中国循证医学杂志》

TM6SF2基因rs58542926多态性与肝细胞损伤和肝纤维化严重程度相关性的Meta分析

摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

1.1.2 暴露因素 rs58542926位点多态性。

1.1.3 结局指标

1.1.4 排除标准

1.2 检索策略

1.3 文献筛选、资料提取和方法学质量评价

1.4 统计分析

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 TM6SF2-rs58542926与脂代谢指标的相关性

2.3.1.1 TM6SF2-rs58542926与TC水平的相关性

2.3.1.2 TM6SF2-rs58542926与TG水平的相关性

2.3.1.3 TM6SF2-rs58542926与LDL-C水平的相关性

2.3.2 TM6SF2-rs58542926与肝细胞损伤的相关性

2.3.2.1 TM6SF2-rs58542926与ALT水平的相关性

2.3.2.2 TM6SF2-rs58542926与AST水平的相关性

2.3.3 TM6SF2-rs58542926与肝纤维化严重程度的相关性

2.4 敏感性分析

2.5 发表偏倚

3 讨论

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

1.1.2 暴露因素 rs58542926位点多态性。

1.1.3 结局指标

1.1.4 排除标准

1.2 检索策略

1.3 文献筛选、资料提取和方法学质量评价

1.4 统计分析

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 TM6SF2-rs58542926与脂代谢指标的相关性

2.3.1.1 TM6SF2-rs58542926与TC水平的相关性

2.3.1.2 TM6SF2-rs58542926与TG水平的相关性

2.3.1.3 TM6SF2-rs58542926与LDL-C水平的相关性

2.3.2 TM6SF2-rs58542926与肝细胞损伤的相关性

2.3.2.1 TM6SF2-rs58542926与ALT水平的相关性

2.3.2.2 TM6SF2-rs58542926与AST水平的相关性

2.3.3 TM6SF2-rs58542926与肝纤维化严重程度的相关性

2.4 敏感性分析

2.5 发表偏倚

3 讨论

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