引用本文： 刘峰, 苏巧俐, 袁波, 佘毅, 李肖. TACE联合PSE治疗HCC合并脾亢患者的疗效和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(5): 564-572. doi: 10.7507/1672-2531.20160087 复制
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见的恶性肿瘤之一，发病常较隐匿，大多数患者发现时已为中晚期，丧失手术切除机会，同时肝移植受肝源及费用等限制不能大范围开展，大部分患者难以接受根治。经导管栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成为不能手术切除的晚期肝癌患者的首选治疗手段 [1]，广泛应用于临床，技术成熟，为广大肝癌患者带来了延长生命的希望。但中国是乙肝大国，大多数肝癌是在乙肝及肝硬化基础上进展而来，因此原发性肝癌中70%～90%的患者伴有肝硬化、脾功能亢进（以下简称脾亢），或者病程中很快进展至肝硬化脾亢，患者普遍外周血中血小板、白细胞下降，门脉高压，食道胃底静脉曲张，免疫力低下，出现消化道出血、严重感染、肝性脑病等严重并发症的风险明显增加，这对TACE术后的康复及贯续治疗带来了极大的挑战。
部分性脾栓塞（partial splenic embolization，PSE）治疗肝硬化脾亢的临床疗效肯定，有“内科脾切除之”称。PSE不仅可升高血小板、白细胞，同时可减少脾静脉回流血量，能显著降低门脉压力，降低食道胃底静脉曲张破裂出血风险。与脾切除相比，PSE保留了脾脏的部分免疫功能，同时脾栓塞创伤更小，恢复快，患者更易接受和耐受。对于晚期肝癌合并肝硬化脾亢的患者具有明显优势。
近年已有指南或综述提出多种方式联合介入治疗的趋势和必要性 [1, 2]，有报文献道TACE联合PSE在治疗HCC合并肝硬化脾亢患者中有较好疗效，但各研究结果报道不一。本研究旨在采用系统评价和Meta分析方法对TACE联合PSE治疗原发性肝癌的有效性和安全性进行综合评价，以期为临床实践提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
纳入：① 合并肝硬化脾功能亢进，不能外科手术切除的中晚期原发性肝癌患者。HCC和肝硬化、脾大通过血清AFP、CT/MRI等影像学检查、肝动脉造影、病理活检等证实；② 初治或治疗前1个月内未接受过其他抗肿瘤治疗；③ 治疗前外周血PLT、WBC均低于正常值，均伴脾功能亢进。排除：① 患者手术前患有严重的心肺疾病，一般状况差，不能耐受手术；② 肝功能衰竭；③ 肾功能衰竭，不能耐受造影剂肾功能损害；④ 广泛性门脉癌栓等。
1.1.3 干预措施
试验组在TACE治疗基础上术中同时行PSE治疗（以下简称TACE+PSE组），对照组仅行TACE治疗（以下简称TACE组）。
1.1.4 结局指标
术后细胞免疫、并发症发生率、生存率指标。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM数据库，检索时限均从建库至2015年11月，纳入有关TACE联合PSE治疗HCC的文献。英文检索词包括：liver neoplasms、hepatocellular carcinoma、hypersplenism、liver cirrhosis、partial splenic embolization、PSE、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、randomized controlled trial等；中文检索词包括：原发性肝癌、肝硬化、脾功能亢进、部分性脾栓塞、经导管肝动脉化疗栓塞术、PSE、TACE、随机、对照等。以PubMed为例，其检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 hepatocellular carcinoma #2 liver neoplasms #3 liver cirrhosis #4 hypersplenism #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 TACE #7 transcatheter arterial chemoembolization #8 #6 OR #7 #9 PSE #10 partial splenic embolization #11 #9 OR #10 #12 #5 AND #8 AND #11
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，则通过讨论解决或交由第三位研究者裁定。采用自制的资料提取表提取资料，主要提取内容包括：① 纳入研究的一般信息，包括题目、第一作者姓名、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、Child分级等；③ 干预措施的具体细节，包括所采用的TACE化疗药物、PSE材料、PSE范围等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册5.3版针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为效应指标，计量资料采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献256篇，最终纳入11个RCT [3-13]，共708例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析的结果
2.4.1 细胞免疫
2个研究 [7, 13]分别报告了术后4周CD4、CD8和CD4/CD8变化水平，固定效应模型Meta分析结果显示：与TACE组相比，PSE+TACE组术后4周CD4水平明显更高[MD=6.99，95%CI（4.60，9.38），P＜0.000 01]，CD8水平明显更低[MD= -5.55，95%CI（-8.14，-2.97），P＜0.000 1]，CD4/CD8水平明显更高[MD=0.64，95%（0.45，0.84），P＜0.000 01]，差异均有统计学意义（图 2）。
图2
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后4周细胞免疫变化水平比较的Meta分析
2.4.2 肝功
3个研究 [5, 7, 12]报告了术后1周ALT变化水平，3个研究 [5, 7, 11]报告术后1月ALT变化水平，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组与TACE组术后1周[MD=1.26，95%CI（-6.19，8.71），P=0.74]及术后1月[MD=0.50，95%CI（-4.94，5.93），P=0.86]ALT变化水平差异均无统计学意义（图 3）。
图3
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后ALT变化水平比较的Meta分析
2.4.3 术后并发症
7个研究 [3, 6-11]报告了术后出现不同程度发热，6个研究[3, 6-10]报告了术后出现腹痛，4个研究 [3, 6, 7, 10]报告了术后出现恶心呕吐，8个研究 [3, 4, 6-11]报告了术后胸腹水，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组与TACE组术后发热[RR=1.03，95%CI（0.93，1.14），P=0.57]、腹痛[RR=1.06，95%CI（0.93，1.22），P=0.39]、恶心呕吐[RR=0.94，95%CI（0.67，1.31），P=0.71]和胸腹水（栓塞综合征）的发生率[RR=1.17，95%CI（0.79，1.75），P=0.44]差异均无统计学意义。2个研究 [3, 10]报告了术后出现自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血的情况，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组术后自发性腹膜炎[RR= 0.20，95%CI（0.05，0.84），P=0.0.]及食道胃底静脉曲张破裂出血的发生率[RR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]均明显低于TACE组（图 4、图 5）。
图4
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后发热、腹痛、恶性呕吐发生率比较的Meta分析
图5
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后胸腹水、食道静脉曲张破裂、自发性腹膜炎发生率比较的Meta分析
2.4.4 生存率
2个研究 [5, 8]报告了半年及1年生存率，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组半年生存率明显高于TACE组，且差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.02，1.32），P=0.02]，但1年生存率两组差异无统计学意义[RR=1.15，95%CI（0.86，1.54），P=0.35]（图 6）。
图6
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后生存率比较的Meta分析
2.5 发表偏倚
基于术后并发症发生率的漏斗图显示，各研究在漏斗两侧的分布较好，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 7）。
图7
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢
术后并发症发生率的漏斗图
3 讨论
既往较多研究显示，单纯TACE治疗HCC或单纯PSE治疗肝硬化脾亢具有较好的疗效。而TACE联合PSE治疗晚期肝癌研究相对较少。本次Meta分析共纳入11个RCT，Meta分析结果显示：TACE联合PSE治疗晚期HCC合并脾亢患者，较单纯TACE能明显改善术后细胞免疫，提高半年生存率。同时，PSE+TACE组较单纯TACE组不仅未增加术后肝功损害及栓塞综合征的发生率，反而减少了自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血的发生率。
TACE联合PSE较单纯TACE的优势主要来自PSE对脾亢的治疗效果。PSE能有效栓塞脾动脉分支，30%～70%脾脏组织缺血坏死，纤维组织增生，使脾脏有效组织大大减少，相应减少脾脏对血细胞的破坏和抑制 [13]。PSE后脾脏的免疫调节改善，减低了对血细胞的免疫应答，脾脏对血细胞的免疫破坏减弱。研究证实，PSE术后能明显提高外周血白细胞、血小板计数。本研究虽未就TACE联合PSE术后的白细胞、血小板水平进行Meta分析，但纳入研究均显示TACE+PSE组较TACE组术后外周血白细胞、血小板计数明显提高。但也有研究表明：一小部分肝硬化脾亢患者行骨髓穿刺检查发现骨髓增生明显减低，血细胞降低的原因是肝炎后再障，这类患者PSE治疗基本无效。
TACE虽然局部推注化疗药物，但TACE手术前后患者细胞免疫变化不明显，大多研究认为TACE对机体免疫系统有抑制作用，但也有学者认为小剂量化疗药物不仅不会导致免疫抑制，反而有增强细胞免疫的作用 [11]。PSE后免疫系统的变化，主要是细胞免疫CD4升高，CD8下降，而体液免疫变化不明显。细胞免疫的升高使机体免疫力增强，同时白细胞升高有利于术后对感染的抵抗，减少严重感染的机会 [14]。
肝癌、肝硬化均可导致门脉高压，有报道行TACE后门脉压力会更高，肿瘤碘油栓塞沉积越广，门脉压力越高，故TACE术后可能导致腹水和消化道出血的风险增加。有研究显示，肝硬化患者脾脏血流量明显较正常人上升2～4倍，门脉血流量的70%～90%来源于脾静脉，在PSE后，在数字减影血管造影（DSA）下能明显看见脾静脉血流减慢，因此PSE能有效减少脾脏的灌注血量，减少由脾静脉回流至门静脉的血流量，有效降低门脉压力，缓解食道胃底静脉曲张，降低消化道出血风险，改善腹水 [15, 16]。同时，除脾静脉外的门脉分支如肠系膜上静脉回流门静脉速度增快、增多，减少肠道血流瘀滞，有利于改善肠道消化功能和保护肠道屏障，减少肠道菌群移位，降低自发性腹膜炎的发生率。
脾动脉盗血综合征主要在肝移植术后报道较多，在晚期肝硬化患者中脾动脉的盗血现象亦十分明显 [14]，脾动脉盗血减少了肝动脉的血供。当PSE后脾动脉阻力升高，血流明显减少减慢，可间接增加肝动脉的血流量，增加正常肝组织的灌注，有利于改善肝脏功能。因PSE能明显提升血小板、降低门脉压力，降低消化道出血的风险，同时白细胞明显升高，细胞免疫增强使机体降低了肺部感染、自发性腹膜炎等严重感染风险，有利于患者术后尽快恢复。患者一般状况改善，缩短了再次TACE治疗的间隔时间，为序贯治疗提供支持或机会，从总体上有利于患者抗肿瘤治疗。
生存率与患者的肿瘤大小、肝功分级、栓塞面积、有无肿瘤转移、有无脾亢门脉高压、有无门静脉癌栓、有无肝性脑病及消化道出血等并发症及心肺功能等全身状况密切相关。因此各研究间报告生存率差异较大，本研究中显示半年生存率90.9%～100%，1年生存率60%～63.6%。但缺少1年以上的生存率研究。查阅文献报道TACE联合PSE治疗HCC生存率的研究较少，报道单纯TACE治疗HCC生存率的研究较多。有研究报道，在有门静脉侵犯转移的病例中，单纯TACE治疗的HCC患者1年和3年生存率为25%～35%和9%～10% [1]。Sangro等 [17]报道，根据肝癌的分期不同，患者TACE术后生存率差异较大，进展期肝癌的生存期6.8～13.6月。但1个纳入8 510例患者的大样本研究结果显示，单纯行TACE治疗HCC患者（肝癌＞5 cm）的1年、3年和5年生存率分别为63%、30%和16% [18]。Ikeda等 [19]报道，单纯行TACE治疗的HCC患者总的2年生存率达75%。但这些研究纳入肝硬化脾亢患者较少，与本研究纳入的患者缺乏可比性。因此，在伴肝硬化脾亢的HCC患者中，行TACE联合PSE治疗的长期生存率需要开展随访时间更长的RCT进行研究。
TACE联合PSE为微创手术，对患者心肺功能等要求相对较低，患者是否更多获益往往取决于术后并发症。局部腹痛、发热和恶心呕吐在介入栓塞治疗中均较常见，发生率高，与栓塞范围有密切关系，一般对症处理后均能缓解。个别研究报道了严重致死性并发症，如Ooka等 [20]报道行TACE+PSE术后出现严重致命性肝衰竭及门脉血栓形成，陶正龙等 [12]报道有1例Child-Pugh评分C级的患者，行TACE+PSE治疗后因肝功能恶化、食管胃底静脉曲张破裂出血而死亡。严重并发症如自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血、胸腹水、肝功能衰竭主要为TACE术后并发症所致，但得力于PSE降低门脉高压、增加肠系膜血液回流，减少肠道静脉瘀滞及改善脾亢提高免疫力的作用，TACE+PSE能明显降低自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血的风险，能一定程度改善肝功能及腹水，文献报道行TACE+PAE治疗严重并发症发生率较低，大多经对症治疗后改善。其他严重并发症如脾及周围脓肿形成、脾动脉血管痉挛、急性胰腺炎等，文献报道较少，发生率较低，因数据不全无法进行Meta分析。
为尽量减少术后严重并发症应规范操作流程，注意以下几点：① 超选择插管，尽量避开非靶血管，减少栓塞剂进入非肝癌区；② 脾栓塞范围不宜过大，严格控制脾栓塞面积在70%以下能明显降低严重并发症的发生。本研究显示，应根据患者状况将脾脏栓塞范围控制在30%～70%之间（见图表 1），这与Ishikawa等 [9]和Hadduck等 [14]的研究结果一致。③ 病例选择要适当，Child-Pugh分级是目前常用的肝功分级标准，Child-Pugh C级是TACE和PSE治疗的相对禁忌，介入手术风险明显增加，Wang等 [2]总结Child-Pugh C级患者不宜行联合介入治疗，本次Meta分析纳入研究中有5个纳入Child-Pugh评分为C级的患者，总体上主要并发症的发生率，联合治疗组较单纯TACE治疗组未明显增加，但各研究均未对Child-Pugh C级患者的治疗安全性进行报告。笔者认为，对Child C级患者，应谨慎选择联合介入手术，尤其是对伴门脉癌栓、肝性脑病、梗阻性黄疸的患者不宜行联合介入治疗，否则易诱发急性肝功能衰竭，加速患者死亡。④ 治疗应个体化，根据患者的状况选择合适的治疗方案，选择合适的化疗药物联合及栓塞面积 [21]。⑤ 为减少术后脾脓肿、自发性腹膜炎等感染性并发症，除术中严格的无菌操作外，术前1天应行广谱抗生素预防性治疗，脾栓塞中栓塞剂应使用庆大霉素浸泡，栓塞时与适量庆大霉素一同注入，术后应常规使用广谱抗生素预防感染。⑥ 尽量把握脾栓塞及肝动脉栓塞的程度，减少过度栓塞，目前往往根据术者经验观察DSA下脾动脉和肝动脉血流快慢来判断栓塞面积，该方法不易精确掌握，易于超出预期栓塞范围 [14]。
本研究纳入RCT均未就手术费用和住院费用进行比较，但目前微创介入手术治疗费用均较高，大多患者需要反复行TACE序贯治疗，TACE联合PSE治疗方案较单纯TACE治疗无疑会明显增加住院费用。因TACE及PSE治疗均属于姑息治疗范畴，对于性价比的考虑也是治疗方案的重要选择因素。本次Meta分析结果显示，TACE+PSE组较TACE组未明显提高1年生存率（住院费用增加情况下），这在一定程度上阻碍了联合治疗的广泛开展，但本研究也显示联合介入能明显提高半年生存率，因缺乏更长时间的生存率和生活质量评定的对比随访报告，对疗效和生存质量的优劣不好一概而论。
本系统评价的局限性：① 纳入研究质量不高，仅3个RCT报告了具体的随机方法，均未对分配隐藏及盲法进行报道，可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。② 各研究间TACE具体化疗药物和PSE使用栓塞剂以及脾栓塞面积不尽相同，疗效有一定的差异；③ 仅纳入1个国外研究，在一定层度上降低了本系统评价结论的外推性和适用性。④ 各研究报道术后评价指标不尽相同，数据参差不齐，部分研究缺乏远期疗效、有效率的报告，因而削弱了本系统评价关于远期疗效、有效率的证据强度。
综上所述，对于HCC合并脾亢患者，TACE联合PSE较单纯TACE在改善患者细胞免疫功能方面优势明显，且可明显减少自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血等严重并发症的发生率。因TACE联合PSE联合治疗HCC研究相对较少，TACE灌注化疗药物不尽相同，脾脏栓塞面积不尽相同，缺乏统一的标准及指南，手术医生的自我操作范围较大，特别是脾栓塞范围难以精确把握，本研究结论尚需进一步开展更多高质量RCT进行验证。
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见的恶性肿瘤之一，发病常较隐匿，大多数患者发现时已为中晚期，丧失手术切除机会，同时肝移植受肝源及费用等限制不能大范围开展，大部分患者难以接受根治。经导管栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成为不能手术切除的晚期肝癌患者的首选治疗手段 [1]，广泛应用于临床，技术成熟，为广大肝癌患者带来了延长生命的希望。但中国是乙肝大国，大多数肝癌是在乙肝及肝硬化基础上进展而来，因此原发性肝癌中70%～90%的患者伴有肝硬化、脾功能亢进（以下简称脾亢），或者病程中很快进展至肝硬化脾亢，患者普遍外周血中血小板、白细胞下降，门脉高压，食道胃底静脉曲张，免疫力低下，出现消化道出血、严重感染、肝性脑病等严重并发症的风险明显增加，这对TACE术后的康复及贯续治疗带来了极大的挑战。
部分性脾栓塞（partial splenic embolization，PSE）治疗肝硬化脾亢的临床疗效肯定，有“内科脾切除之”称。PSE不仅可升高血小板、白细胞，同时可减少脾静脉回流血量，能显著降低门脉压力，降低食道胃底静脉曲张破裂出血风险。与脾切除相比，PSE保留了脾脏的部分免疫功能，同时脾栓塞创伤更小，恢复快，患者更易接受和耐受。对于晚期肝癌合并肝硬化脾亢的患者具有明显优势。
近年已有指南或综述提出多种方式联合介入治疗的趋势和必要性 [1, 2]，有报文献道TACE联合PSE在治疗HCC合并肝硬化脾亢患者中有较好疗效，但各研究结果报道不一。本研究旨在采用系统评价和Meta分析方法对TACE联合PSE治疗原发性肝癌的有效性和安全性进行综合评价，以期为临床实践提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
纳入：① 合并肝硬化脾功能亢进，不能外科手术切除的中晚期原发性肝癌患者。HCC和肝硬化、脾大通过血清AFP、CT/MRI等影像学检查、肝动脉造影、病理活检等证实；② 初治或治疗前1个月内未接受过其他抗肿瘤治疗；③ 治疗前外周血PLT、WBC均低于正常值，均伴脾功能亢进。排除：① 患者手术前患有严重的心肺疾病，一般状况差，不能耐受手术；② 肝功能衰竭；③ 肾功能衰竭，不能耐受造影剂肾功能损害；④ 广泛性门脉癌栓等。
1.1.3 干预措施
试验组在TACE治疗基础上术中同时行PSE治疗（以下简称TACE+PSE组），对照组仅行TACE治疗（以下简称TACE组）。
1.1.4 结局指标
术后细胞免疫、并发症发生率、生存率指标。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM数据库，检索时限均从建库至2015年11月，纳入有关TACE联合PSE治疗HCC的文献。英文检索词包括：liver neoplasms、hepatocellular carcinoma、hypersplenism、liver cirrhosis、partial splenic embolization、PSE、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、randomized controlled trial等；中文检索词包括：原发性肝癌、肝硬化、脾功能亢进、部分性脾栓塞、经导管肝动脉化疗栓塞术、PSE、TACE、随机、对照等。以PubMed为例，其检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 hepatocellular carcinoma #2 liver neoplasms #3 liver cirrhosis #4 hypersplenism #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 TACE #7 transcatheter arterial chemoembolization #8 #6 OR #7 #9 PSE #10 partial splenic embolization #11 #9 OR #10 #12 #5 AND #8 AND #11
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，则通过讨论解决或交由第三位研究者裁定。采用自制的资料提取表提取资料，主要提取内容包括：① 纳入研究的一般信息，包括题目、第一作者姓名、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、Child分级等；③ 干预措施的具体细节，包括所采用的TACE化疗药物、PSE材料、PSE范围等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册5.3版针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为效应指标，计量资料采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献256篇，最终纳入11个RCT [3-13]，共708例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析的结果
2.4.1 细胞免疫
2个研究 [7, 13]分别报告了术后4周CD4、CD8和CD4/CD8变化水平，固定效应模型Meta分析结果显示：与TACE组相比，PSE+TACE组术后4周CD4水平明显更高[MD=6.99，95%CI（4.60，9.38），P＜0.000 01]，CD8水平明显更低[MD= -5.55，95%CI（-8.14，-2.97），P＜0.000 1]，CD4/CD8水平明显更高[MD=0.64，95%（0.45，0.84），P＜0.000 01]，差异均有统计学意义（图 2）。
图2
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后4周细胞免疫变化水平比较的Meta分析
2.4.2 肝功
3个研究 [5, 7, 12]报告了术后1周ALT变化水平，3个研究 [5, 7, 11]报告术后1月ALT变化水平，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组与TACE组术后1周[MD=1.26，95%CI（-6.19，8.71），P=0.74]及术后1月[MD=0.50，95%CI（-4.94，5.93），P=0.86]ALT变化水平差异均无统计学意义（图 3）。
图3
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后ALT变化水平比较的Meta分析
2.4.3 术后并发症
7个研究 [3, 6-11]报告了术后出现不同程度发热，6个研究[3, 6-10]报告了术后出现腹痛，4个研究 [3, 6, 7, 10]报告了术后出现恶心呕吐，8个研究 [3, 4, 6-11]报告了术后胸腹水，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组与TACE组术后发热[RR=1.03，95%CI（0.93，1.14），P=0.57]、腹痛[RR=1.06，95%CI（0.93，1.22），P=0.39]、恶心呕吐[RR=0.94，95%CI（0.67，1.31），P=0.71]和胸腹水（栓塞综合征）的发生率[RR=1.17，95%CI（0.79，1.75），P=0.44]差异均无统计学意义。2个研究 [3, 10]报告了术后出现自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血的情况，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组术后自发性腹膜炎[RR= 0.20，95%CI（0.05，0.84），P=0.0.]及食道胃底静脉曲张破裂出血的发生率[RR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]均明显低于TACE组（图 4、图 5）。
图4
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后发热、腹痛、恶性呕吐发生率比较的Meta分析
图5
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后胸腹水、食道静脉曲张破裂、自发性腹膜炎发生率比较的Meta分析
2.4.4 生存率
2个研究 [5, 8]报告了半年及1年生存率，固定效应模型Meta分析结果显示：PSE+TACE组半年生存率明显高于TACE组，且差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.02，1.32），P=0.02]，但1年生存率两组差异无统计学意义[RR=1.15，95%CI（0.86，1.54），P=0.35]（图 6）。
图6
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢术后生存率比较的Meta分析
2.5 发表偏倚
基于术后并发症发生率的漏斗图显示，各研究在漏斗两侧的分布较好，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 7）。
图7
PSE+TACE与TACE治疗HCC合并脾亢
术后并发症发生率的漏斗图
3 讨论
既往较多研究显示，单纯TACE治疗HCC或单纯PSE治疗肝硬化脾亢具有较好的疗效。而TACE联合PSE治疗晚期肝癌研究相对较少。本次Meta分析共纳入11个RCT，Meta分析结果显示：TACE联合PSE治疗晚期HCC合并脾亢患者，较单纯TACE能明显改善术后细胞免疫，提高半年生存率。同时，PSE+TACE组较单纯TACE组不仅未增加术后肝功损害及栓塞综合征的发生率，反而减少了自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血的发生率。
TACE联合PSE较单纯TACE的优势主要来自PSE对脾亢的治疗效果。PSE能有效栓塞脾动脉分支，30%～70%脾脏组织缺血坏死，纤维组织增生，使脾脏有效组织大大减少，相应减少脾脏对血细胞的破坏和抑制 [13]。PSE后脾脏的免疫调节改善，减低了对血细胞的免疫应答，脾脏对血细胞的免疫破坏减弱。研究证实，PSE术后能明显提高外周血白细胞、血小板计数。本研究虽未就TACE联合PSE术后的白细胞、血小板水平进行Meta分析，但纳入研究均显示TACE+PSE组较TACE组术后外周血白细胞、血小板计数明显提高。但也有研究表明：一小部分肝硬化脾亢患者行骨髓穿刺检查发现骨髓增生明显减低，血细胞降低的原因是肝炎后再障，这类患者PSE治疗基本无效。
TACE虽然局部推注化疗药物，但TACE手术前后患者细胞免疫变化不明显，大多研究认为TACE对机体免疫系统有抑制作用，但也有学者认为小剂量化疗药物不仅不会导致免疫抑制，反而有增强细胞免疫的作用 [11]。PSE后免疫系统的变化，主要是细胞免疫CD4升高，CD8下降，而体液免疫变化不明显。细胞免疫的升高使机体免疫力增强，同时白细胞升高有利于术后对感染的抵抗，减少严重感染的机会 [14]。
肝癌、肝硬化均可导致门脉高压，有报道行TACE后门脉压力会更高，肿瘤碘油栓塞沉积越广，门脉压力越高，故TACE术后可能导致腹水和消化道出血的风险增加。有研究显示，肝硬化患者脾脏血流量明显较正常人上升2～4倍，门脉血流量的70%～90%来源于脾静脉，在PSE后，在数字减影血管造影（DSA）下能明显看见脾静脉血流减慢，因此PSE能有效减少脾脏的灌注血量，减少由脾静脉回流至门静脉的血流量，有效降低门脉压力，缓解食道胃底静脉曲张，降低消化道出血风险，改善腹水 [15, 16]。同时，除脾静脉外的门脉分支如肠系膜上静脉回流门静脉速度增快、增多，减少肠道血流瘀滞，有利于改善肠道消化功能和保护肠道屏障，减少肠道菌群移位，降低自发性腹膜炎的发生率。
脾动脉盗血综合征主要在肝移植术后报道较多，在晚期肝硬化患者中脾动脉的盗血现象亦十分明显 [14]，脾动脉盗血减少了肝动脉的血供。当PSE后脾动脉阻力升高，血流明显减少减慢，可间接增加肝动脉的血流量，增加正常肝组织的灌注，有利于改善肝脏功能。因PSE能明显提升血小板、降低门脉压力，降低消化道出血的风险，同时白细胞明显升高，细胞免疫增强使机体降低了肺部感染、自发性腹膜炎等严重感染风险，有利于患者术后尽快恢复。患者一般状况改善，缩短了再次TACE治疗的间隔时间，为序贯治疗提供支持或机会，从总体上有利于患者抗肿瘤治疗。
生存率与患者的肿瘤大小、肝功分级、栓塞面积、有无肿瘤转移、有无脾亢门脉高压、有无门静脉癌栓、有无肝性脑病及消化道出血等并发症及心肺功能等全身状况密切相关。因此各研究间报告生存率差异较大，本研究中显示半年生存率90.9%～100%，1年生存率60%～63.6%。但缺少1年以上的生存率研究。查阅文献报道TACE联合PSE治疗HCC生存率的研究较少，报道单纯TACE治疗HCC生存率的研究较多。有研究报道，在有门静脉侵犯转移的病例中，单纯TACE治疗的HCC患者1年和3年生存率为25%～35%和9%～10% [1]。Sangro等 [17]报道，根据肝癌的分期不同，患者TACE术后生存率差异较大，进展期肝癌的生存期6.8～13.6月。但1个纳入8 510例患者的大样本研究结果显示，单纯行TACE治疗HCC患者（肝癌＞5 cm）的1年、3年和5年生存率分别为63%、30%和16% [18]。Ikeda等 [19]报道，单纯行TACE治疗的HCC患者总的2年生存率达75%。但这些研究纳入肝硬化脾亢患者较少，与本研究纳入的患者缺乏可比性。因此，在伴肝硬化脾亢的HCC患者中，行TACE联合PSE治疗的长期生存率需要开展随访时间更长的RCT进行研究。
TACE联合PSE为微创手术，对患者心肺功能等要求相对较低，患者是否更多获益往往取决于术后并发症。局部腹痛、发热和恶心呕吐在介入栓塞治疗中均较常见，发生率高，与栓塞范围有密切关系，一般对症处理后均能缓解。个别研究报道了严重致死性并发症，如Ooka等 [20]报道行TACE+PSE术后出现严重致命性肝衰竭及门脉血栓形成，陶正龙等 [12]报道有1例Child-Pugh评分C级的患者，行TACE+PSE治疗后因肝功能恶化、食管胃底静脉曲张破裂出血而死亡。严重并发症如自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血、胸腹水、肝功能衰竭主要为TACE术后并发症所致，但得力于PSE降低门脉高压、增加肠系膜血液回流，减少肠道静脉瘀滞及改善脾亢提高免疫力的作用，TACE+PSE能明显降低自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血的风险，能一定程度改善肝功能及腹水，文献报道行TACE+PAE治疗严重并发症发生率较低，大多经对症治疗后改善。其他严重并发症如脾及周围脓肿形成、脾动脉血管痉挛、急性胰腺炎等，文献报道较少，发生率较低，因数据不全无法进行Meta分析。
为尽量减少术后严重并发症应规范操作流程，注意以下几点：① 超选择插管，尽量避开非靶血管，减少栓塞剂进入非肝癌区；② 脾栓塞范围不宜过大，严格控制脾栓塞面积在70%以下能明显降低严重并发症的发生。本研究显示，应根据患者状况将脾脏栓塞范围控制在30%～70%之间（见图表 1），这与Ishikawa等 [9]和Hadduck等 [14]的研究结果一致。③ 病例选择要适当，Child-Pugh分级是目前常用的肝功分级标准，Child-Pugh C级是TACE和PSE治疗的相对禁忌，介入手术风险明显增加，Wang等 [2]总结Child-Pugh C级患者不宜行联合介入治疗，本次Meta分析纳入研究中有5个纳入Child-Pugh评分为C级的患者，总体上主要并发症的发生率，联合治疗组较单纯TACE治疗组未明显增加，但各研究均未对Child-Pugh C级患者的治疗安全性进行报告。笔者认为，对Child C级患者，应谨慎选择联合介入手术，尤其是对伴门脉癌栓、肝性脑病、梗阻性黄疸的患者不宜行联合介入治疗，否则易诱发急性肝功能衰竭，加速患者死亡。④ 治疗应个体化，根据患者的状况选择合适的治疗方案，选择合适的化疗药物联合及栓塞面积 [21]。⑤ 为减少术后脾脓肿、自发性腹膜炎等感染性并发症，除术中严格的无菌操作外，术前1天应行广谱抗生素预防性治疗，脾栓塞中栓塞剂应使用庆大霉素浸泡，栓塞时与适量庆大霉素一同注入，术后应常规使用广谱抗生素预防感染。⑥ 尽量把握脾栓塞及肝动脉栓塞的程度，减少过度栓塞，目前往往根据术者经验观察DSA下脾动脉和肝动脉血流快慢来判断栓塞面积，该方法不易精确掌握，易于超出预期栓塞范围 [14]。
本研究纳入RCT均未就手术费用和住院费用进行比较，但目前微创介入手术治疗费用均较高，大多患者需要反复行TACE序贯治疗，TACE联合PSE治疗方案较单纯TACE治疗无疑会明显增加住院费用。因TACE及PSE治疗均属于姑息治疗范畴，对于性价比的考虑也是治疗方案的重要选择因素。本次Meta分析结果显示，TACE+PSE组较TACE组未明显提高1年生存率（住院费用增加情况下），这在一定程度上阻碍了联合治疗的广泛开展，但本研究也显示联合介入能明显提高半年生存率，因缺乏更长时间的生存率和生活质量评定的对比随访报告，对疗效和生存质量的优劣不好一概而论。
本系统评价的局限性：① 纳入研究质量不高，仅3个RCT报告了具体的随机方法，均未对分配隐藏及盲法进行报道，可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。② 各研究间TACE具体化疗药物和PSE使用栓塞剂以及脾栓塞面积不尽相同，疗效有一定的差异；③ 仅纳入1个国外研究，在一定层度上降低了本系统评价结论的外推性和适用性。④ 各研究报道术后评价指标不尽相同，数据参差不齐，部分研究缺乏远期疗效、有效率的报告，因而削弱了本系统评价关于远期疗效、有效率的证据强度。
综上所述，对于HCC合并脾亢患者，TACE联合PSE较单纯TACE在改善患者细胞免疫功能方面优势明显，且可明显减少自发性腹膜炎、食道胃底静脉曲张破裂出血等严重并发症的发生率。因TACE联合PSE联合治疗HCC研究相对较少，TACE灌注化疗药物不尽相同，脾脏栓塞面积不尽相同，缺乏统一的标准及指南，手术医生的自我操作范围较大，特别是脾栓塞范围难以精确把握，本研究结论尚需进一步开展更多高质量RCT进行验证。
