引用本文： 邱鹏, 邱爽, 董有静. 咪达唑仑预防依托咪酯注射所致肌阵挛有效性和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(12): 1407-1412. doi: 10.7507/1672-2531.20150230 复制
依托咪酯是一种中枢性非巴比妥类镇静催眠药，由于其对心血管及呼吸系统抑制轻微，无组胺释放作用，已广泛用于临床麻醉。但依托咪酯注射主要存在肾上腺皮质功能抑制、注射痛和肌阵挛的副作用。目前通过改进剂型已经基本解决了注射痛的问题 [1]，但肌阵挛仍是依托咪酯麻醉的主要副作用。Doenicke等 [2]报道依托咪酯注射所致肌阵挛发生率为50%～80%，在Hüter等 [3]的研究中甚至高达90%。肌阵挛不仅会导致患者麻醉后不适 [3]，还可能增加饱胃患者返流误吸风险 [2]，对于开放性眼球外伤患者甚至可引发玻璃体脱垂等严重并发症 [4]，同时可能干扰正常心电监测 [5, 6]和诱发癫痫 [7, 8]。针对依托咪酯注射导致的肌阵挛，国内外学者采用了不同种类药物进行预防干预，其中以阿片类药物和咪达唑仑为主，但不同研究的结果不尽相同，目前对于咪达唑仑的预防效果和安全性尚无确切结论。因此，我们采用系统评价和Meta分析的方法，对咪达唑仑预防依托咪酯注射所致肌阵挛的有效性和安全性进行综合评价，以期为后续临床决策和相关研究提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。
1.1.2 研究对象
使用依托咪酯进行全身麻醉诱导的患者，其年龄和性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组在注射依托咪酯前预先静脉注射咪达唑仑，对照组在注射依托咪酯前预先静脉注射相同容量的生理盐水或安慰剂。其他基础治疗措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为肌阵挛发生率。肌阵挛根据其严重程度分为4级：0级无肌阵挛；1级轻度肌阵挛（仅手指和手腕活动）；2级中度肌阵挛（两块不同肌肉或肌群轻微运动，如脸和四肢）；3级重度肌阵挛（两块或更多肌群强烈挛缩，如肢体的快速外展）。次要结局指标为不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 未排除影响肌肉运动相关疾病或使用相关药物者；② 样本量＜20例；③ 无相关结局指标或指标不全且与作者联系后仍无法获取数据；④ 对重复发表的文献，仅纳入数据最全，随访时间最长的研究结果。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第8期）、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI数据库，搜集咪达唑仑预防依托咪酯注射所致肌阵挛的相关RCT，检索时限均从建库至2015年8月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：midazolam、etomidate、ethomidate、myoclonus、myoclonic movement、muscular tremor、muscular twitching、muscle fasciculation、randomized controlled trial、randomized；中文检索词包括：咪达唑仑/咪唑安定、依托咪酯、肌阵挛、肌颤、随机对照试验。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 midazolam #2 etomidate #3 ethomidate #4 #2 OR #3 #5 myoclonus #6 myoclonic movement #7 muscular tremor #8 muscular twitching #9 muscle fasciculation #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial #12 randomized #13 #11 OR #12 #14 #1 AND #4 AND #10 AND #13
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间等；② 研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基线特征，包括纳入例数、年龄、性别、ASA分级、手术类型、观察时间等；④ 干预措施的具体细节；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0 [9]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。因本次Meta分析的结局指标类型均为计数资料，故我们采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.05），同时结合I2定量 [9]判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。针对明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。使用Stata 12.0软件对Meta分析结果进行发表偏倚的漏斗图分析，采用Egger线性回归检验分析漏斗图的对称性。
同一研究若有2个及以上试验组，先将其进行合并后，再纳入Meta分析。首先对原始研究内各亚组的样本量和发生目标事件的病例数相加计算合并的log（RR）及其SE，然后采用反转方差法进行Meta分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献329篇，经过逐层筛选后，最终纳入14个RCT [10-23]，共计1 274例患者。其中英文文献5篇 [10-14]，中文文献9篇 [15-23]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 肌阵挛发生率
14个RCT [10-23]均报告了肌阵挛发生率。随机效应模型Meta分析结果显示，与对照组相比，预先注射咪达唑仑能够减少依托咪酯注射所致的肌阵挛发生率，两组差异有统计学意义[RR=0.28，95%CI（0.19，0.42），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
咪达唑仑组与对照组比较对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的Meta分析
2.3.2 亚组分析及敏感性分析
我们根据预注咪达唑仑剂量的不同分为0.015 mg/kg、0.03 mg/kg和0.05～0.1 mg/kg 3个亚组进行分析。随机效应模型Meta分析结果显示，无论预注剂量大小都能有效减少肌阵挛发生率。由于同一亚组间仍存在异质性，我们进一步进行了敏感性分析。因14个RCT中有2个研究 [19, 23]在给予咪达唑仑后立即序贯给予依托咪酯，可能导致咪达唑仑未能充分起效；有6个研究 [10, 15-17, 20, 21]未充分做到随机和双盲，存在较大偏倚风险，剔除上述8个研究后再行Meta分析。固定效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，预注咪达唑仑能够减少肌阵挛发生率，两组差异仍有统计学意义[RR=0.26，95%CI（0.19，0.35），P＜0.000 01]。
2.3.3 不良反应发生率
所有纳入RCT应用咪达唑仑后均未出现苏醒延迟或过度镇静等不良反应。
2.4 发表偏倚分析
漏斗图和Egger线性回归检验结果显示，基于预注咪达唑仑与盐水对照组的结果生成的漏斗图不对称，存在发表偏倚的可能（图 3、图 4）。对于存在发表偏倚的结果进行失安全系数（fail-safe Number，Nfs）的估算 [24]，结果Nfs0.05=1 313，提示要逆转当前结果需要的阴性结果研究数远大于纳入研究数，因此分析结果依旧稳健可靠。
图3
咪达唑仑组与对照组比较对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的漏斗图
图4
咪达唑仑组与对照组比较对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的Egger检验
3 讨论
肌阵挛是注射依托咪酯时常见的不良反应，其产生的机制目前尚不明确，但其表现类似于癫痫发作 [25-27]。而Doenicke等 [2]通过对脑电图的研究发现，依托咪酯所致肌阵挛是由皮层下脱抑制引起的，这与正常人睡眠中出现的不宁腿现象类似，而不是由癫痫灶引起。另一可能的原因是依托咪酯注射后抑制性神经元回路比兴奋性神经元回路更早地被抑制所致 [28]。Gancher等 [8]的研究发现依托咪酯作用于GABAα受体从而抑制中枢神经网状激活系统，GABA神经元被阻断后，骨骼肌控制相关通路变得更敏感，允许了自主神经传导的发生。王新华等 [29]认为，依托咪酯可能与脑内黑质纹状体等部位多巴胺受体结合，产生竞争性抑制作用，引起类似于内源性多巴胺减少的症状，表现为肌阵挛。
咪达唑仑是一种常用的苯二氮卓类镇静催眠药物，分布半衰期（t1/2α）为5～10分钟，消除半衰期（t1/2β）为2～3小时。Schwarzkopf等 [12]研究发现，小剂量的咪达唑仑即可抑制刺激延髓网状结构对脊髓运动神经元的易化影响，出现中枢性肌肉松弛作用，从而可能产生抑制或减轻肌阵挛发生的作用。而我们的研究结果也显示预注咪达唑仑能够有效减少肌阵挛的发生。对于研究结果间的异质性，我们考虑到由于咪达唑仑注射后需要一定的起效时间，因此在T1=0的研究中 [19, 23]，可能导致观察到的肌阵挛发生率增高。剔除这些研究后再行Meta分析，异质性消失，提示咪达唑仑对肌阵挛的影响存在时效关系，应在药物充分起效后再注射依托咪酯从而减少肌阵挛的发生。同时我们注意到纳入的研究中预注咪达唑仑的剂量从0.015 mg/kg至0.08 mg/kg不等。预注小剂量（0.015 mg/kg）的4个研究 [12, 13, 15, 22]与其他研究相比同样得出了较好的结果，可能因为Hüter等 [13]的研究中患者术前心脏用药中含有镁剂，而Schwarzkopf等 [12]的研究中术前1小时所有患者口服了咪达唑仑。卢吉灿等 [15]和王润 [22]的研究中虽然未给予术前药却也得出了一致的结论，可能因为这两个研究T1较其他小剂量研究长（2～5 min vs. 90 s），药物起效更为充分。
与其他药物相比，研究剂量的咪达唑仑在有效减少肌阵挛发生率的同时，并未观察到过度镇静和苏醒延迟等不良反应，但在Hwang等 [11]的研究中瑞芬太尼组的30例患者出现了2例心动过缓，1例胸壁僵直。而在廖朝辉等 [19]的研究中芬太尼组也报告了低血压的情况。同时Mizrak等 [30]和陈金仙等 [31]也报道了使用右美托咪定在减轻肌阵挛的同时出现了咳嗽、头疼、恶心呕吐和心动过缓等不良反应。因此，使用研究剂量的咪达唑仑更安全有效，但何种剂量能够在最大限度减少肌阵挛发生的同时避免不良反应还有待于更进一步的研究确定。
本研究的局限性：① 部分纳入研究质量不高；② 存在发表偏倚的潜在可能；③ 各研究中给药剂量、间隔时间和观察时间不尽相同，这种异质性可能对最终的分析结果产生影响。
综上所述，当前证据表明，预注咪达唑仑能够有效减少依托咪酯注射所致肌阵挛的发生率，且安全性良好。受纳入研究质量的限制以及本系统评价存在的局限性，本研究结论尚需更多高质量研究进行验证。此外，预注咪达唑仑的最佳剂量，肌阵挛的发生率是否受年龄、性别和种族等影响，尚需进一步探索。
依托咪酯是一种中枢性非巴比妥类镇静催眠药，由于其对心血管及呼吸系统抑制轻微，无组胺释放作用，已广泛用于临床麻醉。但依托咪酯注射主要存在肾上腺皮质功能抑制、注射痛和肌阵挛的副作用。目前通过改进剂型已经基本解决了注射痛的问题 [1]，但肌阵挛仍是依托咪酯麻醉的主要副作用。Doenicke等 [2]报道依托咪酯注射所致肌阵挛发生率为50%～80%，在Hüter等 [3]的研究中甚至高达90%。肌阵挛不仅会导致患者麻醉后不适 [3]，还可能增加饱胃患者返流误吸风险 [2]，对于开放性眼球外伤患者甚至可引发玻璃体脱垂等严重并发症 [4]，同时可能干扰正常心电监测 [5, 6]和诱发癫痫 [7, 8]。针对依托咪酯注射导致的肌阵挛，国内外学者采用了不同种类药物进行预防干预，其中以阿片类药物和咪达唑仑为主，但不同研究的结果不尽相同，目前对于咪达唑仑的预防效果和安全性尚无确切结论。因此，我们采用系统评价和Meta分析的方法，对咪达唑仑预防依托咪酯注射所致肌阵挛的有效性和安全性进行综合评价，以期为后续临床决策和相关研究提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。
1.1.2 研究对象
使用依托咪酯进行全身麻醉诱导的患者，其年龄和性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组在注射依托咪酯前预先静脉注射咪达唑仑，对照组在注射依托咪酯前预先静脉注射相同容量的生理盐水或安慰剂。其他基础治疗措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为肌阵挛发生率。肌阵挛根据其严重程度分为4级：0级无肌阵挛；1级轻度肌阵挛（仅手指和手腕活动）；2级中度肌阵挛（两块不同肌肉或肌群轻微运动，如脸和四肢）；3级重度肌阵挛（两块或更多肌群强烈挛缩，如肢体的快速外展）。次要结局指标为不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 未排除影响肌肉运动相关疾病或使用相关药物者；② 样本量＜20例；③ 无相关结局指标或指标不全且与作者联系后仍无法获取数据；④ 对重复发表的文献，仅纳入数据最全，随访时间最长的研究结果。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第8期）、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI数据库，搜集咪达唑仑预防依托咪酯注射所致肌阵挛的相关RCT，检索时限均从建库至2015年8月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：midazolam、etomidate、ethomidate、myoclonus、myoclonic movement、muscular tremor、muscular twitching、muscle fasciculation、randomized controlled trial、randomized；中文检索词包括：咪达唑仑/咪唑安定、依托咪酯、肌阵挛、肌颤、随机对照试验。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 midazolam #2 etomidate #3 ethomidate #4 #2 OR #3 #5 myoclonus #6 myoclonic movement #7 muscular tremor #8 muscular twitching #9 muscle fasciculation #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial #12 randomized #13 #11 OR #12 #14 #1 AND #4 AND #10 AND #13
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间等；② 研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基线特征，包括纳入例数、年龄、性别、ASA分级、手术类型、观察时间等；④ 干预措施的具体细节；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0 [9]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。因本次Meta分析的结局指标类型均为计数资料，故我们采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.05），同时结合I2定量 [9]判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。针对明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。使用Stata 12.0软件对Meta分析结果进行发表偏倚的漏斗图分析，采用Egger线性回归检验分析漏斗图的对称性。
同一研究若有2个及以上试验组，先将其进行合并后，再纳入Meta分析。首先对原始研究内各亚组的样本量和发生目标事件的病例数相加计算合并的log（RR）及其SE，然后采用反转方差法进行Meta分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献329篇，经过逐层筛选后，最终纳入14个RCT [10-23]，共计1 274例患者。其中英文文献5篇 [10-14]，中文文献9篇 [15-23]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 肌阵挛发生率
14个RCT [10-23]均报告了肌阵挛发生率。随机效应模型Meta分析结果显示，与对照组相比，预先注射咪达唑仑能够减少依托咪酯注射所致的肌阵挛发生率，两组差异有统计学意义[RR=0.28，95%CI（0.19，0.42），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
咪达唑仑组与对照组比较对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的Meta分析
2.3.2 亚组分析及敏感性分析
我们根据预注咪达唑仑剂量的不同分为0.015 mg/kg、0.03 mg/kg和0.05～0.1 mg/kg 3个亚组进行分析。随机效应模型Meta分析结果显示，无论预注剂量大小都能有效减少肌阵挛发生率。由于同一亚组间仍存在异质性，我们进一步进行了敏感性分析。因14个RCT中有2个研究 [19, 23]在给予咪达唑仑后立即序贯给予依托咪酯，可能导致咪达唑仑未能充分起效；有6个研究 [10, 15-17, 20, 21]未充分做到随机和双盲，存在较大偏倚风险，剔除上述8个研究后再行Meta分析。固定效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，预注咪达唑仑能够减少肌阵挛发生率，两组差异仍有统计学意义[RR=0.26，95%CI（0.19，0.35），P＜0.000 01]。
2.3.3 不良反应发生率
所有纳入RCT应用咪达唑仑后均未出现苏醒延迟或过度镇静等不良反应。
2.4 发表偏倚分析
漏斗图和Egger线性回归检验结果显示，基于预注咪达唑仑与盐水对照组的结果生成的漏斗图不对称，存在发表偏倚的可能（图 3、图 4）。对于存在发表偏倚的结果进行失安全系数（fail-safe Number，Nfs）的估算 [24]，结果Nfs0.05=1 313，提示要逆转当前结果需要的阴性结果研究数远大于纳入研究数，因此分析结果依旧稳健可靠。
图3
咪达唑仑组与对照组比较对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的漏斗图
图4
咪达唑仑组与对照组比较对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的Egger检验
3 讨论
肌阵挛是注射依托咪酯时常见的不良反应，其产生的机制目前尚不明确，但其表现类似于癫痫发作 [25-27]。而Doenicke等 [2]通过对脑电图的研究发现，依托咪酯所致肌阵挛是由皮层下脱抑制引起的，这与正常人睡眠中出现的不宁腿现象类似，而不是由癫痫灶引起。另一可能的原因是依托咪酯注射后抑制性神经元回路比兴奋性神经元回路更早地被抑制所致 [28]。Gancher等 [8]的研究发现依托咪酯作用于GABAα受体从而抑制中枢神经网状激活系统，GABA神经元被阻断后，骨骼肌控制相关通路变得更敏感，允许了自主神经传导的发生。王新华等 [29]认为，依托咪酯可能与脑内黑质纹状体等部位多巴胺受体结合，产生竞争性抑制作用，引起类似于内源性多巴胺减少的症状，表现为肌阵挛。
咪达唑仑是一种常用的苯二氮卓类镇静催眠药物，分布半衰期（t1/2α）为5～10分钟，消除半衰期（t1/2β）为2～3小时。Schwarzkopf等 [12]研究发现，小剂量的咪达唑仑即可抑制刺激延髓网状结构对脊髓运动神经元的易化影响，出现中枢性肌肉松弛作用，从而可能产生抑制或减轻肌阵挛发生的作用。而我们的研究结果也显示预注咪达唑仑能够有效减少肌阵挛的发生。对于研究结果间的异质性，我们考虑到由于咪达唑仑注射后需要一定的起效时间，因此在T1=0的研究中 [19, 23]，可能导致观察到的肌阵挛发生率增高。剔除这些研究后再行Meta分析，异质性消失，提示咪达唑仑对肌阵挛的影响存在时效关系，应在药物充分起效后再注射依托咪酯从而减少肌阵挛的发生。同时我们注意到纳入的研究中预注咪达唑仑的剂量从0.015 mg/kg至0.08 mg/kg不等。预注小剂量（0.015 mg/kg）的4个研究 [12, 13, 15, 22]与其他研究相比同样得出了较好的结果，可能因为Hüter等 [13]的研究中患者术前心脏用药中含有镁剂，而Schwarzkopf等 [12]的研究中术前1小时所有患者口服了咪达唑仑。卢吉灿等 [15]和王润 [22]的研究中虽然未给予术前药却也得出了一致的结论，可能因为这两个研究T1较其他小剂量研究长（2～5 min vs. 90 s），药物起效更为充分。
与其他药物相比，研究剂量的咪达唑仑在有效减少肌阵挛发生率的同时，并未观察到过度镇静和苏醒延迟等不良反应，但在Hwang等 [11]的研究中瑞芬太尼组的30例患者出现了2例心动过缓，1例胸壁僵直。而在廖朝辉等 [19]的研究中芬太尼组也报告了低血压的情况。同时Mizrak等 [30]和陈金仙等 [31]也报道了使用右美托咪定在减轻肌阵挛的同时出现了咳嗽、头疼、恶心呕吐和心动过缓等不良反应。因此，使用研究剂量的咪达唑仑更安全有效，但何种剂量能够在最大限度减少肌阵挛发生的同时避免不良反应还有待于更进一步的研究确定。
本研究的局限性：① 部分纳入研究质量不高；② 存在发表偏倚的潜在可能；③ 各研究中给药剂量、间隔时间和观察时间不尽相同，这种异质性可能对最终的分析结果产生影响。
综上所述，当前证据表明，预注咪达唑仑能够有效减少依托咪酯注射所致肌阵挛的发生率，且安全性良好。受纳入研究质量的限制以及本系统评价存在的局限性，本研究结论尚需更多高质量研究进行验证。此外，预注咪达唑仑的最佳剂量，肌阵挛的发生率是否受年龄、性别和种族等影响，尚需进一步探索。
