引用本文： 陈恳, 王琪, 陈耀龙, 翟所迪. 《中国万古霉素治疗药物监测指南》推荐意见的外审调查. 中国循证医学杂志, 2015, 15(6): 719-722. doi: 10.7507/1672-2531.20150119 复制
加拿大医学会2014年发布的《指南2.0：为成功制定指南而系统研发的全面清单》中提出：临床指南文稿正式发布前，需由临床指南制定小组之外的利益相关方对指南及其推荐意见进行评审（可由同一组织中未直接参与指南制定的人员进行，也可由完全独立且未参与指南制定的人员进行），以评估指南定稿中推荐意见的准确性、可行性、明晰性、组织结构和适用性，并确保纳入指南小组之前未涵盖的更广泛和重要的观点[1]。然而，该项工作在中国指南制定中尚不完善。在1993～2013年发表在中国大陆期刊的380部临床实践指南中，仅有3部报告了指南在发表前经过外部评审，其中1部详细报告了外审过程和结果，以及对外审的处理，1部仅提及外审方式、人员和结果，还有1部仅在致谢中报告了外审人员[2-4]。
2013年12月，由北京大学第三医院药剂科发起，中国药理学会治疗药物监测专业委员会批准制定的《中国万古霉素治疗药物监测指南（下称指南）》正式启动[5]。该指南已在国际指南注册平台进行注册，注册号：GR2014050018[6]。这是我国首部基于GRADE系统的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）指南，其方法严格按照WHO指南制定的原则和要求。指南专家组于2014年12月21日正式举行了推荐意见共识会，与会专家达成共识并批准了20条推荐意见，最终合并成14条推荐意见。为进一步征求一线临床医师、临床药师和护师的意见，了解推荐意见表述的明晰性和在临床实践中的可行性，指南秘书组针对14条推荐意见开展了外审工作，并根据外审结果，在指南专家组的授权下，对推荐意见进行修订和完善，形成指南最终的推荐意见。本指南的制定过程已总结发表[7]。在此，我们特意总结了指南的外审工作，旨在为我国临床实践指南的制定提供借鉴。
1 对象与方法
1.1 调查对象
本研究的调查对象为北京大学第三医院、中国医科大学附属盛京医院、苏州大学第一医院、复旦大学附属华山医院的一线医务工作者。拟在每家医院采用方便抽样的方法选取10名满足以下条件的医务人员参加外审工作：未以任何形式参与本指南制定；有丰富的万古霉素使用临床经验；职称为中级或中级以上。其中临床医师不得少于5名，临床药师不得少于3名，护师不得少于1名。
1.2 调查方法
采用封闭式和开放式相结合的自填问卷调查。问卷包括基本信息和推荐意见2部分，前者包括被调查者的职称、职务、专业及联系方式，后者针对指南的14条推荐意见，包括以下4个方面：① 对推荐意见的赞同度（设计“赞同、不赞同、不知道”3个选项）；② 对推荐意见表述清晰的评价（设计“清楚、不清楚、不知道”3个选项）；③ 对推荐意见临床可行性的评价（设计“可行、不可行、不知道”3个选项）；④ 对推荐意见或指南总体的主观建议（调查问卷详见附件）。通过Excel 2013软件进行数据统计，并整理被调查者的所有主观建议。问卷调查结束后（间隔时间3个月）请其中3名被调查者重复填写问卷，以评估问卷客观题部分的重测信度。
1.3 修订推荐意见
由指南主席和指南秘书组成员根据外审结果，对指南推荐意见进行拟修订，并发给指南专家组成员进行审定，最终对指南的推荐意见达成共识。推荐意见的修订方式包括删除推荐意见、更改推荐意见和强度、完善推荐意见文字表述等。原则上，对于赞同度和可行程度均＞50%的推荐意见，我们不采取删除或更改主体内容等修订方式。
2 结果
2.1 外审人员的基本情况
共有4家医院的40名一线医务工作者参与了本次外审工作，包括22名临床医师、14名临床药师和4名护师。其中，8人为高级职称，6人为副高级职称，其余26人为中级职称。科室来源包括药剂科、呼吸科、感染科等11个科室，临床医师的科室分布详见表 1。问卷信度调查显示该问卷的重测相关系数为1。
表1
参与外审工作临床医师的科室分布
2.2 对推荐意见的赞同度
对于指南的14条推荐意见（共18个赞同度选项），共收到有效反馈713条。其中，500条反馈选择“赞成”，总体赞同度为70%，而有4条推荐意见的赞同度未超过50%。各条推荐意见的赞同度详见图 1。
图1
指南推荐意见赞同度、表述清楚程度和可行程度
1. 建议对使用万古霉素治疗感染的患者进行治疗药物监测（2D，弱推荐，极低质量证据）；2a. 推荐对使用万古霉素的重症监护患者进行治疗药物监测（1D，强推荐，极低质量证据）；2b. 推荐对使用万古霉素的肥胖患者进行治疗药物监测（1B，强推荐，中等质量证据）；2c. 推荐对使用万古霉素的烧伤患者进行治疗药物监测（1B，强推荐，中等质量证据）；2d. 推荐对使用万古霉素的合并使用其他影响肾功能药物的患者进行治疗药物监测（1B，强推荐，中等质量证据）；2e. 推荐对使用万古霉素的肾功能不全患者进行治疗药物监测（1D，强推荐，极低质量证据）；3. 建议谷浓度为万古霉素治疗药物监测指标（2C，弱推荐，低质量证据）；4. 推荐药时曲线下面积（AUC）/最低抑菌浓度（MIC）为万古霉素治疗药物监测指标（1B，强推荐，中等质量证据）；5. 对于一般成人患者，推荐10～15 mg/L为目标血药谷浓度（1D，强推荐，极低质量证据）；6. 对于重症成人患者，建议10～20 mg/L为目标血药谷浓度（2D，弱推荐，极低质量证据）；7. 对于肾功能不全成人患者，推荐5～15 mg/L为目标血药谷浓度（1D，强推荐，极低质量证据）；8. 对于儿童患者，建议5～15 mg/L为目标血药谷浓度（2D，弱推荐，极低质量证据）；9. 对于肾功能正常成人患者，建议开始给药后＞48小时首次监测血药浓度（2D，弱推荐，极低质量证据）；10. 对于肾功能不全的成人患者，推荐开始给药后＞72小时首次监测血药浓度，并根据肾脏功能调整首次监测时机（1B，强推荐，中等质量证据）；11. 建议采用实际人群群体药物代谢动力学（PPK）方法而非传统方法确定初始给药方案（2D，弱推荐，极低质量证据）；12. 建议根据血药浓度测定（TDM）结果，采用贝叶斯法调整给药方案（2D，弱推荐，极低质量证据）；13. 对于肾功能不全的成人患者，建议采用持续输注而非间断输注方式给药（2D，弱推荐，极低质量证据）；14. 对于重症成人患者，建议首剂采取负荷剂量给药（2D，弱推荐，极低质量证据
2.3 推荐意见的表述清楚程度
对于指南的14条推荐意见（共14个表述清楚程度选项），共收到有效反馈552条。其中，483条反馈选择“清楚”，总体表述清楚程度为88%。所有推荐意见表述清楚程度均大于50%。各条推荐意见的表述清楚程度详见图 1。
2.4 推荐意见的可行程度
对于指南的14条推荐意见（共18个可行程度选项），共收到有效反馈712条。其中，497条反馈选择“可行”，总体可行程度为70%，而有5条推荐意见可行程度未超过50%。各条推荐意见可行程度详见图 1。
2.5 主观建议
共收到165条主观建议，填写率为28%。其中，54%（89条）来自临床药师，44% （73条）来自临床医师，2%（3条）来自护师。这些主观建议主要可归纳为以下几类：① 对推荐意见内容的补充或删减，如“老年或儿童患者或水肿患者容易遗漏，建议在说明文字中加以补充”；② 对推荐意见支持证据的建议，如“目前缺乏临床关于……的证据”；③ 对推荐意见强度的建议，如“证据质量等级过低，推荐强度太小”；④ 对推荐意见临床可行性的建议，如“在临床实践中，测AUC/MIC比较困难”；⑤ 对推荐意见表述的建议，如“建议将……修改为‘稳态谷浓度’”。
2.6 推荐意见的修订情况
指南主席、秘书组及专家组重新修订了8条（57%）推荐意见。其中，由于赞同度低、可行程度差、指导意义低等，删除4条推荐意见；由于指导意义不明确，将2条推荐意见合并为1条新的推荐意见；修改了1条推荐意见的表述方式和推荐强度；更改了1条推荐意见的适用范围。指南专家组批准通过了上述推荐意见的修订。最终指南包含了9条推荐意见。
3 讨论
本次指南推荐意见的外审工作旨在纳入更多利益相关者，确保推荐意见的科学性、明晰性和临床可行性。基于此，我们总结了几点关于此次指南外审的优势和不足，供指南制定者借鉴：① 外审机构和人员遴选合理，专业相关性较好。我们选取的4家医院的年万古霉素TDM例数均大于100例，此外，40名一线医务工作者分布于11个科室，包括临床医师、临床药师和护师，均有一定的万古霉素TDM临床经验，保证了反馈意见的科学性。然而，被调查的医院主要集中在东部地区，未充分考虑地域分布，且调查对象的遴选未采用随机抽样方法，不能排除存在调查对象的选择性偏倚。因此，除考虑专业相关性外，还需考虑外审人员地域、年龄、性别的多样性。② 外审结果科学，主观建议多样：被调查者从推荐意见的表述、内容（包括目标人群、支持证据和推荐强度）、可行性等多个角度对推荐意见进行了评价，并结合临床实践经验，提出了许多有价值的建议。总的来说，外审人员对推荐意见的总体赞同度较高，认为绝大多数推荐意见表述清晰，具有较高的临床可行性。但对一些赞同度较低或可行程度不佳的推荐意见，需经过指南专家组的再次修改和完善。这也提示在形成推荐意见时，指南制定人员应更多地站在指南使用者的角度考虑，保证推荐意见的适用性和可行性。③ 指南专家组需基于外审结果进一步完善推荐意见。指南秘书组对外审结果进行了整理和归纳，从涵盖内容、推荐强度、表述清晰性等方面对推荐意见逐一做了修改，由指南专家组达成共识，保证了纳入更多观点。
当前一些国际指南制定机构，如世界卫生组织（WHO）、英国国家卫生与保健优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、苏格兰学院间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN），均在各自发布的指南制定手册中对指南的外审提出明确要求，其共同点为：① 在指南正式发布前进行外审；② 外审人员未直接（或间接）参与指南制定；③ 外审人员或机构的选择需合理，如具有一定资质或需纳入患者代表；④ 指南制定小组需考虑外审结果，如作为决策考虑的一项或对所有建议需逐条回复[8-10]。
本次外审工作由一线医务工作者从指南终端用户的角度，充分评审了推荐意见，完善了指南专家组共识的推荐意见，促进了指南的定稿。这在循证指南制定领域是一次有意义的探索与尝试，希望能为我国临床实践指南外审工作的开展提供借鉴。
加拿大医学会2014年发布的《指南2.0：为成功制定指南而系统研发的全面清单》中提出：临床指南文稿正式发布前，需由临床指南制定小组之外的利益相关方对指南及其推荐意见进行评审（可由同一组织中未直接参与指南制定的人员进行，也可由完全独立且未参与指南制定的人员进行），以评估指南定稿中推荐意见的准确性、可行性、明晰性、组织结构和适用性，并确保纳入指南小组之前未涵盖的更广泛和重要的观点[1]。然而，该项工作在中国指南制定中尚不完善。在1993～2013年发表在中国大陆期刊的380部临床实践指南中，仅有3部报告了指南在发表前经过外部评审，其中1部详细报告了外审过程和结果，以及对外审的处理，1部仅提及外审方式、人员和结果，还有1部仅在致谢中报告了外审人员[2-4]。
2013年12月，由北京大学第三医院药剂科发起，中国药理学会治疗药物监测专业委员会批准制定的《中国万古霉素治疗药物监测指南（下称指南）》正式启动[5]。该指南已在国际指南注册平台进行注册，注册号：GR2014050018[6]。这是我国首部基于GRADE系统的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）指南，其方法严格按照WHO指南制定的原则和要求。指南专家组于2014年12月21日正式举行了推荐意见共识会，与会专家达成共识并批准了20条推荐意见，最终合并成14条推荐意见。为进一步征求一线临床医师、临床药师和护师的意见，了解推荐意见表述的明晰性和在临床实践中的可行性，指南秘书组针对14条推荐意见开展了外审工作，并根据外审结果，在指南专家组的授权下，对推荐意见进行修订和完善，形成指南最终的推荐意见。本指南的制定过程已总结发表[7]。在此，我们特意总结了指南的外审工作，旨在为我国临床实践指南的制定提供借鉴。
1 对象与方法
1.1 调查对象
本研究的调查对象为北京大学第三医院、中国医科大学附属盛京医院、苏州大学第一医院、复旦大学附属华山医院的一线医务工作者。拟在每家医院采用方便抽样的方法选取10名满足以下条件的医务人员参加外审工作：未以任何形式参与本指南制定；有丰富的万古霉素使用临床经验；职称为中级或中级以上。其中临床医师不得少于5名，临床药师不得少于3名，护师不得少于1名。
1.2 调查方法
采用封闭式和开放式相结合的自填问卷调查。问卷包括基本信息和推荐意见2部分，前者包括被调查者的职称、职务、专业及联系方式，后者针对指南的14条推荐意见，包括以下4个方面：① 对推荐意见的赞同度（设计“赞同、不赞同、不知道”3个选项）；② 对推荐意见表述清晰的评价（设计“清楚、不清楚、不知道”3个选项）；③ 对推荐意见临床可行性的评价（设计“可行、不可行、不知道”3个选项）；④ 对推荐意见或指南总体的主观建议（调查问卷详见附件）。通过Excel 2013软件进行数据统计，并整理被调查者的所有主观建议。问卷调查结束后（间隔时间3个月）请其中3名被调查者重复填写问卷，以评估问卷客观题部分的重测信度。
1.3 修订推荐意见
由指南主席和指南秘书组成员根据外审结果，对指南推荐意见进行拟修订，并发给指南专家组成员进行审定，最终对指南的推荐意见达成共识。推荐意见的修订方式包括删除推荐意见、更改推荐意见和强度、完善推荐意见文字表述等。原则上，对于赞同度和可行程度均＞50%的推荐意见，我们不采取删除或更改主体内容等修订方式。
2 结果
2.1 外审人员的基本情况
共有4家医院的40名一线医务工作者参与了本次外审工作，包括22名临床医师、14名临床药师和4名护师。其中，8人为高级职称，6人为副高级职称，其余26人为中级职称。科室来源包括药剂科、呼吸科、感染科等11个科室，临床医师的科室分布详见表 1。问卷信度调查显示该问卷的重测相关系数为1。
表1
参与外审工作临床医师的科室分布
2.2 对推荐意见的赞同度
对于指南的14条推荐意见（共18个赞同度选项），共收到有效反馈713条。其中，500条反馈选择“赞成”，总体赞同度为70%，而有4条推荐意见的赞同度未超过50%。各条推荐意见的赞同度详见图 1。
图1
指南推荐意见赞同度、表述清楚程度和可行程度
1. 建议对使用万古霉素治疗感染的患者进行治疗药物监测（2D，弱推荐，极低质量证据）；2a. 推荐对使用万古霉素的重症监护患者进行治疗药物监测（1D，强推荐，极低质量证据）；2b. 推荐对使用万古霉素的肥胖患者进行治疗药物监测（1B，强推荐，中等质量证据）；2c. 推荐对使用万古霉素的烧伤患者进行治疗药物监测（1B，强推荐，中等质量证据）；2d. 推荐对使用万古霉素的合并使用其他影响肾功能药物的患者进行治疗药物监测（1B，强推荐，中等质量证据）；2e. 推荐对使用万古霉素的肾功能不全患者进行治疗药物监测（1D，强推荐，极低质量证据）；3. 建议谷浓度为万古霉素治疗药物监测指标（2C，弱推荐，低质量证据）；4. 推荐药时曲线下面积（AUC）/最低抑菌浓度（MIC）为万古霉素治疗药物监测指标（1B，强推荐，中等质量证据）；5. 对于一般成人患者，推荐10～15 mg/L为目标血药谷浓度（1D，强推荐，极低质量证据）；6. 对于重症成人患者，建议10～20 mg/L为目标血药谷浓度（2D，弱推荐，极低质量证据）；7. 对于肾功能不全成人患者，推荐5～15 mg/L为目标血药谷浓度（1D，强推荐，极低质量证据）；8. 对于儿童患者，建议5～15 mg/L为目标血药谷浓度（2D，弱推荐，极低质量证据）；9. 对于肾功能正常成人患者，建议开始给药后＞48小时首次监测血药浓度（2D，弱推荐，极低质量证据）；10. 对于肾功能不全的成人患者，推荐开始给药后＞72小时首次监测血药浓度，并根据肾脏功能调整首次监测时机（1B，强推荐，中等质量证据）；11. 建议采用实际人群群体药物代谢动力学（PPK）方法而非传统方法确定初始给药方案（2D，弱推荐，极低质量证据）；12. 建议根据血药浓度测定（TDM）结果，采用贝叶斯法调整给药方案（2D，弱推荐，极低质量证据）；13. 对于肾功能不全的成人患者，建议采用持续输注而非间断输注方式给药（2D，弱推荐，极低质量证据）；14. 对于重症成人患者，建议首剂采取负荷剂量给药（2D，弱推荐，极低质量证据
2.3 推荐意见的表述清楚程度
对于指南的14条推荐意见（共14个表述清楚程度选项），共收到有效反馈552条。其中，483条反馈选择“清楚”，总体表述清楚程度为88%。所有推荐意见表述清楚程度均大于50%。各条推荐意见的表述清楚程度详见图 1。
2.4 推荐意见的可行程度
对于指南的14条推荐意见（共18个可行程度选项），共收到有效反馈712条。其中，497条反馈选择“可行”，总体可行程度为70%，而有5条推荐意见可行程度未超过50%。各条推荐意见可行程度详见图 1。
2.5 主观建议
共收到165条主观建议，填写率为28%。其中，54%（89条）来自临床药师，44% （73条）来自临床医师，2%（3条）来自护师。这些主观建议主要可归纳为以下几类：① 对推荐意见内容的补充或删减，如“老年或儿童患者或水肿患者容易遗漏，建议在说明文字中加以补充”；② 对推荐意见支持证据的建议，如“目前缺乏临床关于……的证据”；③ 对推荐意见强度的建议，如“证据质量等级过低，推荐强度太小”；④ 对推荐意见临床可行性的建议，如“在临床实践中，测AUC/MIC比较困难”；⑤ 对推荐意见表述的建议，如“建议将……修改为‘稳态谷浓度’”。
2.6 推荐意见的修订情况
指南主席、秘书组及专家组重新修订了8条（57%）推荐意见。其中，由于赞同度低、可行程度差、指导意义低等，删除4条推荐意见；由于指导意义不明确，将2条推荐意见合并为1条新的推荐意见；修改了1条推荐意见的表述方式和推荐强度；更改了1条推荐意见的适用范围。指南专家组批准通过了上述推荐意见的修订。最终指南包含了9条推荐意见。
3 讨论
本次指南推荐意见的外审工作旨在纳入更多利益相关者，确保推荐意见的科学性、明晰性和临床可行性。基于此，我们总结了几点关于此次指南外审的优势和不足，供指南制定者借鉴：① 外审机构和人员遴选合理，专业相关性较好。我们选取的4家医院的年万古霉素TDM例数均大于100例，此外，40名一线医务工作者分布于11个科室，包括临床医师、临床药师和护师，均有一定的万古霉素TDM临床经验，保证了反馈意见的科学性。然而，被调查的医院主要集中在东部地区，未充分考虑地域分布，且调查对象的遴选未采用随机抽样方法，不能排除存在调查对象的选择性偏倚。因此，除考虑专业相关性外，还需考虑外审人员地域、年龄、性别的多样性。② 外审结果科学，主观建议多样：被调查者从推荐意见的表述、内容（包括目标人群、支持证据和推荐强度）、可行性等多个角度对推荐意见进行了评价，并结合临床实践经验，提出了许多有价值的建议。总的来说，外审人员对推荐意见的总体赞同度较高，认为绝大多数推荐意见表述清晰，具有较高的临床可行性。但对一些赞同度较低或可行程度不佳的推荐意见，需经过指南专家组的再次修改和完善。这也提示在形成推荐意见时，指南制定人员应更多地站在指南使用者的角度考虑，保证推荐意见的适用性和可行性。③ 指南专家组需基于外审结果进一步完善推荐意见。指南秘书组对外审结果进行了整理和归纳，从涵盖内容、推荐强度、表述清晰性等方面对推荐意见逐一做了修改，由指南专家组达成共识，保证了纳入更多观点。
当前一些国际指南制定机构，如世界卫生组织（WHO）、英国国家卫生与保健优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、苏格兰学院间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN），均在各自发布的指南制定手册中对指南的外审提出明确要求，其共同点为：① 在指南正式发布前进行外审；② 外审人员未直接（或间接）参与指南制定；③ 外审人员或机构的选择需合理，如具有一定资质或需纳入患者代表；④ 指南制定小组需考虑外审结果，如作为决策考虑的一项或对所有建议需逐条回复[8-10]。
本次外审工作由一线医务工作者从指南终端用户的角度，充分评审了推荐意见，完善了指南专家组共识的推荐意见，促进了指南的定稿。这在循证指南制定领域是一次有意义的探索与尝试，希望能为我国临床实践指南外审工作的开展提供借鉴。
