引用本文： 程芝灵, 孙桂香, 林辉, 卢尧, 周榆, 文爱清. 血浆置换治疗肝衰竭临床疗效和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(6): 664-671. doi: 10.7507/1672-2531.20150111 复制
肝衰竭（liver failure，LF）是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝细胞合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍[1, 2]，病死率高达30%～40%[3]，是一种严重威胁肝病患者生命的疾病。
血浆置换（plasma exchange，PE）是一种较为成熟的中间型人工肝，可以清除肝衰竭患者体内中、小分子的代谢毒素，还可清除蛋白、免疫复合物等大分子物质，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，稳定内环境，使损伤的肝细胞得以再生，对有害物质的清除率远比血液透析、血液滤过、血液灌流高；同时又补充了体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物质，较好地替代了肝脏某些功能，有效降低患者的病死率[2]。《2013第六版美国血浆分离协会针对血浆分离的技术指南》[4]推荐PE可用于肝衰竭患者的治疗。
但目前国内外文献对PE治疗肝衰竭的疗效褒贬不一。有研究认为PE可有效阻断胆红素、促炎因子等有毒物质对肝细胞的损伤，改善凝血功能，促进肝细胞恢复和再生；也有研究认为使用PE的治疗时间短，不能持续治疗，对血管通透性高、分布在血管外的小分子毒性物质清除率低，对水负荷过重的情况无改善作用，并且肝衰竭本身已存在凝血机制障碍、电解质紊乱的倾向，而PE有可能进一步加重上述情况。为此，我们采用系统评价和Meta分析方法，对PE治疗肝衰竭的临床疗效进行评价，以期为临床治疗肝衰竭提供决策参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT），文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
明确诊断为肝衰竭的患者，均符合2006年《肝衰竭诊疗指南的标准》[1]关于肝衰竭诊断和分级标准以及血浆置换疗效判断标准，其种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用血浆置换，对照组采用常规内科治疗。
1.1.4 结局指标
① 有效率；② 病死率；③ 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 联合采用其他人工肝治疗；② 文献提供的数据在分析时无法转化或应用，样本资料交代不全或不清，经联系文献作者也无法获得者；③ 重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年7月）、CBM、CNKI和VIP数据库，搜集血浆置换治疗肝衰竭的相关RCT和CCT，检索时限均为建库至2014年8月。同时，手工检索硕博士学位论文、会议论文、学术报告获取血浆置换治疗肝衰竭的相关灰色文献。检索采用MeSH词和自由词相结合的方式，中文检索词包括肝衰竭、血浆置换，英文检索词包括plasma exchange、apheresis、blood component removal、plasmapheresis、hepatic failure、liver failure。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 plasma exchange [MeSH] OR apheresis OR plasmapheresis #2 liver failure [MeSH] OR hepatic failure #3 #1 AND #2
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价员独立按纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对：首先阅读文题，如符合纳入标准，则进一步阅读摘要、全文，符合纳入标准后纳入。如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。
采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：文题、作者、文献来源、发表时间、研究地点等纳入研究的基本信息；研究对象的基线信息；干预措施的具体细节；质量评价的关键要素；各研究所评价的结局指标和相应的结果数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
RCT的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane协作网针对RCT的偏倚风险评估工具[3, 4]进行评价。同时，采用质量指数（quality index）[5]评估纳入研究的方法学质量。质量指数既可以用于RCT也可以用于CCT，其包括5个部分共27个条目，每个条目按评价结果为是、否或不清楚赋予不同的分数，总分越高说明研究质量越高。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用OR及其95%CI为效应分析统计量，Meta分析的检验水准取α=0.05。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初检出相关文献5 141篇，经逐层筛选，最终纳入16篇文献[6-21]，包括7个RCT和9个CCT。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 病死率
共纳入8个研究[6-12, 21]，其中RCT 2个，CCT 6个。RCT和CCT的Meta分析结果均显示，PE组病死率低于对照组，其差异有统计学意义[RCT：OR=0.24，95%CI（0.13，0.43）；CCT：OR=0.48，95%CI（0.30，0.78）]。
图2
PE组与常规内科治疗组病死率比较的Meta分析
2.3.2 总体有效率
共纳入9个研究[7, 8, 13-16, 18-20]，其中RCT 5个，CCT 4个。RCT和CCT的Meta分析结果均显示，PE组总体有效率均明显高于对照组[RCT：OR=4.04，95%CI（2.80，5.85）；CCT：OR=3.45，95%CI（2.11，5.64）]（图 3）。
图3
PE组与常规内科治疗组总体有效率比较的Meta分析
2.3.3 不同分期肝衰竭患者的有效率
3个RCT[13, 15, 19]报告了早、中、晚不同分期肝衰竭患者的治疗有效率。Meta分析结果显示，PE可提高早期和中期肝衰竭有效率[OR=4.78，95%CI（1.87，12.23）；OR=4.43，95%CI（1.77，11.08）]，但对晚期肝衰竭无明显疗效[OR=1.61，95%CI（0.35，7.38）]（图 4）。
图4
PE组与常规内科治疗组在不同分期肝衰竭患者有效率比较的Meta分析
2.3.4 安全性
共有8个研究[8, 10, 13, 14, 17-19, 20]报告PE组发生不良反应187例次，以皮肤瘙痒和荨麻疹为主（43%），其他依次为皮疹（26%）、血压下降（12%）、口唇周围麻木和四肢麻木（9%）、穿刺部位瘀斑和出血症状（4%）等，给予对症治疗后症状均缓解好转，见表 3。
表3
PE治疗的不良反应类型及构成比
图5
基于总有效率的漏斗图
2.4 发表偏倚分析
基于总体有效率这一结局，采用Begg’s Test进行发表偏倚分析，结果表明纳入研究无明显发表偏倚（Z=8.901，P＜0.000 01），漏斗图也显示纳入研究在漏斗两侧大致呈对称分布。
3 讨论
肝衰竭的发生机制十分复杂，迄今尚未完全明确。目前多数学者支持二次损伤学说，认为首先是原发性损伤对肝脏造成第一次打击，其次是发病过程中激活的炎性细胞释放大量炎症介质引起肝脏的继发性二次损伤，从而进一步加重了肝脏原发性损伤。PE通过借助体外装置，从血液中分离并弃除血浆，同时补充新鲜冰冻血浆或/和白蛋白等置换液，部分或暂时替代衰竭肝脏功能的治疗方法。PE也存在一些不足之处，在置换过程中会损失许多患者血浆中的有益物质，消耗大量新鲜冰冻血浆，可引起血浆过敏反应。Nakae等[22]发现，经新鲜冰冻血浆置换后肝衰竭患者血清枸橼酸盐浓度明显升高，而且置换前后TNF-α、IL-8、IL-6等炎症因子变化不大。Sadahiro等[23]发现，PE后肝衰竭患者会出现代谢性碱中毒、高钠血症和胶体渗透压的下降。这又会加剧内环境的紊乱，加重脑水肿，同时也发现PE也不能有效清除促炎因子。Takahashi[24]研究发现，PE并不能提高暴发型肝炎的生存率，但可延长肝性脑病发生后患者的生存时间。故为了进一步明确血浆置换对于肝衰竭的安全性、疗效及适用时机，有必要对现有研究进行系统评价和Meta分析，从而提高统计检验效能，获得更可靠的结论。
本次Meta分析结果显示：与常规内科治疗组相比，PE能够降低肝衰竭患者的病亡率，提高早、中期肝衰竭患者的治疗有效率，但对晚期肝衰竭患者作用不明显。8个研究报告PE治疗肝衰竭存在一定的不良反应发生风险，以过敏反应为主，但经对症治疗后症状均缓解，未影响治疗效果。
无论患者是急性快速起病还是慢性化过程进展，处于早中期病程阶段的患者肝脏细胞坏死速度相对来说均比较缓慢，肝脏组织中还存在很多正常肝细胞。而通过采用人工肝血浆置换治疗的方式，可为患者提供一个非常好的内环境状态。在治疗间歇内，内毒素血症相对缓慢的加重，为再生肝细胞创造了必要的条件。相反对于晚期患者，因有大块坏死程度较重的肝细胞，甚至无法再生，同时会发生全身炎症反应综合征和持续的内毒素血症，造成预后极差，损害了肝脏和其他重要的脏器功能[25]。正由于此，对于晚期肝衰竭患者来说，PE治疗的效果比早、中期肝衰竭患者差。
有研究将凝血酶原活动度（PTA）作为影响PE治疗肝衰竭疗效的重要影响因素，该研究认为PE治疗前PTA越低则治疗效果越差[26]。《肝衰竭治疗指南》[27]也指出：① 各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之间和血小板＞50×109/L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭渗断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。② PE治疗肝衰竭的适应症包括：晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期；PE治疗肝衰竭的禁忌症包括：严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者，对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者，循环功能衰竭者，心脑梗塞非稳定期者，妊娠晚期。
同时有研究也指出，对早中期患者进行多次治疗，对肝细胞再生争取时间，可取得较好的治疗效果。故治疗肝衰竭患者人工肝血浆置换时机掌握非常重要，在临床运用中也发现人工肝血浆置换也有一定局限性，如对电解质紊乱、水潴留的纠正及血尿素氮、肌酐等小分子毒素的清除不理想；同时可能出现一些不良反应，如因大量新鲜血浆而造成的变态反应所致的皮疹和皮肤瘙痒，股静脉导管引起的导管相关性医源性感染等，经对症治疗均得到了好转[26]。本次Meta分析纳入研究中，没有研究根据PTA来对PE疗效进行评估，所以PTA是否会影响PE治疗肝衰竭的临床疗效，尚需进一步证实。
本研究存在以下不足：① 纳入的16个研究中，9个是以有效率为指标，而对有效率的界定不明确。② 多数纳入研究未对PE进行的次数与间隔时间进行描述，PE治疗方案存在一定差异。③ 纳入RCT均未说明具体的随机方法，也不清楚是否采用分配隐藏，因此对随机分配充分性难以判定；另外，受PE治疗本身的限制，无法对研究者和患者采用盲法。上述不足，均可能使Meta分析结果出现偏倚。
综上所述，与常规治疗相比，血浆置换治疗可能是肝衰竭患者有效的缓解治疗手段，但对晚期患者效果不明显，同时存在以过敏反应为主的不良反应发生风险。受纳入研究数量和质量所限，本研究结论尚需开展更多高质量研究予以证实。
肝衰竭（liver failure，LF）是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝细胞合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍[1, 2]，病死率高达30%～40%[3]，是一种严重威胁肝病患者生命的疾病。
血浆置换（plasma exchange，PE）是一种较为成熟的中间型人工肝，可以清除肝衰竭患者体内中、小分子的代谢毒素，还可清除蛋白、免疫复合物等大分子物质，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，稳定内环境，使损伤的肝细胞得以再生，对有害物质的清除率远比血液透析、血液滤过、血液灌流高；同时又补充了体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物质，较好地替代了肝脏某些功能，有效降低患者的病死率[2]。《2013第六版美国血浆分离协会针对血浆分离的技术指南》[4]推荐PE可用于肝衰竭患者的治疗。
但目前国内外文献对PE治疗肝衰竭的疗效褒贬不一。有研究认为PE可有效阻断胆红素、促炎因子等有毒物质对肝细胞的损伤，改善凝血功能，促进肝细胞恢复和再生；也有研究认为使用PE的治疗时间短，不能持续治疗，对血管通透性高、分布在血管外的小分子毒性物质清除率低，对水负荷过重的情况无改善作用，并且肝衰竭本身已存在凝血机制障碍、电解质紊乱的倾向，而PE有可能进一步加重上述情况。为此，我们采用系统评价和Meta分析方法，对PE治疗肝衰竭的临床疗效进行评价，以期为临床治疗肝衰竭提供决策参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT），文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
明确诊断为肝衰竭的患者，均符合2006年《肝衰竭诊疗指南的标准》[1]关于肝衰竭诊断和分级标准以及血浆置换疗效判断标准，其种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用血浆置换，对照组采用常规内科治疗。
1.1.4 结局指标
① 有效率；② 病死率；③ 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 联合采用其他人工肝治疗；② 文献提供的数据在分析时无法转化或应用，样本资料交代不全或不清，经联系文献作者也无法获得者；③ 重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年7月）、CBM、CNKI和VIP数据库，搜集血浆置换治疗肝衰竭的相关RCT和CCT，检索时限均为建库至2014年8月。同时，手工检索硕博士学位论文、会议论文、学术报告获取血浆置换治疗肝衰竭的相关灰色文献。检索采用MeSH词和自由词相结合的方式，中文检索词包括肝衰竭、血浆置换，英文检索词包括plasma exchange、apheresis、blood component removal、plasmapheresis、hepatic failure、liver failure。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 plasma exchange [MeSH] OR apheresis OR plasmapheresis #2 liver failure [MeSH] OR hepatic failure #3 #1 AND #2
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价员独立按纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对：首先阅读文题，如符合纳入标准，则进一步阅读摘要、全文，符合纳入标准后纳入。如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。
采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：文题、作者、文献来源、发表时间、研究地点等纳入研究的基本信息；研究对象的基线信息；干预措施的具体细节；质量评价的关键要素；各研究所评价的结局指标和相应的结果数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
RCT的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane协作网针对RCT的偏倚风险评估工具[3, 4]进行评价。同时，采用质量指数（quality index）[5]评估纳入研究的方法学质量。质量指数既可以用于RCT也可以用于CCT，其包括5个部分共27个条目，每个条目按评价结果为是、否或不清楚赋予不同的分数，总分越高说明研究质量越高。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用OR及其95%CI为效应分析统计量，Meta分析的检验水准取α=0.05。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初检出相关文献5 141篇，经逐层筛选，最终纳入16篇文献[6-21]，包括7个RCT和9个CCT。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 病死率
共纳入8个研究[6-12, 21]，其中RCT 2个，CCT 6个。RCT和CCT的Meta分析结果均显示，PE组病死率低于对照组，其差异有统计学意义[RCT：OR=0.24，95%CI（0.13，0.43）；CCT：OR=0.48，95%CI（0.30，0.78）]。
图2
PE组与常规内科治疗组病死率比较的Meta分析
2.3.2 总体有效率
共纳入9个研究[7, 8, 13-16, 18-20]，其中RCT 5个，CCT 4个。RCT和CCT的Meta分析结果均显示，PE组总体有效率均明显高于对照组[RCT：OR=4.04，95%CI（2.80，5.85）；CCT：OR=3.45，95%CI（2.11，5.64）]（图 3）。
图3
PE组与常规内科治疗组总体有效率比较的Meta分析
2.3.3 不同分期肝衰竭患者的有效率
3个RCT[13, 15, 19]报告了早、中、晚不同分期肝衰竭患者的治疗有效率。Meta分析结果显示，PE可提高早期和中期肝衰竭有效率[OR=4.78，95%CI（1.87，12.23）；OR=4.43，95%CI（1.77，11.08）]，但对晚期肝衰竭无明显疗效[OR=1.61，95%CI（0.35，7.38）]（图 4）。
图4
PE组与常规内科治疗组在不同分期肝衰竭患者有效率比较的Meta分析
2.3.4 安全性
共有8个研究[8, 10, 13, 14, 17-19, 20]报告PE组发生不良反应187例次，以皮肤瘙痒和荨麻疹为主（43%），其他依次为皮疹（26%）、血压下降（12%）、口唇周围麻木和四肢麻木（9%）、穿刺部位瘀斑和出血症状（4%）等，给予对症治疗后症状均缓解好转，见表 3。
表3
PE治疗的不良反应类型及构成比
图5
基于总有效率的漏斗图
2.4 发表偏倚分析
基于总体有效率这一结局，采用Begg’s Test进行发表偏倚分析，结果表明纳入研究无明显发表偏倚（Z=8.901，P＜0.000 01），漏斗图也显示纳入研究在漏斗两侧大致呈对称分布。
3 讨论
肝衰竭的发生机制十分复杂，迄今尚未完全明确。目前多数学者支持二次损伤学说，认为首先是原发性损伤对肝脏造成第一次打击，其次是发病过程中激活的炎性细胞释放大量炎症介质引起肝脏的继发性二次损伤，从而进一步加重了肝脏原发性损伤。PE通过借助体外装置，从血液中分离并弃除血浆，同时补充新鲜冰冻血浆或/和白蛋白等置换液，部分或暂时替代衰竭肝脏功能的治疗方法。PE也存在一些不足之处，在置换过程中会损失许多患者血浆中的有益物质，消耗大量新鲜冰冻血浆，可引起血浆过敏反应。Nakae等[22]发现，经新鲜冰冻血浆置换后肝衰竭患者血清枸橼酸盐浓度明显升高，而且置换前后TNF-α、IL-8、IL-6等炎症因子变化不大。Sadahiro等[23]发现，PE后肝衰竭患者会出现代谢性碱中毒、高钠血症和胶体渗透压的下降。这又会加剧内环境的紊乱，加重脑水肿，同时也发现PE也不能有效清除促炎因子。Takahashi[24]研究发现，PE并不能提高暴发型肝炎的生存率，但可延长肝性脑病发生后患者的生存时间。故为了进一步明确血浆置换对于肝衰竭的安全性、疗效及适用时机，有必要对现有研究进行系统评价和Meta分析，从而提高统计检验效能，获得更可靠的结论。
本次Meta分析结果显示：与常规内科治疗组相比，PE能够降低肝衰竭患者的病亡率，提高早、中期肝衰竭患者的治疗有效率，但对晚期肝衰竭患者作用不明显。8个研究报告PE治疗肝衰竭存在一定的不良反应发生风险，以过敏反应为主，但经对症治疗后症状均缓解，未影响治疗效果。
无论患者是急性快速起病还是慢性化过程进展，处于早中期病程阶段的患者肝脏细胞坏死速度相对来说均比较缓慢，肝脏组织中还存在很多正常肝细胞。而通过采用人工肝血浆置换治疗的方式，可为患者提供一个非常好的内环境状态。在治疗间歇内，内毒素血症相对缓慢的加重，为再生肝细胞创造了必要的条件。相反对于晚期患者，因有大块坏死程度较重的肝细胞，甚至无法再生，同时会发生全身炎症反应综合征和持续的内毒素血症，造成预后极差，损害了肝脏和其他重要的脏器功能[25]。正由于此，对于晚期肝衰竭患者来说，PE治疗的效果比早、中期肝衰竭患者差。
有研究将凝血酶原活动度（PTA）作为影响PE治疗肝衰竭疗效的重要影响因素，该研究认为PE治疗前PTA越低则治疗效果越差[26]。《肝衰竭治疗指南》[27]也指出：① 各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之间和血小板＞50×109/L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭渗断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。② PE治疗肝衰竭的适应症包括：晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期；PE治疗肝衰竭的禁忌症包括：严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者，对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者，循环功能衰竭者，心脑梗塞非稳定期者，妊娠晚期。
同时有研究也指出，对早中期患者进行多次治疗，对肝细胞再生争取时间，可取得较好的治疗效果。故治疗肝衰竭患者人工肝血浆置换时机掌握非常重要，在临床运用中也发现人工肝血浆置换也有一定局限性，如对电解质紊乱、水潴留的纠正及血尿素氮、肌酐等小分子毒素的清除不理想；同时可能出现一些不良反应，如因大量新鲜血浆而造成的变态反应所致的皮疹和皮肤瘙痒，股静脉导管引起的导管相关性医源性感染等，经对症治疗均得到了好转[26]。本次Meta分析纳入研究中，没有研究根据PTA来对PE疗效进行评估，所以PTA是否会影响PE治疗肝衰竭的临床疗效，尚需进一步证实。
本研究存在以下不足：① 纳入的16个研究中，9个是以有效率为指标，而对有效率的界定不明确。② 多数纳入研究未对PE进行的次数与间隔时间进行描述，PE治疗方案存在一定差异。③ 纳入RCT均未说明具体的随机方法，也不清楚是否采用分配隐藏，因此对随机分配充分性难以判定；另外，受PE治疗本身的限制，无法对研究者和患者采用盲法。上述不足，均可能使Meta分析结果出现偏倚。
综上所述，与常规治疗相比，血浆置换治疗可能是肝衰竭患者有效的缓解治疗手段，但对晚期患者效果不明显，同时存在以过敏反应为主的不良反应发生风险。受纳入研究数量和质量所限，本研究结论尚需开展更多高质量研究予以证实。
