引用本文： 曾令军, 李黎, 毕煜玲. 白细胞介素-1β基因-511C/T多态性与慢性阻塞性肺疾病相关性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(11): 1304-1310. doi: 10.7507/1672-2531.20140212 复制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可以预防和治疗的疾病，其特点是持续气流受限，多呈进行性发展，其发病与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1]。据估计，COPD将在2020年成为全球第三位的死亡原因[2]。在我国，40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2% [3]。虽有大量研究证实长期吸烟是COPD发病的危险因素[4-6]，但在吸烟人群中只有约15%的人最终发展成为COPD [7]。吸烟会导致全身性的炎症反应[8]，因此，与炎症反应有关的因子一直以来都是COPD发病机制研究的重点和热点[9-11]。白细胞介素1β（IL-1β）作为重要的促炎因子在炎症反应启动的早期发挥着重要作用[12]。Lee等[11]发现，IL-1β基因多态性可能是韩国人COPD发病的危险因素。但是，Shukla等[13]的研究表明IL-1β基因多态性并未提高或降低印度人COPD的发病风险。IL-1β基因存在多个多态性位点，其中-511C/T多态性研究较多。本研究旨在采用Meta分析方法研究IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险的关系，以期为COPD发病机制的研究提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
根据相关指南明确诊断为COPD的患者。
1.1.3 暴露因素
L-1β基因-511C/T突变。
1.1.4 结局指标
COPD的发病风险。
1.1.5 排除标准
重复研究；研究对象不是人类；会议摘要；不能提取数据的研究。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data数据库，纳入关于IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的研究，检索时限均为建库至2014年5月。文种限中、英文。英文检索词包括polymorphism、variant、mutation、chronic obstructive pulmonary disease、COPD、IL-1β、interleukin-1β；中文检索词包括多态性、突变、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、白细胞介素-1β、IL-1β、IL 1β。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
chronic obstructive pulmonary disease COPD interleukin-1β IL-1β polymorphism variant mutation (#1 OR #2) AND (#3 OR #4) AND (#5 OR #6 OR #7)
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2名评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定。
制定数据提取表提取资料，提取的内容主要包括：第一作者、发表时间、国家、种族、样本量、各基因型数量、基因型检测方法等资料。
纳入研究的方法学质量评价参照STREGA标准[14]。STREGA标准包括：①样本量充分与否；②诊断标准交代清楚与否；③分组配匹情况；④对照组与病例组是否具有可比性，对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；⑤基因检测方法合理与否；⑥数据充分与否。以上6项，每满足一项记为1分，总分≥3分者为质量可靠。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究的对照组基因型进行哈迪温伯格平衡（HWE）检验，若P < 0.05，则认为对照组基因型不符合HWE，予以排除。对符合HWE的研究，分别计算其在5种遗传模型（TT+CT vs.CC、TT vs.CT+CC、TT vs.CC、CT vs.CC和T vs.C）下的基因型分布，并采用χ2检验判断各研究结果间的异质性，对无统计学异质性（P≥0.10，I2≤50%）的各研究结果采用固定效应模型进行Meta分析，对存在明显统计学异质性（P < 0.10，I2 > 50%）的各研究结果采用随机效应模型进行合并分析。采用OR值及95%CI为合并分析效应量，Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献85篇，经逐层筛选后，最终纳入9篇文献[8, 11, 13, 15-20]，包括10个病例-对照研究，共1 171例COPD患者和1 268例对照。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征和方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 显性模型（TT+CT vs. CC）
共纳入1 171例COPD患者和1 268例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=1.06，95%CI（0.66，1.70），P=0.82]（图 2）。按种族进行的亚组分析结果显示，该多态性与亚洲人[OR=1.24，95%CI（0.71，2.15），P=0.45]和白种人[OR=0.67，95%CI（0.35，1.32），P=0.25]COPD发病风险也均不相关（图 2）。
图2
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TT+CT vs. CC）
2.3.2 隐性模型（TT vs.CT+CC）
共纳入1 171例COPD患者和1 268例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=0.87，95%CI（0.60，1.26），P=0.47]（图 3）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=0.99，95%CI（0.68，1.45），P=0.97]和白种人[OR=0.58，95%CI（0.21，1.58），P=0.29]COPD发病风险均不相关（图 3）。
图3
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TT vs. CT+CC）
2.3.3 共显性模型（TT vs.CC）
共纳入579例COPD患者和664例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=0.95，95%CI（0.51，1.75），P=0.86]（图 4）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=1.18，95%CI（0.60，2.34），P=0.63]和白种人[OR=0.95，95%CI（0.51，1.75），P=0.32]COPD发病风险均不相关（图 4）。
图4
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TT vs. CC）
2.3.4 共显性模型（TC vs.CC）
共纳入890例COPD患者和939例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=1.10，95%CI（0.71，1.70），P=0.67]（图 5）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=1.27，95%CI（0.76，2.13），P=0.63]和白种人[OR=0.72，95%CI（0.41，1.29），P=0.27]COPD发病风险均不相关（图 5）。
图5
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TC vs. CC）
2.3.5 等位基因模型（T vs.C）
2.3.5共纳入1 171例COPD患者和1 268例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=0.97，95%CI（0.72，1.50），P=0.84]（图 6）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=1.09，95%CI（0.79，1.50），P=0.62]和白种人[OR=0.73，95%CI（0.41，1.28），P=0.27]COPD发病风险均不相关（图 6）。
图6
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（T vs. C）
3 讨论
众所周知，长期吸烟被认为是COPD重要的危险因素，但仅有15%的吸烟者最终发展为COPD。炎症因素在COPD发病机制中扮演着重要角色。有研究证实，TNF-α基因-308G/A多态性、IL-13基因-1112 C/T多态性均能提高COPD的发病风险[21, 22]。还有研究证实，IL-1β在COPD发病机制中起重要作用，长期吸烟的患者肺泡灌洗液中IL-1β较对照组明显升高[23]。IL-1β作为一个重要的促炎因子，主要由单核细胞及巨噬细胞产生[16, 18]。编码IL-1β相关的基因位于染色体2q14 [24-27]，有多个多态性位点，而-511C/T基因多态性是研究最广泛的一个[25]。本研究旨在对其与COPD发病风险的相关性进行Meta分析，以期为COPD发病机制提供理论依据。
本研究共纳入9篇文献的10个病例-对照研究，共包括1 171例COPD患者和1 268例对照。总的合并结果并未发现IL-1β基因-511C/T多态性能提高或者降低COPD的发病风险。在本Meta分析中，纳入的各研究结果间存在明显异质性，其原因可能包括：①纳入研究的人群、种族不同；②纳入研究仅为已发表文献；③纳入研究语种仅限于中、英文；④各纳入研究的诊断标准、基因检测方法不尽相同。考虑到以上原因，我们又按种族进行了亚组分析，然而亚组分析也表明IL-1β基因-511C/T多态性不仅与白种人COPD的发病风险不相关，也不与亚洲人发病风险相关。鉴于有关白种人的研究仅3个，且样本量较小，所以本研究的结论需要进一步经过大样本研究确认。
本研究的局限性：①纳入文献数量偏少，样本量相对较小；② COPD受遗传、环境、免疫、年龄等多因素共同作用，但由于文献提供的资料有限，未考虑上述因素对疾病的交互作用；③ Meta分析中异质性大，但由于资料有限，并没有进行对其他因素进行亚组分析。虽然本研究存在不足，但为了尽可能降低偏倚对研究结果的影响，我们在分析前已经制定了详细的计划，在检索的过程中严格遵照纳入与排除标准，并始终运用严谨的方法进行统计分析，因此结果还是可信的。
综上所述，本Meta分析结果提示IL-1β基因-511C/T多态性不是COPD发病的危险因子，上述结论仍需开展更多大规模、高质量的研究加以证实。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可以预防和治疗的疾病，其特点是持续气流受限，多呈进行性发展，其发病与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1]。据估计，COPD将在2020年成为全球第三位的死亡原因[2]。在我国，40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2% [3]。虽有大量研究证实长期吸烟是COPD发病的危险因素[4-6]，但在吸烟人群中只有约15%的人最终发展成为COPD [7]。吸烟会导致全身性的炎症反应[8]，因此，与炎症反应有关的因子一直以来都是COPD发病机制研究的重点和热点[9-11]。白细胞介素1β（IL-1β）作为重要的促炎因子在炎症反应启动的早期发挥着重要作用[12]。Lee等[11]发现，IL-1β基因多态性可能是韩国人COPD发病的危险因素。但是，Shukla等[13]的研究表明IL-1β基因多态性并未提高或降低印度人COPD的发病风险。IL-1β基因存在多个多态性位点，其中-511C/T多态性研究较多。本研究旨在采用Meta分析方法研究IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险的关系，以期为COPD发病机制的研究提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
根据相关指南明确诊断为COPD的患者。
1.1.3 暴露因素
L-1β基因-511C/T突变。
1.1.4 结局指标
COPD的发病风险。
1.1.5 排除标准
重复研究；研究对象不是人类；会议摘要；不能提取数据的研究。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data数据库，纳入关于IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的研究，检索时限均为建库至2014年5月。文种限中、英文。英文检索词包括polymorphism、variant、mutation、chronic obstructive pulmonary disease、COPD、IL-1β、interleukin-1β；中文检索词包括多态性、突变、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、白细胞介素-1β、IL-1β、IL 1β。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
chronic obstructive pulmonary disease COPD interleukin-1β IL-1β polymorphism variant mutation (#1 OR #2) AND (#3 OR #4) AND (#5 OR #6 OR #7)
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2名评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定。
制定数据提取表提取资料，提取的内容主要包括：第一作者、发表时间、国家、种族、样本量、各基因型数量、基因型检测方法等资料。
纳入研究的方法学质量评价参照STREGA标准[14]。STREGA标准包括：①样本量充分与否；②诊断标准交代清楚与否；③分组配匹情况；④对照组与病例组是否具有可比性，对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；⑤基因检测方法合理与否；⑥数据充分与否。以上6项，每满足一项记为1分，总分≥3分者为质量可靠。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究的对照组基因型进行哈迪温伯格平衡（HWE）检验，若P < 0.05，则认为对照组基因型不符合HWE，予以排除。对符合HWE的研究，分别计算其在5种遗传模型（TT+CT vs.CC、TT vs.CT+CC、TT vs.CC、CT vs.CC和T vs.C）下的基因型分布，并采用χ2检验判断各研究结果间的异质性，对无统计学异质性（P≥0.10，I2≤50%）的各研究结果采用固定效应模型进行Meta分析，对存在明显统计学异质性（P < 0.10，I2 > 50%）的各研究结果采用随机效应模型进行合并分析。采用OR值及95%CI为合并分析效应量，Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献85篇，经逐层筛选后，最终纳入9篇文献[8, 11, 13, 15-20]，包括10个病例-对照研究，共1 171例COPD患者和1 268例对照。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征和方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 显性模型（TT+CT vs. CC）
共纳入1 171例COPD患者和1 268例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=1.06，95%CI（0.66，1.70），P=0.82]（图 2）。按种族进行的亚组分析结果显示，该多态性与亚洲人[OR=1.24，95%CI（0.71，2.15），P=0.45]和白种人[OR=0.67，95%CI（0.35，1.32），P=0.25]COPD发病风险也均不相关（图 2）。
图2
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TT+CT vs. CC）
2.3.2 隐性模型（TT vs.CT+CC）
共纳入1 171例COPD患者和1 268例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=0.87，95%CI（0.60，1.26），P=0.47]（图 3）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=0.99，95%CI（0.68，1.45），P=0.97]和白种人[OR=0.58，95%CI（0.21，1.58），P=0.29]COPD发病风险均不相关（图 3）。
图3
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TT vs. CT+CC）
2.3.3 共显性模型（TT vs.CC）
共纳入579例COPD患者和664例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=0.95，95%CI（0.51，1.75），P=0.86]（图 4）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=1.18，95%CI（0.60，2.34），P=0.63]和白种人[OR=0.95，95%CI（0.51，1.75），P=0.32]COPD发病风险均不相关（图 4）。
图4
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TT vs. CC）
2.3.4 共显性模型（TC vs.CC）
共纳入890例COPD患者和939例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=1.10，95%CI（0.71，1.70），P=0.67]（图 5）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=1.27，95%CI（0.76，2.13），P=0.63]和白种人[OR=0.72，95%CI（0.41，1.29），P=0.27]COPD发病风险均不相关（图 5）。
图5
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（TC vs. CC）
2.3.5 等位基因模型（T vs.C）
2.3.5共纳入1 171例COPD患者和1 268例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与COPD发病风险不相关[OR=0.97，95%CI（0.72，1.50），P=0.84]（图 6）。按种族进行的亚组分析结果也显示，该多态性与亚洲人[OR=1.09，95%CI（0.79，1.50），P=0.62]和白种人[OR=0.73，95%CI（0.41，1.28），P=0.27]COPD发病风险均不相关（图 6）。
图6
IL-1β基因-511C/T多态性与COPD发病风险相关性的Meta分析（T vs. C）
3 讨论
众所周知，长期吸烟被认为是COPD重要的危险因素，但仅有15%的吸烟者最终发展为COPD。炎症因素在COPD发病机制中扮演着重要角色。有研究证实，TNF-α基因-308G/A多态性、IL-13基因-1112 C/T多态性均能提高COPD的发病风险[21, 22]。还有研究证实，IL-1β在COPD发病机制中起重要作用，长期吸烟的患者肺泡灌洗液中IL-1β较对照组明显升高[23]。IL-1β作为一个重要的促炎因子，主要由单核细胞及巨噬细胞产生[16, 18]。编码IL-1β相关的基因位于染色体2q14 [24-27]，有多个多态性位点，而-511C/T基因多态性是研究最广泛的一个[25]。本研究旨在对其与COPD发病风险的相关性进行Meta分析，以期为COPD发病机制提供理论依据。
本研究共纳入9篇文献的10个病例-对照研究，共包括1 171例COPD患者和1 268例对照。总的合并结果并未发现IL-1β基因-511C/T多态性能提高或者降低COPD的发病风险。在本Meta分析中，纳入的各研究结果间存在明显异质性，其原因可能包括：①纳入研究的人群、种族不同；②纳入研究仅为已发表文献；③纳入研究语种仅限于中、英文；④各纳入研究的诊断标准、基因检测方法不尽相同。考虑到以上原因，我们又按种族进行了亚组分析，然而亚组分析也表明IL-1β基因-511C/T多态性不仅与白种人COPD的发病风险不相关，也不与亚洲人发病风险相关。鉴于有关白种人的研究仅3个，且样本量较小，所以本研究的结论需要进一步经过大样本研究确认。
本研究的局限性：①纳入文献数量偏少，样本量相对较小；② COPD受遗传、环境、免疫、年龄等多因素共同作用，但由于文献提供的资料有限，未考虑上述因素对疾病的交互作用；③ Meta分析中异质性大，但由于资料有限，并没有进行对其他因素进行亚组分析。虽然本研究存在不足，但为了尽可能降低偏倚对研究结果的影响，我们在分析前已经制定了详细的计划，在检索的过程中严格遵照纳入与排除标准，并始终运用严谨的方法进行统计分析，因此结果还是可信的。
综上所述，本Meta分析结果提示IL-1β基因-511C/T多态性不是COPD发病的危险因子，上述结论仍需开展更多大规模、高质量的研究加以证实。
