引用本文： 魏江涛, 候明勇, 何斌, 邓磊, 廖玍. IL-6基因多态性与COPD发病风险关系的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(9): 1131-1134. doi: 10.7507/1672-2531.20140184 复制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1, 2]。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应，其也可存在多种合并症[1, 2]。世界卫生组织（WHO）预计，到2030年COPD将位列全球死亡原因第3位[3]。在我国进行的大规模流行病学调查显示，40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2% [4]。大量研究证实，COPD是由遗传因素和环境因素相互作用所致的多基因遗传病，遗传因素在COPD发病中起重要作用[5]。到目前为止，虽然COPD的发病机制仍不完全清楚，但慢性炎症被普遍认为是COPD的发病机制之一[6]。有研究证实，白细胞介素6（IL-6）作为炎性因子在COPD发病机制中起着重要作用[7]。IL-6基因定位于人类第7号染色体，存在多个基因多态性[8]，其-174G/C多态性研究最广。有研究发现，IL-6-174G/C多态性可能与COPD的发病风险相关，但研究结论不统一[9, 10]。为明确IL-6-174G/C多态性与COPD发病风险的关系，本研究采用Meta分析方法，对已发表的相关研究进行分析，以期为明确COPD的发病机制提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
经临床明确诊断为COPD的患者。
1.1.3 暴露因素
IL-6基因-174G/C突变。
1.1.4 结局指标
COPD的发病风险。
1.1.5 排除标准
①重复文献；②无法获取数据的文献；③会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP数据库有关IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险的病例-对照研究，检索时限均为从建库至2013年10月。采用主题词和关键词进行检索。英文检索词包括polymorphism、mutation、variant、COPD、chronic obstructive pulmonary disease、IL-6、interleukin-6；中文检索词包括多态性、突变、变异、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、白细胞介素-6、IL-6、COPD。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed检索策略
polymorphism mutation variant COPD chronic obstructive pulmonary disease IL-6 interleukin-6 #1 OR #2 OR #3 #4 OR #5 #7 OR #6 #8 AND #9 AND #10
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。资料提取内容主要包括：作者、发表时间、研究地区和人群、基因型检测方法、各基因型数量等。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析，分别计算5种遗传模型基因型（GC+CC vs. GG、CC vs. GC+GG、CC vs. GG、CG vs. GG、C vs. G）的OR值及95%CI。采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验。当P≥0.10，I2≤50%时，研究结果间同质，采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献130篇，经逐层筛选后，最终纳入5个研究[9-13]，其中487例COPD患者和786例对照。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
共纳入487例COPD患者和786例对照。对于显性模型（GC+CC vs. GG），固定效应模型Meta分析结果显示IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险无相关性[OR=1.01，95%CI（0.76，1.34），P=0.95]。其他遗传模型Meta分析结果也显示IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险无相关性[CC vs. GC+GG：OR=1.04，95%CI（0.70，1.54），P=0.85；CC vs. GG：OR=1.05，95%CI（0.69，1.61），P=0.81；GC vs. GG：OR=1.00，95%CI（0.74，1.35），P=0.99；C vs. G：OR=1.02，95%CI（0.83，1.24），P=0.88]。
图2
两组发病风险比较的Meta分析（显性模型）
3 讨论
COPD与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1]。研究表明，随着环境、人口老龄化等问题的日益凸显，COPD发病率逐年增高[3]。IL-6是由多种细胞产生的炎症细胞因子，其基因存在多个多态性，且这些多态性可能与COPD的发病风险相关[9-11]。目前，已有多个研究报道IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险的关系，但这些研究结论并不一致，且样本量较小，可信度受限。因此，我们采用Meta分析方法对-174G/C多态性与COPD发病风险的相关性进行了评价。
本Meta分析共纳入5个研究，包括487例COPD患者和786例对照。Meta结果显示IL-6基因-174G/C多态性并未提高或降低COPD的发病风险。这提示，该多态性可能不是COPD发病风险的危险因素。
本研究的局限性：①纳入研究数偏少，且样本量较小；②受纳入研究数量限制，未能进行下一步的亚组分析；③由于COPD受遗传、环境等多因素共同作用，但由于文献提供的资料有限，未考虑基因-环境对疾病的交互作用；④纳入研究人群国家分布过少，其结论是否适用于其他种族，仍待进一步研究。
总之，本Meta分析结果显示，IL-6基因-174G/C多态性与COPD患病风险无相关性，但上述结论仍需开展更多大规模、高质量的研究加以证实，并期望在未来纳入更多研究进行亚组分析，以获得更科学全面的结果。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1, 2]。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应，其也可存在多种合并症[1, 2]。世界卫生组织（WHO）预计，到2030年COPD将位列全球死亡原因第3位[3]。在我国进行的大规模流行病学调查显示，40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2% [4]。大量研究证实，COPD是由遗传因素和环境因素相互作用所致的多基因遗传病，遗传因素在COPD发病中起重要作用[5]。到目前为止，虽然COPD的发病机制仍不完全清楚，但慢性炎症被普遍认为是COPD的发病机制之一[6]。有研究证实，白细胞介素6（IL-6）作为炎性因子在COPD发病机制中起着重要作用[7]。IL-6基因定位于人类第7号染色体，存在多个基因多态性[8]，其-174G/C多态性研究最广。有研究发现，IL-6-174G/C多态性可能与COPD的发病风险相关，但研究结论不统一[9, 10]。为明确IL-6-174G/C多态性与COPD发病风险的关系，本研究采用Meta分析方法，对已发表的相关研究进行分析，以期为明确COPD的发病机制提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
经临床明确诊断为COPD的患者。
1.1.3 暴露因素
IL-6基因-174G/C突变。
1.1.4 结局指标
COPD的发病风险。
1.1.5 排除标准
①重复文献；②无法获取数据的文献；③会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP数据库有关IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险的病例-对照研究，检索时限均为从建库至2013年10月。采用主题词和关键词进行检索。英文检索词包括polymorphism、mutation、variant、COPD、chronic obstructive pulmonary disease、IL-6、interleukin-6；中文检索词包括多态性、突变、变异、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、白细胞介素-6、IL-6、COPD。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed检索策略
polymorphism mutation variant COPD chronic obstructive pulmonary disease IL-6 interleukin-6 #1 OR #2 OR #3 #4 OR #5 #7 OR #6 #8 AND #9 AND #10
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。资料提取内容主要包括：作者、发表时间、研究地区和人群、基因型检测方法、各基因型数量等。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析，分别计算5种遗传模型基因型（GC+CC vs. GG、CC vs. GC+GG、CC vs. GG、CG vs. GG、C vs. G）的OR值及95%CI。采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验。当P≥0.10，I2≤50%时，研究结果间同质，采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献130篇，经逐层筛选后，最终纳入5个研究[9-13]，其中487例COPD患者和786例对照。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
共纳入487例COPD患者和786例对照。对于显性模型（GC+CC vs. GG），固定效应模型Meta分析结果显示IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险无相关性[OR=1.01，95%CI（0.76，1.34），P=0.95]。其他遗传模型Meta分析结果也显示IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险无相关性[CC vs. GC+GG：OR=1.04，95%CI（0.70，1.54），P=0.85；CC vs. GG：OR=1.05，95%CI（0.69，1.61），P=0.81；GC vs. GG：OR=1.00，95%CI（0.74，1.35），P=0.99；C vs. G：OR=1.02，95%CI（0.83，1.24），P=0.88]。
图2
两组发病风险比较的Meta分析（显性模型）
3 讨论
COPD与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1]。研究表明，随着环境、人口老龄化等问题的日益凸显，COPD发病率逐年增高[3]。IL-6是由多种细胞产生的炎症细胞因子，其基因存在多个多态性，且这些多态性可能与COPD的发病风险相关[9-11]。目前，已有多个研究报道IL-6基因-174G/C多态性与COPD发病风险的关系，但这些研究结论并不一致，且样本量较小，可信度受限。因此，我们采用Meta分析方法对-174G/C多态性与COPD发病风险的相关性进行了评价。
本Meta分析共纳入5个研究，包括487例COPD患者和786例对照。Meta结果显示IL-6基因-174G/C多态性并未提高或降低COPD的发病风险。这提示，该多态性可能不是COPD发病风险的危险因素。
本研究的局限性：①纳入研究数偏少，且样本量较小；②受纳入研究数量限制，未能进行下一步的亚组分析；③由于COPD受遗传、环境等多因素共同作用，但由于文献提供的资料有限，未考虑基因-环境对疾病的交互作用；④纳入研究人群国家分布过少，其结论是否适用于其他种族，仍待进一步研究。
总之，本Meta分析结果显示，IL-6基因-174G/C多态性与COPD患病风险无相关性，但上述结论仍需开展更多大规模、高质量的研究加以证实，并期望在未来纳入更多研究进行亚组分析，以获得更科学全面的结果。
