引用本文： 张晶, 王宇娟, 霍俊玲, 张丽, 王赞宏. 宫颈癌组织中Survivin的表达及临床意义的系统评价. 中国循证医学杂志, 2014, 14(2): 216-224. doi: 10.7507/1672-2531.20140038 复制
宫颈癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有50万新发宫颈癌患者，占妇女全部肿瘤的15%，其死亡率居女性肿瘤死亡率第2位[1]。还有研究报告，全球宫颈癌的发病率不断上升，且呈年轻化趋势[2]。
Survivin基因是近年新发现的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP），能够抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，其与肿瘤的发生、发展有密切关系。有研究报告，Survivin基因是一个肿瘤特异性的凋亡抑制因子，是肿瘤基因治疗的一个理想的靶基因[3, 4]。目前尚无关于Survivin蛋白表达水平与宫颈癌及其临床病理特征关系的系统评价。Survivin是否可作为评估宫颈癌预后的有效指标，已成为当前研究的热点。
本研究通过搜集国内外发表的相关文献，采用Meta分析方法评价Survivin蛋白表达水平与宫颈癌的相关性，以期为宫颈癌的治疗和预后干预提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的评价Survivin表达与宫颈癌及其临床病理特征相关性的病例-对照研究，并且提供了原始数据。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
所有病例均有完整临床病理资料，全部病例均经病理证实，取材前均未经放疗、化疗及肿瘤药物治疗，所有病例均不受种族、国籍、年龄限制。
1.1.3 Survivin检测方法
链菌素亲生物素-过氧化物酶免疫组织化学方法（streptavidin-perosidase，SP法），评定标准采用半定量记分法，两项乘积≥1分为阳性。
1.1.4 排除标准
① Survivin检测方法为免疫组化非SP法及阳性判断标准不一致者；②对重复发表文献，取其资料最完整、最近发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2013年第1期）、MEDLINE（Ovid）、PubMed、CNKI、CBM和WanFang Data，并辅以文献追溯的方法，收集国内外公开发表的所有关于Survivin与宫颈癌及其临床病理特征关系的病例-对照研究。检索时限均自建库至2013年5月。中文检索词包括Survivin、BIRC5、存活蛋白、子宫颈癌、宫颈癌。英文检索词包括uterine cervical neoplasms、BIRC5 protein（human）、Survivin。手工检索部分相关杂志：《中医妇科医学杂志》、《中国妇幼保健杂志》等，并追溯纳入文献的参考文献。检索策略按文献检索相关专业要求设计和实施。以PubMed和CBM为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed和CBM检索策略
PubMed: #1 uterine cervical neoplasms[Mesh] #2 cervical neoplasm, uterine #3 cervical neoplasms, uterine #4 neoplasm, uterine cervical #5 neoplasms, uterine cervical #6 uterine cervical neoplasm #7 neoplasms, cervical #8 cervical neoplasms #9 cervical neoplasm #10 neoplasm, cervical #11 neoplasms, cervix #12 cervix neoplasms #13 cervix neoplasm #14 neoplasm, cervix #15 cancer of the uterine cervix #16 cancer of the cervix #17 cervical cancer #18 uterine cervical cancer #19 cancer, uterine cervical #20 cancers, uterine cervical #21 cervical cancer, uterine #22 cervical cancers, uterine #23 uterine cervical cancers #24 cancer of cervix #25 cervix cancer #26 cancer, cervix #27 cancers, cervix #28 OR/1-27 #29 BIRC5 protein, human [Mesh] #30 SVV protein, human #31 survivin protein, human #32 survivin-2B protein, human #33 survivin #34 OR/29-33 #35 #28 AND #34 CBM: #1缺省[智能]: survivin #2缺省[智能]: BIRC5 #3缺省[智能]:存活蛋白 #4主题词:蛋白, survivin/全部树/全部副主题词 #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6缺省[智能]:宫颈癌 #7缺省[智能]:子宫颈癌 #8主题词:宫颈肿瘤/全部树/全部副主题词 #9 #6 OR #7 OR #8 #10 #5 AND #9
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料。如遇分歧，通过讨论或由第三方裁决，对于缺乏的资料尽量与原始文献作者联系予以补充。提取内容包括：文题、作者姓名、发表年限、原始文献出处、纳入病例的一般情况、宫颈癌及其淋巴结转移、临床分期、组织学分级及肌层浸润程度等。
1.4 纳入研究的方法学质量评价
参考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[5]评价纳入的病例-对照研究方法学质量，该条目共9项，每满足一项为1分，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.1软件进行Meta分析，以优势比（OR）及其95%CI为效应统计量。首先采用χ2检验对各纳入研究结果进行异质性检验，检验水准为α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，说明各研究结果间存在同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1且I2＜50%，说明各研究结果间存在异质性，但在可接受范围内，采用固定效应模型行Meta分析；若P＜0.1且I2＞50%，说明各研究结果间具有较大异质性，进一步对其异质性来源进行分析，若无明显临床异质性，可谨慎采用随机效应模型进行Meta分析；若异质性过大，则行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。Meta分析结果采用森林图呈现，并以漏斗图来估计发表偏倚是否存在。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献525篇，经逐层筛选后，最终纳入13个病例-对照研究[7-19]，包括1 530个病例。其中中文9个，英文4个。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
其中11个研究[7, 9-11, 13-19]报告了宫颈癌淋巴结转移与Survivin的表达情况；10个研究[8-10, 12-15, 17-19]报告了宫颈癌不同组织学分级与Survivin的表达情况；8个研究[7-11, 16-18]报告了宫颈癌在不同临床分期中Survivin的表达情况；2个研究[12, 14]报告了宫颈癌肌层浸润深度与Survivin的表达情况；2个研究[7, 14]报告了宫颈癌宫旁或脉管浸润中Survivin表达情况。各研究纳入的基本特征见表 1，质量评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 宫颈癌组vs.正常组
共13个研究[7-19]报告了宫颈癌组与正常组的Survivin表达情况。其中宫颈癌患者658例、正常妇女309例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组的Survivin表达高于正常组，其差异有统计学意义[OR=38.23，95%CI（23.92，61.11），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
宫颈癌组与正常组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.2 宫颈癌组vs.宫颈上皮内瘤变组
共13个研究[7-19]报告了宫颈癌组与宫颈上皮内瘤变组中Survivin蛋白的表达情况。其中宫颈癌患者658例、宫颈上皮内瘤变患者563例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组的Survivin表达高于宫颈上皮内瘤变组，其差异有统计学意义[OR=4.63，95%CI（3.49，6.13），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
宫颈癌组与宫颈上皮内瘤变组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.3 宫颈上皮内瘤变组vs.正常组
共13个研究[7-19]报告了宫颈上皮内瘤变组与正常组的Survivin表达。其中宫颈上皮内瘤变患者563例、正常妇女309例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈上皮内瘤变组的Survivin表达高于正常组，其差异有统计学意义[OR=9.61，95%CI（6.11，15.09），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
宫颈上皮内瘤变组与正常组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.4 伴淋巴结转移vs.无淋巴结转移
共11个研究[7, 9-11, 13-19]报告了宫颈癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组的Survivin表达。其中宫颈癌伴淋巴结转移组259例，宫颈癌无淋巴结转移组326例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌伴淋巴结转移组的Survivin表达高于宫颈癌无淋巴结转移组，其差异有统计学意义[OR=3.57，95%CI（2.20，5.78），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
宫颈癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.5 组织高分化vs.组织中低分化
共10个研究[8-10, 12-15, 17-19]报告了宫颈癌组织高分化组与中低分化组的Survivin表达情况。其中宫颈癌组织高分化组146例，中低分化组361例。随机效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组织高分化组中的Survivin的表达低于中低分化组，其差异有统计学意义[OR=0.31，95%CI（0.13，0.76），P=0.01]（图 6）。
图6
宫颈癌组织高分化组与组织中低分化组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.6 不同临床分期
共8个研究[7-11, 16-18]报告了宫颈癌不同临床分期中Survivin表达情况。其中宫颈癌组织临床Ⅰ～Ⅱ期组331例，临床Ⅲ～Ⅳ期组100例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组织临床Ⅰ～Ⅱ期组的Survivin表达低于临床Ⅲ～Ⅳ期组，其差异有统计学意义[OR=0.17，95%CI（0.07，0.41），P＜0.000 1]（图 7）。
图7
宫颈癌临床Ⅰ～Ⅱ期组与Ⅲ～Ⅳ期组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.7 不同肌层浸润深度
共2个研究[12, 14]报告了宫颈癌不同肌层浸润深度的Survivin表达情况。其中浸润深度浅肌层组59例，浸润深度深肌层组31例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组织浸润深度浅肌层组的Survivin表达低于浸润深度深肌层组，其差异有统计学意义[OR=0.12，95%CI（0.02，0.68），P=0.02]（图 8）。
图8
宫颈癌浸润深度浅肌层组与浸润深度深肌层组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.8 宫旁或脉管浸润
共2个研究[7, 14]报告了宫颈癌组织有宫旁或脉管浸润组与无宫旁或脉管浸润组的Survivin表达情况。其中宫颈癌组织有宫旁或脉管浸润组49例，宫颈癌无宫旁或脉管浸润组52例。随机效应模型Meta分析结果显示，两组间Survivin表达差异无统计学意义[OR=24.15，95%CI（0.07，8 199.76），P=0.28]（图 9）。
图9
宫颈癌有宫旁或脉管浸润组与无宫旁或脉管浸润组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.9 发表偏倚
针对宫颈癌有无淋巴结转移的Survivin表达，我们对纳入的11个研究进行漏斗图分析，漏斗图未见明显不对称（图 10），提示发表偏倚可能性较小。
图10
宫颈癌有无淋巴结转移Survivin表达的漏斗图分析
3 讨论
Survivin基因是1997年Altieri等[6]发现的一个细胞凋亡抑制基因，具有强大的凋亡抑制功能，通过直接或间接抑制凋亡效应蛋白酶caspase-3、caspase-7活化来阻断由凋亡基因和化疗药物等引起的细胞凋亡过程[20]。Survivin基因作为凋亡基因家族中的重要成员，与人类多种肿瘤的发生发展及预后相关。正常情况下，Survivin在正常成人终末分化组织中，除胎盘和胸腺微弱表达外，其他组织基本很难检测到Survivin的表达[21]，而在肿瘤组织中Survivin基因异常表达。Survivin基因通过抑制恶性细胞凋亡，促进细胞异常增殖，可能直接促进细胞逃离正常的监控机制，参与肿瘤的发生、发展。Survivin基因的高表达预示肿瘤有较高的侵袭性，癌细胞的生存能力和肿瘤的恶性程度也随之增高，这一特点在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度。越来越多的资料显示，Survivin表达与宫颈癌及其临床病理特征间存在关联[7, 12, 18]。Survivin是否可作为宫颈癌预后评估的有效指标，已成为目前研究的热点。
本次Meta分析结果提示：宫颈癌组中Survivin表达明显高于宫颈上皮内瘤变组和正常宫颈组，提示Survivin表达水平增加，会增加罹患宫颈癌的风险，这与卢实等[22]的研究结果一致。在宫颈癌不同临床病理特征中，关于Survivin蛋白表达情况的报道亦存在分歧。Lu等[23]认为，Survivin表达与宫颈癌的临床分期、组织学分级及淋巴结转移密切相关。郎雁等[24]认为，Survivin表达仅与宫颈癌组织学分级有关，而与宫颈癌临床分期无关。李淼等[25]的研究结果显示，Survivin表达与宫颈癌组织学分级无关，而与宫颈癌临床分期及淋巴结转移相关，而Survivin蛋白表达水平与宫颈癌的转移、分期及预后密切相关。本研究结果显示，宫颈癌伴有淋巴结转移者的Survivin表达升高，提示Survivin蛋白表达升高对宫颈癌淋巴结转移有促进作用。Survivin表达与宫颈癌临床分期密切相关，在宫颈癌临床Ⅲ～Ⅳ期组表达明显高于临床Ⅰ～Ⅱ期组。宫颈癌中低分化组的Survivin表达高于宫颈癌高分化组，Survivin表达越强，肿瘤的分化就越差，提示Survivin蛋白对宫颈癌的发生和细胞分化有重要作用。此外，本研究结果也显示，Survivin与宫颈癌肌层浸润深度显著相关。本研究结果也显示，Survivin与宫颈癌有无宫旁或脉管浸润并无关联，两组间Survivin表达差异无统计学意义。
本系统评价检索了多个国内外主要的数据库，制定了较完善的检索策略，但本研究也存在一定的局限性：缺乏灰色文献（如专题讨论会记录、未发表的资料、政府研究报告和其他非传统文献来源的证据），可能会漏掉阴性结果的研究而导致发表偏倚；本研究纳入的病例-对照研究质量中等，仅有1个研究[7]对其本身存在的偏倚进行描述及讨论，其余纳入研究可能掩盖其研究设计中可能存在的缺陷，存在未知的偏倚。因此，本系统评价结果有受纳入研究质量影响的高度可能性，今后进行类似研究时应详尽描述纳入患者的基线特征，并指出研究设计存在的缺陷及可能带来的偏倚。
综上所述，当前证据表明Survivin蛋白的表达与宫颈癌及其不同临床病理特征存在显著相关性，提示Survivin在宫颈癌的发生、发展过程中可能起重要作用。但受纳入研究数量和质量限制，目前尚不能将其作为判定宫颈癌预后的独立因素。上述结论有待开展更多大样本，设计严谨、细致的高质量研究加以验证。
宫颈癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有50万新发宫颈癌患者，占妇女全部肿瘤的15%，其死亡率居女性肿瘤死亡率第2位[1]。还有研究报告，全球宫颈癌的发病率不断上升，且呈年轻化趋势[2]。
Survivin基因是近年新发现的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP），能够抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，其与肿瘤的发生、发展有密切关系。有研究报告，Survivin基因是一个肿瘤特异性的凋亡抑制因子，是肿瘤基因治疗的一个理想的靶基因[3, 4]。目前尚无关于Survivin蛋白表达水平与宫颈癌及其临床病理特征关系的系统评价。Survivin是否可作为评估宫颈癌预后的有效指标，已成为当前研究的热点。
本研究通过搜集国内外发表的相关文献，采用Meta分析方法评价Survivin蛋白表达水平与宫颈癌的相关性，以期为宫颈癌的治疗和预后干预提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的评价Survivin表达与宫颈癌及其临床病理特征相关性的病例-对照研究，并且提供了原始数据。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
所有病例均有完整临床病理资料，全部病例均经病理证实，取材前均未经放疗、化疗及肿瘤药物治疗，所有病例均不受种族、国籍、年龄限制。
1.1.3 Survivin检测方法
链菌素亲生物素-过氧化物酶免疫组织化学方法（streptavidin-perosidase，SP法），评定标准采用半定量记分法，两项乘积≥1分为阳性。
1.1.4 排除标准
① Survivin检测方法为免疫组化非SP法及阳性判断标准不一致者；②对重复发表文献，取其资料最完整、最近发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2013年第1期）、MEDLINE（Ovid）、PubMed、CNKI、CBM和WanFang Data，并辅以文献追溯的方法，收集国内外公开发表的所有关于Survivin与宫颈癌及其临床病理特征关系的病例-对照研究。检索时限均自建库至2013年5月。中文检索词包括Survivin、BIRC5、存活蛋白、子宫颈癌、宫颈癌。英文检索词包括uterine cervical neoplasms、BIRC5 protein（human）、Survivin。手工检索部分相关杂志：《中医妇科医学杂志》、《中国妇幼保健杂志》等，并追溯纳入文献的参考文献。检索策略按文献检索相关专业要求设计和实施。以PubMed和CBM为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed和CBM检索策略
PubMed: #1 uterine cervical neoplasms[Mesh] #2 cervical neoplasm, uterine #3 cervical neoplasms, uterine #4 neoplasm, uterine cervical #5 neoplasms, uterine cervical #6 uterine cervical neoplasm #7 neoplasms, cervical #8 cervical neoplasms #9 cervical neoplasm #10 neoplasm, cervical #11 neoplasms, cervix #12 cervix neoplasms #13 cervix neoplasm #14 neoplasm, cervix #15 cancer of the uterine cervix #16 cancer of the cervix #17 cervical cancer #18 uterine cervical cancer #19 cancer, uterine cervical #20 cancers, uterine cervical #21 cervical cancer, uterine #22 cervical cancers, uterine #23 uterine cervical cancers #24 cancer of cervix #25 cervix cancer #26 cancer, cervix #27 cancers, cervix #28 OR/1-27 #29 BIRC5 protein, human [Mesh] #30 SVV protein, human #31 survivin protein, human #32 survivin-2B protein, human #33 survivin #34 OR/29-33 #35 #28 AND #34 CBM: #1缺省[智能]: survivin #2缺省[智能]: BIRC5 #3缺省[智能]:存活蛋白 #4主题词:蛋白, survivin/全部树/全部副主题词 #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6缺省[智能]:宫颈癌 #7缺省[智能]:子宫颈癌 #8主题词:宫颈肿瘤/全部树/全部副主题词 #9 #6 OR #7 OR #8 #10 #5 AND #9
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料。如遇分歧，通过讨论或由第三方裁决，对于缺乏的资料尽量与原始文献作者联系予以补充。提取内容包括：文题、作者姓名、发表年限、原始文献出处、纳入病例的一般情况、宫颈癌及其淋巴结转移、临床分期、组织学分级及肌层浸润程度等。
1.4 纳入研究的方法学质量评价
参考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[5]评价纳入的病例-对照研究方法学质量，该条目共9项，每满足一项为1分，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.1软件进行Meta分析，以优势比（OR）及其95%CI为效应统计量。首先采用χ2检验对各纳入研究结果进行异质性检验，检验水准为α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，说明各研究结果间存在同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1且I2＜50%，说明各研究结果间存在异质性，但在可接受范围内，采用固定效应模型行Meta分析；若P＜0.1且I2＞50%，说明各研究结果间具有较大异质性，进一步对其异质性来源进行分析，若无明显临床异质性，可谨慎采用随机效应模型进行Meta分析；若异质性过大，则行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。Meta分析结果采用森林图呈现，并以漏斗图来估计发表偏倚是否存在。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献525篇，经逐层筛选后，最终纳入13个病例-对照研究[7-19]，包括1 530个病例。其中中文9个，英文4个。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
其中11个研究[7, 9-11, 13-19]报告了宫颈癌淋巴结转移与Survivin的表达情况；10个研究[8-10, 12-15, 17-19]报告了宫颈癌不同组织学分级与Survivin的表达情况；8个研究[7-11, 16-18]报告了宫颈癌在不同临床分期中Survivin的表达情况；2个研究[12, 14]报告了宫颈癌肌层浸润深度与Survivin的表达情况；2个研究[7, 14]报告了宫颈癌宫旁或脉管浸润中Survivin表达情况。各研究纳入的基本特征见表 1，质量评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 宫颈癌组vs.正常组
共13个研究[7-19]报告了宫颈癌组与正常组的Survivin表达情况。其中宫颈癌患者658例、正常妇女309例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组的Survivin表达高于正常组，其差异有统计学意义[OR=38.23，95%CI（23.92，61.11），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
宫颈癌组与正常组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.2 宫颈癌组vs.宫颈上皮内瘤变组
共13个研究[7-19]报告了宫颈癌组与宫颈上皮内瘤变组中Survivin蛋白的表达情况。其中宫颈癌患者658例、宫颈上皮内瘤变患者563例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组的Survivin表达高于宫颈上皮内瘤变组，其差异有统计学意义[OR=4.63，95%CI（3.49，6.13），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
宫颈癌组与宫颈上皮内瘤变组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.3 宫颈上皮内瘤变组vs.正常组
共13个研究[7-19]报告了宫颈上皮内瘤变组与正常组的Survivin表达。其中宫颈上皮内瘤变患者563例、正常妇女309例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈上皮内瘤变组的Survivin表达高于正常组，其差异有统计学意义[OR=9.61，95%CI（6.11，15.09），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
宫颈上皮内瘤变组与正常组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.4 伴淋巴结转移vs.无淋巴结转移
共11个研究[7, 9-11, 13-19]报告了宫颈癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组的Survivin表达。其中宫颈癌伴淋巴结转移组259例，宫颈癌无淋巴结转移组326例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌伴淋巴结转移组的Survivin表达高于宫颈癌无淋巴结转移组，其差异有统计学意义[OR=3.57，95%CI（2.20，5.78），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
宫颈癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.5 组织高分化vs.组织中低分化
共10个研究[8-10, 12-15, 17-19]报告了宫颈癌组织高分化组与中低分化组的Survivin表达情况。其中宫颈癌组织高分化组146例，中低分化组361例。随机效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组织高分化组中的Survivin的表达低于中低分化组，其差异有统计学意义[OR=0.31，95%CI（0.13，0.76），P=0.01]（图 6）。
图6
宫颈癌组织高分化组与组织中低分化组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.6 不同临床分期
共8个研究[7-11, 16-18]报告了宫颈癌不同临床分期中Survivin表达情况。其中宫颈癌组织临床Ⅰ～Ⅱ期组331例，临床Ⅲ～Ⅳ期组100例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组织临床Ⅰ～Ⅱ期组的Survivin表达低于临床Ⅲ～Ⅳ期组，其差异有统计学意义[OR=0.17，95%CI（0.07，0.41），P＜0.000 1]（图 7）。
图7
宫颈癌临床Ⅰ～Ⅱ期组与Ⅲ～Ⅳ期组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.7 不同肌层浸润深度
共2个研究[12, 14]报告了宫颈癌不同肌层浸润深度的Survivin表达情况。其中浸润深度浅肌层组59例，浸润深度深肌层组31例。固定效应模型Meta分析结果显示，宫颈癌组织浸润深度浅肌层组的Survivin表达低于浸润深度深肌层组，其差异有统计学意义[OR=0.12，95%CI（0.02，0.68），P=0.02]（图 8）。
图8
宫颈癌浸润深度浅肌层组与浸润深度深肌层组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.8 宫旁或脉管浸润
共2个研究[7, 14]报告了宫颈癌组织有宫旁或脉管浸润组与无宫旁或脉管浸润组的Survivin表达情况。其中宫颈癌组织有宫旁或脉管浸润组49例，宫颈癌无宫旁或脉管浸润组52例。随机效应模型Meta分析结果显示，两组间Survivin表达差异无统计学意义[OR=24.15，95%CI（0.07，8 199.76），P=0.28]（图 9）。
图9
宫颈癌有宫旁或脉管浸润组与无宫旁或脉管浸润组Survivin表达比较的Meta分析
2.3.9 发表偏倚
针对宫颈癌有无淋巴结转移的Survivin表达，我们对纳入的11个研究进行漏斗图分析，漏斗图未见明显不对称（图 10），提示发表偏倚可能性较小。
图10
宫颈癌有无淋巴结转移Survivin表达的漏斗图分析
3 讨论
Survivin基因是1997年Altieri等[6]发现的一个细胞凋亡抑制基因，具有强大的凋亡抑制功能，通过直接或间接抑制凋亡效应蛋白酶caspase-3、caspase-7活化来阻断由凋亡基因和化疗药物等引起的细胞凋亡过程[20]。Survivin基因作为凋亡基因家族中的重要成员，与人类多种肿瘤的发生发展及预后相关。正常情况下，Survivin在正常成人终末分化组织中，除胎盘和胸腺微弱表达外，其他组织基本很难检测到Survivin的表达[21]，而在肿瘤组织中Survivin基因异常表达。Survivin基因通过抑制恶性细胞凋亡，促进细胞异常增殖，可能直接促进细胞逃离正常的监控机制，参与肿瘤的发生、发展。Survivin基因的高表达预示肿瘤有较高的侵袭性，癌细胞的生存能力和肿瘤的恶性程度也随之增高，这一特点在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度。越来越多的资料显示，Survivin表达与宫颈癌及其临床病理特征间存在关联[7, 12, 18]。Survivin是否可作为宫颈癌预后评估的有效指标，已成为目前研究的热点。
本次Meta分析结果提示：宫颈癌组中Survivin表达明显高于宫颈上皮内瘤变组和正常宫颈组，提示Survivin表达水平增加，会增加罹患宫颈癌的风险，这与卢实等[22]的研究结果一致。在宫颈癌不同临床病理特征中，关于Survivin蛋白表达情况的报道亦存在分歧。Lu等[23]认为，Survivin表达与宫颈癌的临床分期、组织学分级及淋巴结转移密切相关。郎雁等[24]认为，Survivin表达仅与宫颈癌组织学分级有关，而与宫颈癌临床分期无关。李淼等[25]的研究结果显示，Survivin表达与宫颈癌组织学分级无关，而与宫颈癌临床分期及淋巴结转移相关，而Survivin蛋白表达水平与宫颈癌的转移、分期及预后密切相关。本研究结果显示，宫颈癌伴有淋巴结转移者的Survivin表达升高，提示Survivin蛋白表达升高对宫颈癌淋巴结转移有促进作用。Survivin表达与宫颈癌临床分期密切相关，在宫颈癌临床Ⅲ～Ⅳ期组表达明显高于临床Ⅰ～Ⅱ期组。宫颈癌中低分化组的Survivin表达高于宫颈癌高分化组，Survivin表达越强，肿瘤的分化就越差，提示Survivin蛋白对宫颈癌的发生和细胞分化有重要作用。此外，本研究结果也显示，Survivin与宫颈癌肌层浸润深度显著相关。本研究结果也显示，Survivin与宫颈癌有无宫旁或脉管浸润并无关联，两组间Survivin表达差异无统计学意义。
本系统评价检索了多个国内外主要的数据库，制定了较完善的检索策略，但本研究也存在一定的局限性：缺乏灰色文献（如专题讨论会记录、未发表的资料、政府研究报告和其他非传统文献来源的证据），可能会漏掉阴性结果的研究而导致发表偏倚；本研究纳入的病例-对照研究质量中等，仅有1个研究[7]对其本身存在的偏倚进行描述及讨论，其余纳入研究可能掩盖其研究设计中可能存在的缺陷，存在未知的偏倚。因此，本系统评价结果有受纳入研究质量影响的高度可能性，今后进行类似研究时应详尽描述纳入患者的基线特征，并指出研究设计存在的缺陷及可能带来的偏倚。
综上所述，当前证据表明Survivin蛋白的表达与宫颈癌及其不同临床病理特征存在显著相关性，提示Survivin在宫颈癌的发生、发展过程中可能起重要作用。但受纳入研究数量和质量限制，目前尚不能将其作为判定宫颈癌预后的独立因素。上述结论有待开展更多大样本，设计严谨、细致的高质量研究加以验证。
