引用本文： 熊加川, 田茂露, 何朝霞, 吴红梅, 胡章学. 霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎疗效和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2014, 14(2): 184-190. doi: 10.7507/1672-2531.20140033 复制
过敏性紫癜又称亨-舒综合征（Henoch-Schonlein purpura，HSP），是一种较常见的微血管变态反应性出血性疾病[1]。其主要表现为皮肤紫癜、关节痛、胃肠出血和血尿[2]，各年龄段均可受累，但好发于儿童。年发病率在0.01%，儿童患病平均年龄6岁，小于8岁和10岁的患者分别占75%和90% [3]，成人发病率较低。美国的研究显示发病率在1.3/10万[4]，平均年龄50岁。过敏性紫癜性肾炎（Henoeh-Sehonlein purpura nephritis，HSPN）是过敏性紫癜严重的并发症之一，占过敏性紫癜患者的30%～50% [5]。90%的患儿在患过敏性紫紫癜8周后出现肾脏损伤[3]。其肾活检与IgA肾病相似，肾小球病变呈多样性，以系膜增生常见，易出现灶状节段性纤维素样坏死，白细胞增多，炎症浸入和间质纤维化，新月体形成，免疫荧光显微镜显示颗粒性IgA在系膜区沉积[4, 6]。临床以血尿、蛋白尿等肾病综合征或者肾炎综合征为主要表现[7]，也有部分患者肾功能衰竭以及进展为终末期肾病。小于5%的患儿进展为终末期肾病[8]。而成人进展为终末期肾脏或者肾功能衰竭达26% [9]。部分HSPN患者可自行缓解，肾功能正常者仅给予支持治疗、维持电解质平衡、控制血压。HSPN的治疗方式包括皮质激素、免疫抑制剂、抗凝药物等单独或者联合治疗等[10, 11]。其治疗反应及预后与其临床类型和肾脏病理改变的严重程度有关。
霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），现通称吗替麦考酚酯，是一种新型免疫抑制剂。其在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），后者通过抑制鸟嘌呤核苷和脱氧鸟嘌呤核苷合成，选择性阻断Ｔ和Ｂ细胞增殖，抑制B淋巴系统抗体的产生，抑制血管平滑肌细胞及内皮细胞，同时还可以通过抑制单核细胞与淋巴细胞的浸润来阻止炎症的发生[12]。临床主要用于肾脏、肝脏及心脏移植，能显著减少急性排斥反应的发生[12, 13]。已有研究证实其治疗狼疮肾炎取得了较好的效果。
尽管轻度过敏性紫癜肾炎能自发缓解，但未经治疗的中到重度的紫癜肾炎伴有肾病综合征或者肾炎综合征的儿童和成人预后较差，超过5%的儿童进展为终末期肾脏病，大约10%需要肾脏代替治疗。而根据Faedda等[9]统计，大约26%的成人进展为终末期肾病，超过30%的患者出现慢性肾功能衰竭。目前治疗过敏性紫癜肾炎的方案有多种[14]，但疗效和安全性未得到证实。Dudley等[15]证实，早期给予激素不能有效防止肾炎进展。有研究表明，患有过敏性紫癜肾炎的儿童接受霉酚酸酯治疗后蛋白尿得到缓解，但目前结论尚不统一。本研究旨在对霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎的随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-RCT）；文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
过敏性紫癜肾炎患者，其诊断根据美国风湿病协会1990年的诊断标准[16]。
1.1.3 干预措施
试验组采用霉酚酸酯联合激素治疗；对照组单用激素治疗或者采用激素联合安慰剂或其他阳性药物治疗。具体如下：激素+MMF vs.激素+环磷酰胺（CTX）；激素+MMF vs.激素；激素+MMF vs.激素+来氟米特（LEF）；激素+MMF vs.激素+硫唑嘌呤。其他干预措施或常规治疗两组一致。常规治疗指饮食、血糖、血压、抗凝及其他阳性干预药物等措施。
1.1.4 结局指标
疗效分为完全缓解、部分缓解和无效，总体有效为完全缓解+部分缓解。完全缓解指症状和体征消失并维持半年以上，尿蛋白＜0.5 g/24 h，尿红细胞计数＜3个/HP，血浆白蛋白≥35 g/L。部分缓解指症状和体征明显好转或消失，尿蛋白＞0.5 g/24 h且24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%，及尿红细胞计数均下降≥50%基础值，血清白蛋白＜35 g/L。无效指症状和体征无明显好转，甚至病情加重，尿蛋白下降及尿红细胞计数均未达基础值的50%或无变化，血清白蛋白＜30 g/L。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CENTRAL、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data等数据库，检索时限均从建库至2013年12月。此外还补充检索所获文献的参考文献。英文检索词包括Henoeh-Sehonlein purpura nephritis、purpura nephritis、HSPN、Mycophenolate mofetil、Mycophenolate、Mycophenolic acid、MPA、MMF。中文检索词包括过敏性紫癜肾炎、紫癜肾炎、霉酚酸酯、霉酚酸、吗替麦考酚酯、骁悉。文种限中、英文。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed检索策略
randomized controlled trial[pt] controlled clinical trial[pt] randomized[tiab] placebo[tiab] clinical trials as topic[sh] randomly[tiab] trial[tiab] #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 exp animals/ not humans[mh] #8 NOT #9 mycophenolate mofetil[All Fields] mycophenolate[All Fields] MMF[All Fields] mycophenolic acid[All Fields] CellCept[All Fields] #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 henoeh sehonlein purpura nephritis[All Fields] Purpura nephritis[All Fields] HSPN[All Fields] HSP[All Fields] Henoeh-Sehonlein purpura[All Fields] HSP nephritis[All Fields] #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 #10 AND #16 AND #23
1.3 文献筛选、资料提取和方法质量学评价
由2位研究者独立筛选文献，并按预先设计好的表格提取资料，而后交叉核对，如遇分歧，通过讨论或与第三方讨论确定。根据Cochrane系统评价员手册5.1版推荐的质量评价方法[17]，用统一的质量评价表对纳入研究进行方法学质量评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.1软件进行统计分析。对于二分类变量使用Mantel-Haenszel法来获取比值比（OR）及其95%可信区间（CI），对于连续性变量使用Inverse Variance法来获取均数差（MD）及其95%CI，检验水准为α=0.05。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P＞0.1为研究间无统计学异质性。I2为25%、50%、75%分别表示低、中、高度异质性。如各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如存在统计学异质性，在解释异质性的原因后，采用随机效应模型进行Meta分析。当纳入足够多的研究时，使用RevMan软件生成漏斗图，判断是否存在发表偏倚。若临床试验提供的数据不能进行Meta分析时，则只对其进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征
初检出相关文献179篇，经逐层筛选后，最终纳入10篇文献[18-27]，共426例过敏性紫癜肾炎患者，其中试验组231例，对照组195例。文献筛选流程及结果见图 1。纳入研究的基本特征见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征和治疗缓解情况
2.2 纳入研究的偏倚风险评价
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评估
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总体有效率
共纳入10个研究[18-27]，在治疗随访6个月时，MMF组与对照组的总体有效率分别为76.5%和65.3%，其差异无统计学意义（P=0.40）（图 2）。在治疗随访12个月时，MMF组与对照组的总有效率分别为93.2%和73.4%，其差异有统计学意义（P=0.004）（图 3）。亚组分析结果显示：在治疗6个月时，霉酚酸酯组与环磷酰胺组、来氟米特组或单用激素组的总有效率差异均无统计学意义（图 2）；而在治疗12个月时，霉酚酸酯组总有效率优于环磷酰胺组[OR=6.58，95%CI（2.54，17.70），P=0.000 2]或硫唑嘌呤组[OR=49.40，95%CI（2.02，1207.15），P=0.02]，其差异均有统计学意义，而与单用激素组和来氟米特组相比差异均无统计学意义（图 3）。
图2
治疗6个月时两组总有效率比较的Meta分析
图3
治疗12个月时两组总有效率比较的Meta分析
2.3.2 不良反应发生率
共纳入9个研究[19-27]，MMF组总体不良反应发生35例（17.4%），而对照组发生77例（38.9%）。Meta分析结果显示：霉酚酸酯组与环磷酰胺组[OR=0.25，95%CI（0.13，0.45），P＜0.000 01]或单用激素组[OR=0.26，95%CI（0.09，0.79），P=0.02]不良反应发生率差异均有统计学意义，而与来氟米特组差异无统计学意义（图 4）。
图4
两组不良反应发生率比较的Meta分析
2.4 发表偏倚评估
基于治疗12个月时总有效率这一结局进行漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚（图 5）。
图5
治疗12个月时两组总有效率比较的倒漏斗图
3 讨论
过敏性紫癜性肾炎是一种小血管炎，临床主要表现为非血小板减少性紫癜皮疹、非变形性关节炎、胃肠道症状和肾炎[1]。根据KDIGO指南，对于尿蛋白持续＞0.5～1 g/d的儿童患者，首先推荐使用血管转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗，若持续尿蛋白＞1 g/d，试用血管转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂无效后，考虑使用激素治疗6个月，对于成人紫癜肾炎患者，KDIGO指南指出治疗方案同儿童患者。但上述建议证据质量较低，对于免疫抑制剂的使用存在争议[28]。
本系统评价共纳入10个RCT，共426例患者，旨在评价霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎的疗效和安全性。与最近的RCT进行对比，本次系统评价显示出霉酚酸酯具有良好的临床疗效，总体缓解率（完全缓解率+部分缓解率）优于环磷酰胺，而与来氟米特、硫唑嘌呤或单用激素相比孰优孰劣，需开展更多研究加以验证。在安全性方面，霉酚酸酯的副作用主要表现为一过性转氨酶升高和上呼吸道感染，而对照组主要为胃肠道副作用和转氨酶升高。本次系统评价结果显示，霉酚酸酯组总体不良反应发生率低于对照组，亚组分析显示低于环磷酰胺组和单用激素组，与来氟米特组相当，因此其安全性较好。这提示我们，在临床实践中，霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎缓解率高，能更有效地降低蛋白尿和血尿，副作用发生率和复发率低，是目前治疗过敏性紫癜肾炎的一种较好方法。
本系统评价也存在一定的局限性。①系统评价是建立在已发表文献的基础之上，结论强度受纳入研究质量等众多因素影响，而本次系统评价纳入RCT较少，样本量较小，研究的方法学质量不高。②未纳入灰色文献及未发表文献，其中3个研究随访时间仅6个月，1篇会议文献未获得全部信息，纳入研究多数来自国内，缺乏国外大规模的RCT，并且在一些结局上研究间存在较大异质性。③漏斗图呈非对称性分布，存在发表偏倚可能。
综上所述，当前有限证据显示，接受霉酚酸酯联合激素治疗的过敏性紫癜肾炎患者较单用激素或与环磷酰胺、来氟米特、硫唑嘌呤联合治疗的患者，其疗效和安全性更高。受纳入研究数量和质量限制，该结论尚需进一步开展更多高质量研究验证。
过敏性紫癜又称亨-舒综合征（Henoch-Schonlein purpura，HSP），是一种较常见的微血管变态反应性出血性疾病[1]。其主要表现为皮肤紫癜、关节痛、胃肠出血和血尿[2]，各年龄段均可受累，但好发于儿童。年发病率在0.01%，儿童患病平均年龄6岁，小于8岁和10岁的患者分别占75%和90% [3]，成人发病率较低。美国的研究显示发病率在1.3/10万[4]，平均年龄50岁。过敏性紫癜性肾炎（Henoeh-Sehonlein purpura nephritis，HSPN）是过敏性紫癜严重的并发症之一，占过敏性紫癜患者的30%～50% [5]。90%的患儿在患过敏性紫紫癜8周后出现肾脏损伤[3]。其肾活检与IgA肾病相似，肾小球病变呈多样性，以系膜增生常见，易出现灶状节段性纤维素样坏死，白细胞增多，炎症浸入和间质纤维化，新月体形成，免疫荧光显微镜显示颗粒性IgA在系膜区沉积[4, 6]。临床以血尿、蛋白尿等肾病综合征或者肾炎综合征为主要表现[7]，也有部分患者肾功能衰竭以及进展为终末期肾病。小于5%的患儿进展为终末期肾病[8]。而成人进展为终末期肾脏或者肾功能衰竭达26% [9]。部分HSPN患者可自行缓解，肾功能正常者仅给予支持治疗、维持电解质平衡、控制血压。HSPN的治疗方式包括皮质激素、免疫抑制剂、抗凝药物等单独或者联合治疗等[10, 11]。其治疗反应及预后与其临床类型和肾脏病理改变的严重程度有关。
霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），现通称吗替麦考酚酯，是一种新型免疫抑制剂。其在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），后者通过抑制鸟嘌呤核苷和脱氧鸟嘌呤核苷合成，选择性阻断Ｔ和Ｂ细胞增殖，抑制B淋巴系统抗体的产生，抑制血管平滑肌细胞及内皮细胞，同时还可以通过抑制单核细胞与淋巴细胞的浸润来阻止炎症的发生[12]。临床主要用于肾脏、肝脏及心脏移植，能显著减少急性排斥反应的发生[12, 13]。已有研究证实其治疗狼疮肾炎取得了较好的效果。
尽管轻度过敏性紫癜肾炎能自发缓解，但未经治疗的中到重度的紫癜肾炎伴有肾病综合征或者肾炎综合征的儿童和成人预后较差，超过5%的儿童进展为终末期肾脏病，大约10%需要肾脏代替治疗。而根据Faedda等[9]统计，大约26%的成人进展为终末期肾病，超过30%的患者出现慢性肾功能衰竭。目前治疗过敏性紫癜肾炎的方案有多种[14]，但疗效和安全性未得到证实。Dudley等[15]证实，早期给予激素不能有效防止肾炎进展。有研究表明，患有过敏性紫癜肾炎的儿童接受霉酚酸酯治疗后蛋白尿得到缓解，但目前结论尚不统一。本研究旨在对霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎的随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-RCT）；文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
过敏性紫癜肾炎患者，其诊断根据美国风湿病协会1990年的诊断标准[16]。
1.1.3 干预措施
试验组采用霉酚酸酯联合激素治疗；对照组单用激素治疗或者采用激素联合安慰剂或其他阳性药物治疗。具体如下：激素+MMF vs.激素+环磷酰胺（CTX）；激素+MMF vs.激素；激素+MMF vs.激素+来氟米特（LEF）；激素+MMF vs.激素+硫唑嘌呤。其他干预措施或常规治疗两组一致。常规治疗指饮食、血糖、血压、抗凝及其他阳性干预药物等措施。
1.1.4 结局指标
疗效分为完全缓解、部分缓解和无效，总体有效为完全缓解+部分缓解。完全缓解指症状和体征消失并维持半年以上，尿蛋白＜0.5 g/24 h，尿红细胞计数＜3个/HP，血浆白蛋白≥35 g/L。部分缓解指症状和体征明显好转或消失，尿蛋白＞0.5 g/24 h且24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%，及尿红细胞计数均下降≥50%基础值，血清白蛋白＜35 g/L。无效指症状和体征无明显好转，甚至病情加重，尿蛋白下降及尿红细胞计数均未达基础值的50%或无变化，血清白蛋白＜30 g/L。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CENTRAL、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data等数据库，检索时限均从建库至2013年12月。此外还补充检索所获文献的参考文献。英文检索词包括Henoeh-Sehonlein purpura nephritis、purpura nephritis、HSPN、Mycophenolate mofetil、Mycophenolate、Mycophenolic acid、MPA、MMF。中文检索词包括过敏性紫癜肾炎、紫癜肾炎、霉酚酸酯、霉酚酸、吗替麦考酚酯、骁悉。文种限中、英文。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed检索策略
randomized controlled trial[pt] controlled clinical trial[pt] randomized[tiab] placebo[tiab] clinical trials as topic[sh] randomly[tiab] trial[tiab] #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 exp animals/ not humans[mh] #8 NOT #9 mycophenolate mofetil[All Fields] mycophenolate[All Fields] MMF[All Fields] mycophenolic acid[All Fields] CellCept[All Fields] #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 henoeh sehonlein purpura nephritis[All Fields] Purpura nephritis[All Fields] HSPN[All Fields] HSP[All Fields] Henoeh-Sehonlein purpura[All Fields] HSP nephritis[All Fields] #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 #10 AND #16 AND #23
1.3 文献筛选、资料提取和方法质量学评价
由2位研究者独立筛选文献，并按预先设计好的表格提取资料，而后交叉核对，如遇分歧，通过讨论或与第三方讨论确定。根据Cochrane系统评价员手册5.1版推荐的质量评价方法[17]，用统一的质量评价表对纳入研究进行方法学质量评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.1软件进行统计分析。对于二分类变量使用Mantel-Haenszel法来获取比值比（OR）及其95%可信区间（CI），对于连续性变量使用Inverse Variance法来获取均数差（MD）及其95%CI，检验水准为α=0.05。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P＞0.1为研究间无统计学异质性。I2为25%、50%、75%分别表示低、中、高度异质性。如各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如存在统计学异质性，在解释异质性的原因后，采用随机效应模型进行Meta分析。当纳入足够多的研究时，使用RevMan软件生成漏斗图，判断是否存在发表偏倚。若临床试验提供的数据不能进行Meta分析时，则只对其进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征
初检出相关文献179篇，经逐层筛选后，最终纳入10篇文献[18-27]，共426例过敏性紫癜肾炎患者，其中试验组231例，对照组195例。文献筛选流程及结果见图 1。纳入研究的基本特征见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征和治疗缓解情况
2.2 纳入研究的偏倚风险评价
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评估
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总体有效率
共纳入10个研究[18-27]，在治疗随访6个月时，MMF组与对照组的总体有效率分别为76.5%和65.3%，其差异无统计学意义（P=0.40）（图 2）。在治疗随访12个月时，MMF组与对照组的总有效率分别为93.2%和73.4%，其差异有统计学意义（P=0.004）（图 3）。亚组分析结果显示：在治疗6个月时，霉酚酸酯组与环磷酰胺组、来氟米特组或单用激素组的总有效率差异均无统计学意义（图 2）；而在治疗12个月时，霉酚酸酯组总有效率优于环磷酰胺组[OR=6.58，95%CI（2.54，17.70），P=0.000 2]或硫唑嘌呤组[OR=49.40，95%CI（2.02，1207.15），P=0.02]，其差异均有统计学意义，而与单用激素组和来氟米特组相比差异均无统计学意义（图 3）。
图2
治疗6个月时两组总有效率比较的Meta分析
图3
治疗12个月时两组总有效率比较的Meta分析
2.3.2 不良反应发生率
共纳入9个研究[19-27]，MMF组总体不良反应发生35例（17.4%），而对照组发生77例（38.9%）。Meta分析结果显示：霉酚酸酯组与环磷酰胺组[OR=0.25，95%CI（0.13，0.45），P＜0.000 01]或单用激素组[OR=0.26，95%CI（0.09，0.79），P=0.02]不良反应发生率差异均有统计学意义，而与来氟米特组差异无统计学意义（图 4）。
图4
两组不良反应发生率比较的Meta分析
2.4 发表偏倚评估
基于治疗12个月时总有效率这一结局进行漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚（图 5）。
图5
治疗12个月时两组总有效率比较的倒漏斗图
3 讨论
过敏性紫癜性肾炎是一种小血管炎，临床主要表现为非血小板减少性紫癜皮疹、非变形性关节炎、胃肠道症状和肾炎[1]。根据KDIGO指南，对于尿蛋白持续＞0.5～1 g/d的儿童患者，首先推荐使用血管转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗，若持续尿蛋白＞1 g/d，试用血管转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂无效后，考虑使用激素治疗6个月，对于成人紫癜肾炎患者，KDIGO指南指出治疗方案同儿童患者。但上述建议证据质量较低，对于免疫抑制剂的使用存在争议[28]。
本系统评价共纳入10个RCT，共426例患者，旨在评价霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎的疗效和安全性。与最近的RCT进行对比，本次系统评价显示出霉酚酸酯具有良好的临床疗效，总体缓解率（完全缓解率+部分缓解率）优于环磷酰胺，而与来氟米特、硫唑嘌呤或单用激素相比孰优孰劣，需开展更多研究加以验证。在安全性方面，霉酚酸酯的副作用主要表现为一过性转氨酶升高和上呼吸道感染，而对照组主要为胃肠道副作用和转氨酶升高。本次系统评价结果显示，霉酚酸酯组总体不良反应发生率低于对照组，亚组分析显示低于环磷酰胺组和单用激素组，与来氟米特组相当，因此其安全性较好。这提示我们，在临床实践中，霉酚酸酯治疗过敏性紫癜肾炎缓解率高，能更有效地降低蛋白尿和血尿，副作用发生率和复发率低，是目前治疗过敏性紫癜肾炎的一种较好方法。
本系统评价也存在一定的局限性。①系统评价是建立在已发表文献的基础之上，结论强度受纳入研究质量等众多因素影响，而本次系统评价纳入RCT较少，样本量较小，研究的方法学质量不高。②未纳入灰色文献及未发表文献，其中3个研究随访时间仅6个月，1篇会议文献未获得全部信息，纳入研究多数来自国内，缺乏国外大规模的RCT，并且在一些结局上研究间存在较大异质性。③漏斗图呈非对称性分布，存在发表偏倚可能。
综上所述，当前有限证据显示，接受霉酚酸酯联合激素治疗的过敏性紫癜肾炎患者较单用激素或与环磷酰胺、来氟米特、硫唑嘌呤联合治疗的患者，其疗效和安全性更高。受纳入研究数量和质量限制，该结论尚需进一步开展更多高质量研究验证。
