引用本文： 刘前, 李倩, 刘冰, 付甜, 边翠霞. 以间质性肺炎为单发表现的抗合成酶抗体综合征一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(9): 655-658. doi: 10.7507/1671-6205.202403005 复制
抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一种自身免疫性疾病，作为结缔组织疾病中多发性肌炎或皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）的一种特殊表现，其特征在于存在针对氨酰tRNA合成酶的自身抗体，表现为肌炎、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、关节炎、技工手、发热和雷诺现象等[1]。抗氨酰tRNA合成酶抗体（Anti-tRNA synthetase，ARS）包括抗Jo-1、抗EJ、抗PL-7、抗PL-12、抗KS、抗OJ、抗Zo和抗Ha等抗体，其中抗Jo-1抗体是最常见的ARS亚型，在肌炎中出现率较高，而抗PL-7、抗PL-12和抗EJ抗体多出现在ILD中[2]。在ASS中，间质性肺炎可以出现在皮肤或肌肉症状之前，或在没有这些症状的情况下出现，当仅表现为肺部受累时，缺乏其他特异性征象，临床诊治存在一定的难度[3]。现报告1例我科收治的仅表现为间质性肺炎的ASS患者，通过查阅文献，总结ASS的发病机制、临床影像学表现及治疗，以期为临床的早期诊治提供参考。
1 临床资料
患者女，57岁，因“咳嗽、咳痰1个月，痰中血丝1周”于2024年1月1日入院。患者初时表现为咳嗽，咳黄白痰，量多，不易咳出，痰液无臭味，后续出现痰中血丝，呈粉红色，量少，约2口/d，无发热、口干、眼干、光过敏、皮疹、脱发等症状。当地医院予以“青霉素、左氧氟沙星”静滴治疗，症状未见好转，遂来我科门诊就诊。完善胸部CT检查示双肺纹理增多，双肺多发条片状密度增高影，双肺多发支气管扩张、壁稍厚，双侧胸膜增厚（图1），以“间质性肺炎”收入我科。
图1
2024年1月1日胸部CT像
a. 右肺中叶、左肺舌叶可见支气管扩张；b、c. 双肺下叶可见多发条索状密度增高影，支气管扩张，双侧胸膜增厚，较肺上叶、中叶显著。
入院查体：体温36.4℃，脉搏68次/min，呼吸19次/min，血压143/96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，精神可，全身皮肤未见皮疹，无肌肉、关节疼痛等不适。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，双下肢无水肿。
实验室及辅助检查：血尿常规、肝肾功、电解质正常，肺功能：最大肺活量占预计值百分比79.7%，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占预计值百分比82.4%，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）占预计值百分比79.2%，FEV1/FVC 103.3%，50%肺活量未呼出时的最大呼气流速（maximum expiratory flow rate at 50% vital capacity，MEF50）64.6%，MEF25为48.4%，MEF75/25为59.7%，提示小气道通气功能障碍，残气容积降低，肺总量降低，肺弥散功能轻度降低。腹部彩超示脂肪肝。抗核抗体谱：抗SS-A弱阳性，抗Ro-52、抗Jo-1、抗AMA-M2阳性；肌酸激酶37.5 U/L，红细胞沉降率10 mm/1 h；抗核抗体定性弱阳性；抗中性粒细胞抗体、抗链球菌溶血素O（ASO）、类风湿因子正常。
请风湿免疫科协助诊治，最终考虑为ASS，间质性肺炎。治疗上予以甲泼尼龙40 mg 1次/d静滴，雷公藤多苷片20 mg 3次/d口服治疗。出院后口服甲泼尼龙片（4 mg/片）8片/d，1周后减量至7片，雷公藤多苷片维持原剂量，门诊随诊，根据病情调整剂量。2024年2月20日复查胸部CT示双肺病变较前减轻（图2）。
图2
2024年2月20日胸部CT像
a. 右肺中叶、左肺舌叶肺纹理增粗、紊乱；b、c. 双肺下叶条索状密度增高影，支气管扩张，整体病变较前（2024-01-01）吸收。
2 讨论
1990年Marguerie等[4]首次提出了ASS，是一种少见的自身免疫性疾病，属于特发性炎性肌病的一个特殊亚型。根据Orphanet的数据，ASS的全球发病率约为1/10万～9/10万，常见于女性（女性与男性的比例约为7∶3），平均发病年龄约为（48±15）岁[5]。ARS是针对细胞质中氨基酰tRNA合成酶的抗体，这种酶能催化单个氨基酸以ATP依赖的方式结合到其特异的tRNA上，从而确保蛋白质的正确合成。ASS的发病机制目前尚未明确。一些假说认为当易感性人群接触各种抗原时可能会诱发氨酰tRNA合成酶抗体的产生，参与免疫系统的激活，发挥趋化性和细胞因子的作用，通过启动固有免疫和适应性免疫途径，触发自身免疫性级联效应造成免疫耐受、崩溃或组织损伤，导致免疫失调引发ASS[6-7]。
ASS的特点是多种症状的组合，肺外表现主要为肌炎、关节炎、雷诺现象、技工手和发热等，少数患者可累及心脏[8]，肺部主要表现为ILD。当以肺部症状为首发表现时，患者常常出现咳嗽、咳痰、气促等呼吸道症状，肺部听诊可闻及爆裂音，影像学可出现间质性改变，但缺乏特异性，临床诊断难度较大，易出现误诊或延迟诊断。本例患者出现咳嗽、咳痰及痰中血丝，肺部间质性改变，无其他肺外表现，临床特征不典型，院外考虑“肺部感染”，抗炎治疗效果欠佳，存在一定的诊断难度。
ASS累及肺部时，通常表现为限制性通气功能障碍和弥散功能下降，诊断该疾病时的肺功能指标包括平均FVC占预计值百分比≤65.5%，平均肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）占预计值百分比≤55.4%[9]。各种队列研究的ASS患者中，ILD的发生率为50.67%～100%，在两个最大的多中心登记处所纳入的ASS患者中，所有抗合成酶抗体亚型的患病率均包括在内，ILD的患病率达到71%～81.4%[7]。78%～100%的ASS-ILD患者在高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）上表现为非特异性间质性肺炎或机化性肺炎，一些患者也会表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），而纤维化和蜂窝状改变在疾病初期不常见[10]。ASS-ILD患者以慢性或亚急性病程为主，8.9%～25.0%的患者可发展为快速进展性ILD，严重者可致死亡[11]。Li等[12]对92例ASS-ILD患者的肺部影像学研究发现，在轴面分布主要以外周为主，其次是随机分布、支气管血管束周围，冠状面主要分布在基底部，其次是随机分布；最常见的影像学表现有磨玻璃影、网格影、牵拉性支气管扩张以及肺实变，蜂窝肺较少见。关于不同抗合成酶抗体亚型与间质性肺炎类型之间的相关性研究很少，赵娜等[13]在对60例ASS患者研究中发现，抗Jo-1抗体阳性与非抗Jo-1抗体阳性的ASS患者在间质性肺炎分型方面差异无统计学意义。也有研究表明抗PL-7抗体阳性的患者UIP的发生率较高，抗EJ抗体阳性的患者机化性肺炎的发生率明显升高；相较于抗Jo-1抗体阳性的患者，抗PL-7、PL-12阳性的患者ILD更加严重、生存率更低[14]。不伴有突出肺外表现的非特异性间质性肺炎患者，当缺乏全面的血清学检查时，易被误诊为特发性肺纤维化而非结缔组织病相关性间质性肺炎，只有33%的ASS-ILD患者抗核抗体、类风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体呈阳性，与其他肌炎-ILD患者相比，ASS-ILD患者的中位诊断时间延长了1倍[15]。在高达40%的患者中，ASS-ILD在PM/DM诊断后发生，而在20%～30%的病例中，ILD在PM/DM诊断之前出现，造成ASS诊断延迟，病死率增加[15]。ILD可发生在ASS病程中的任何时期，甚至可以是单一的临床表现，在临床工作中应重视ILD患者自身抗体、胸部HRCT及肺功能等检查以帮助诊断。
对于ASS合并间质性肺炎的治疗，糖皮质激素为一线治疗方案，但单用糖皮质激素复发率较高，常联合环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制治疗。他克莫司和环孢霉素等钙调神经磷酸酶抑制剂经常用于难治性急性ILD，他克莫司联合激素治疗ASS-ILD，1年无进展生存率可达90.5%，相对于糖皮质激素单药治疗，能长期控制ASS-ILD稳定[16]。利妥昔单抗是一种有效的结缔组织病相关间质性肺病治疗方法，对于使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的难治性或重度ASS-ILD患者，利妥昔单抗可诱导疾病缓解并维持病情稳定，效果及安全性较好[17-18]。ASS-ILD患者应适当接种肺炎球菌和流感疫苗，并预防性用药防止肺孢子菌肺炎的发生，尤其是在免疫抑制剂剂量较高、使用时间较长和多种药物联合治疗时[19]。
ASS的预后受到多种因素的影响，除自身抗体分型外，男性、诊断时年龄≥55岁、DLCO低、FVC下降、抗Ro-52抗体阳性、肌无力以及HRCT上纤维化评分增加是ASS-ILD进展的主要预测因素，发热、CD3+/CD4+细胞计数较低以及UIP表现是ASS-ILD预后不良的3个独立危险因素，而影像学表现为磨玻璃影和肺下叶分布时生存率增加[9，20-21]。也有研究表明，呼吸困难、血红蛋白降低、血清铁蛋白滴度升高、氧分压降低以及ILD分型均为预测ASS-ILD患者死亡的危险因素，其中血清铁蛋白水平是影响生存的独立危险因素[22]。
综上所述，以间质性肺炎为单发表现而缺乏其他特异性肺外症状的ASS患者，临床诊断困难，易导致误诊误治，但通过对相关肺部影像学的分析，进而提高对该疾病的认识，有助于早期做出临床诊断，减轻患者的医疗负担。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一种自身免疫性疾病，作为结缔组织疾病中多发性肌炎或皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）的一种特殊表现，其特征在于存在针对氨酰tRNA合成酶的自身抗体，表现为肌炎、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、关节炎、技工手、发热和雷诺现象等[1]。抗氨酰tRNA合成酶抗体（Anti-tRNA synthetase，ARS）包括抗Jo-1、抗EJ、抗PL-7、抗PL-12、抗KS、抗OJ、抗Zo和抗Ha等抗体，其中抗Jo-1抗体是最常见的ARS亚型，在肌炎中出现率较高，而抗PL-7、抗PL-12和抗EJ抗体多出现在ILD中[2]。在ASS中，间质性肺炎可以出现在皮肤或肌肉症状之前，或在没有这些症状的情况下出现，当仅表现为肺部受累时，缺乏其他特异性征象，临床诊治存在一定的难度[3]。现报告1例我科收治的仅表现为间质性肺炎的ASS患者，通过查阅文献，总结ASS的发病机制、临床影像学表现及治疗，以期为临床的早期诊治提供参考。
1 临床资料
患者女，57岁，因“咳嗽、咳痰1个月，痰中血丝1周”于2024年1月1日入院。患者初时表现为咳嗽，咳黄白痰，量多，不易咳出，痰液无臭味，后续出现痰中血丝，呈粉红色，量少，约2口/d，无发热、口干、眼干、光过敏、皮疹、脱发等症状。当地医院予以“青霉素、左氧氟沙星”静滴治疗，症状未见好转，遂来我科门诊就诊。完善胸部CT检查示双肺纹理增多，双肺多发条片状密度增高影，双肺多发支气管扩张、壁稍厚，双侧胸膜增厚（图1），以“间质性肺炎”收入我科。
图1
2024年1月1日胸部CT像
a. 右肺中叶、左肺舌叶可见支气管扩张；b、c. 双肺下叶可见多发条索状密度增高影，支气管扩张，双侧胸膜增厚，较肺上叶、中叶显著。
入院查体：体温36.4℃，脉搏68次/min，呼吸19次/min，血压143/96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，精神可，全身皮肤未见皮疹，无肌肉、关节疼痛等不适。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，双下肢无水肿。
实验室及辅助检查：血尿常规、肝肾功、电解质正常，肺功能：最大肺活量占预计值百分比79.7%，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占预计值百分比82.4%，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）占预计值百分比79.2%，FEV1/FVC 103.3%，50%肺活量未呼出时的最大呼气流速（maximum expiratory flow rate at 50% vital capacity，MEF50）64.6%，MEF25为48.4%，MEF75/25为59.7%，提示小气道通气功能障碍，残气容积降低，肺总量降低，肺弥散功能轻度降低。腹部彩超示脂肪肝。抗核抗体谱：抗SS-A弱阳性，抗Ro-52、抗Jo-1、抗AMA-M2阳性；肌酸激酶37.5 U/L，红细胞沉降率10 mm/1 h；抗核抗体定性弱阳性；抗中性粒细胞抗体、抗链球菌溶血素O（ASO）、类风湿因子正常。
请风湿免疫科协助诊治，最终考虑为ASS，间质性肺炎。治疗上予以甲泼尼龙40 mg 1次/d静滴，雷公藤多苷片20 mg 3次/d口服治疗。出院后口服甲泼尼龙片（4 mg/片）8片/d，1周后减量至7片，雷公藤多苷片维持原剂量，门诊随诊，根据病情调整剂量。2024年2月20日复查胸部CT示双肺病变较前减轻（图2）。
图2
2024年2月20日胸部CT像
a. 右肺中叶、左肺舌叶肺纹理增粗、紊乱；b、c. 双肺下叶条索状密度增高影，支气管扩张，整体病变较前（2024-01-01）吸收。
2 讨论
1990年Marguerie等[4]首次提出了ASS，是一种少见的自身免疫性疾病，属于特发性炎性肌病的一个特殊亚型。根据Orphanet的数据，ASS的全球发病率约为1/10万～9/10万，常见于女性（女性与男性的比例约为7∶3），平均发病年龄约为（48±15）岁[5]。ARS是针对细胞质中氨基酰tRNA合成酶的抗体，这种酶能催化单个氨基酸以ATP依赖的方式结合到其特异的tRNA上，从而确保蛋白质的正确合成。ASS的发病机制目前尚未明确。一些假说认为当易感性人群接触各种抗原时可能会诱发氨酰tRNA合成酶抗体的产生，参与免疫系统的激活，发挥趋化性和细胞因子的作用，通过启动固有免疫和适应性免疫途径，触发自身免疫性级联效应造成免疫耐受、崩溃或组织损伤，导致免疫失调引发ASS[6-7]。
ASS的特点是多种症状的组合，肺外表现主要为肌炎、关节炎、雷诺现象、技工手和发热等，少数患者可累及心脏[8]，肺部主要表现为ILD。当以肺部症状为首发表现时，患者常常出现咳嗽、咳痰、气促等呼吸道症状，肺部听诊可闻及爆裂音，影像学可出现间质性改变，但缺乏特异性，临床诊断难度较大，易出现误诊或延迟诊断。本例患者出现咳嗽、咳痰及痰中血丝，肺部间质性改变，无其他肺外表现，临床特征不典型，院外考虑“肺部感染”，抗炎治疗效果欠佳，存在一定的诊断难度。
ASS累及肺部时，通常表现为限制性通气功能障碍和弥散功能下降，诊断该疾病时的肺功能指标包括平均FVC占预计值百分比≤65.5%，平均肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）占预计值百分比≤55.4%[9]。各种队列研究的ASS患者中，ILD的发生率为50.67%～100%，在两个最大的多中心登记处所纳入的ASS患者中，所有抗合成酶抗体亚型的患病率均包括在内，ILD的患病率达到71%～81.4%[7]。78%～100%的ASS-ILD患者在高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）上表现为非特异性间质性肺炎或机化性肺炎，一些患者也会表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），而纤维化和蜂窝状改变在疾病初期不常见[10]。ASS-ILD患者以慢性或亚急性病程为主，8.9%～25.0%的患者可发展为快速进展性ILD，严重者可致死亡[11]。Li等[12]对92例ASS-ILD患者的肺部影像学研究发现，在轴面分布主要以外周为主，其次是随机分布、支气管血管束周围，冠状面主要分布在基底部，其次是随机分布；最常见的影像学表现有磨玻璃影、网格影、牵拉性支气管扩张以及肺实变，蜂窝肺较少见。关于不同抗合成酶抗体亚型与间质性肺炎类型之间的相关性研究很少，赵娜等[13]在对60例ASS患者研究中发现，抗Jo-1抗体阳性与非抗Jo-1抗体阳性的ASS患者在间质性肺炎分型方面差异无统计学意义。也有研究表明抗PL-7抗体阳性的患者UIP的发生率较高，抗EJ抗体阳性的患者机化性肺炎的发生率明显升高；相较于抗Jo-1抗体阳性的患者，抗PL-7、PL-12阳性的患者ILD更加严重、生存率更低[14]。不伴有突出肺外表现的非特异性间质性肺炎患者，当缺乏全面的血清学检查时，易被误诊为特发性肺纤维化而非结缔组织病相关性间质性肺炎，只有33%的ASS-ILD患者抗核抗体、类风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体呈阳性，与其他肌炎-ILD患者相比，ASS-ILD患者的中位诊断时间延长了1倍[15]。在高达40%的患者中，ASS-ILD在PM/DM诊断后发生，而在20%～30%的病例中，ILD在PM/DM诊断之前出现，造成ASS诊断延迟，病死率增加[15]。ILD可发生在ASS病程中的任何时期，甚至可以是单一的临床表现，在临床工作中应重视ILD患者自身抗体、胸部HRCT及肺功能等检查以帮助诊断。
对于ASS合并间质性肺炎的治疗，糖皮质激素为一线治疗方案，但单用糖皮质激素复发率较高，常联合环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制治疗。他克莫司和环孢霉素等钙调神经磷酸酶抑制剂经常用于难治性急性ILD，他克莫司联合激素治疗ASS-ILD，1年无进展生存率可达90.5%，相对于糖皮质激素单药治疗，能长期控制ASS-ILD稳定[16]。利妥昔单抗是一种有效的结缔组织病相关间质性肺病治疗方法，对于使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的难治性或重度ASS-ILD患者，利妥昔单抗可诱导疾病缓解并维持病情稳定，效果及安全性较好[17-18]。ASS-ILD患者应适当接种肺炎球菌和流感疫苗，并预防性用药防止肺孢子菌肺炎的发生，尤其是在免疫抑制剂剂量较高、使用时间较长和多种药物联合治疗时[19]。
ASS的预后受到多种因素的影响，除自身抗体分型外，男性、诊断时年龄≥55岁、DLCO低、FVC下降、抗Ro-52抗体阳性、肌无力以及HRCT上纤维化评分增加是ASS-ILD进展的主要预测因素，发热、CD3+/CD4+细胞计数较低以及UIP表现是ASS-ILD预后不良的3个独立危险因素，而影像学表现为磨玻璃影和肺下叶分布时生存率增加[9，20-21]。也有研究表明，呼吸困难、血红蛋白降低、血清铁蛋白滴度升高、氧分压降低以及ILD分型均为预测ASS-ILD患者死亡的危险因素，其中血清铁蛋白水平是影响生存的独立危险因素[22]。
综上所述，以间质性肺炎为单发表现而缺乏其他特异性肺外症状的ASS患者，临床诊断困难，易导致误诊误治，但通过对相关肺部影像学的分析，进而提高对该疾病的认识，有助于早期做出临床诊断，减轻患者的医疗负担。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
