引用本文： 洪雪玲, 李永霞, 艾丽, 刘志娟, 周帆. 阻塞性睡眠呼吸暂停合并2型糖尿病的机制. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(9): 666-672. doi: 10.7507/1671-6205.202310072 复制
阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）是夜间睡眠期间上气道反复发生完全或部分塌陷，引起呼吸暂停和（或）低通气，导致夜间低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱发生[1]。OSA特征性的病理改变是间歇性缺氧（Intermittent hypoxia，IH）[2]。病人多伴有不同系统器官的损害，包括2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，高血压、冠心病、心律失常、卒中等心脑血管疾病，以及认知障碍、性格改变等[3]，使生活质量受到严重影响。T2DM是一种异质性疾病，其特征是在胰岛素敏感性受损的情况下，由于胰岛素分泌不足（即胰岛素抵抗）而引起血糖水平升高[4]。长期血糖控制不良的T2DM患者会发生多种微血管并发症，包括神经病变、肾脏病变、视网膜病变以及冠状动脉、脑血管等大血管疾病[5]。
OSA患者T2DM的患病率远高于健康人。据报道，OSA患者中T2DM的患病率约为15%~30%[6-7]，而T2DM患者中OSA的患病率约为18%~86%[8-9]。美国糖尿病协会（American diabetes association）将OSA列为T2DM的一种重要共病[10]。目前越来越多的研究表明OSA与T2DM之间的影响是相互的[1，11]，且OSA和2型糖尿病都是心脑血管疾病的危险因素。其中，OSA患者心脑血管疾病风险增加的一个重要驱动因素是代谢功能障碍，尤其是糖代谢受损[12]。OSA和T2DM二者共存时患者血糖控制不佳[13]，大、微血管并发症风险升高[14]，导致严重的动脉粥样硬化，增加心脑血管疾病风险和死亡率，对社会公共卫生造成严重的负担。但由于二者具有肥胖、代谢综合征等共同危险因素，因此它们之间的病理生理机制并不明确。本文对OSA与T2DM之间的双向相关机制进行综述，为临床医生对二者共病的诊治提供参考。
1 OSA导致T2DM的相关机制
OSA患者夜间发生上气道阻塞会导致间歇性缺氧和睡眠片段化，通过全身炎症反应、氧化应激反应、交感神经系统激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活、脂质代谢紊乱、脂肪因子水平改变等进而引发胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和T2DM的发生和进展。
1.1 OSA发生T2DM的分子基础
目前的大量研究表明OSA是T2DM和IR发生和进展的独立危险因素，但具体的发生机制尚不清楚。目前提出的分子机制之一是缺氧诱导因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的α亚基在氧代谢中起着关键调节作用[15]。缺氧诱导因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和缺氧诱导因子2（Hypoxia-inducible factor-2，HIF-2）均属于HIF家族的转录激活因子，由氧调节的α亚基和组成型表达的β亚基组成[16]。HIF-1α和HIF-2α是HIF-1和HIF-2活性的主要调节亚单位[17]。
HIF-1α参与葡萄糖代谢、铁代谢、红细胞生成、昼夜节律的相关基因的表达，对许多病理生理过程起着重要作用[15]。OSA患者由于睡眠期间发生IH，HIF负责体内代谢途径的重新编排，其中HIF-1α通过影响葡萄糖代谢的基因表达，从而导致IR和T2DM的发生和进展[15]。有细胞培养实验表明，HIF-1α通过调节机体对葡萄糖的摄取以及影响糖酵解酶的活性来增强糖酵解过程[17]。当机体组织缺氧时，HIF-1α和核因子kB（Nuclear factor kB，NF-kB）会参与增强脂肪细胞的炎症通路，进而导致脂肪组织IR和T2DM的发生发展[12]。
HIF-1α蛋白在常氧条件下是高度不稳定的，而在缺氧条件下其性状稳定。在缺氧条件下，HIF-1α通过葡萄糖转运体-1（Glucose transporter-1，GLUT-1）和葡萄糖转运体-4（Glucose transporter-4，GLUT-4）来增加细胞对葡萄糖的摄取。另一方面，由于增强了糖酵解酶（如磷酸甘油酸激酶1、乳酸脱氢酶A等）的活性，机体的糖酵解也随之增强[15]。Sacramento等人在动物实验中发现HIF-1α的高表达抑制了葡萄糖转运体-2（Glucose transporter-2，GLUT-2）的磷酸化及其在骨骼肌细胞、脂肪细胞中的表达，但在肝脏细胞中的表达反而增加[18]。他们还首次发现轻度的慢性间歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）诱导的IR与HIF信号传导的改变有关，轻度的CIH使肝脏细胞中的HIF-1α水平上调，而使骨骼肌细胞中的HIF-1α和HIF-2α水平下调[18]。然而机体对葡萄糖的耐受性会随着HIF-1α水平的上调而受损，导致胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平的下调，最终导致胰腺β细胞分泌的胰岛素减少[19]，这将不利于T2DM患者的血糖控制。
1.2 炎症与氧化应激
近年来的研究发现，氧化应激（Osidative stress，OS）可能是OSA与IR之间的一种联系机制[7]。OSA患者夜间反复发生上气道的塌陷，气道的局部机械应力使气道上皮水肿[20]，以及频繁的缺氧-复氧过程产生了过多的自由基[21]，二者共同诱导OS发生[22]。由于自由基的过度积累，体内氧化和抗氧化水平失衡，进而蓄积更多的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[23]，如超氧化物（O2-）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO）、羟基自由基（OH-）、脂质过氧化物等，导致蛋白质、脂质和DNA的结构和功能损伤，因此ROS是OS的主要增强因子之一[24]。NF-kB是启动炎症反应的关键。随着体内ROS的蓄积，ROS和过氧化物共同作为第二信使，启动氧化还原易感转录因子NF-kB[25]，其下游炎症细胞因子如超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附因子-1、血管细胞黏附因子-1等[24]及脂肪细胞衍生因子[26]大量释放，巨噬细胞又在脂肪、肝脏、心脏、血管等不同组织中招募和浸润更多的炎症细胞因子[7]，引起局部或全身炎症反应，最终共同促进内皮细胞功能障碍、代谢失调和高凝状态[27]。
由于胰岛β细胞的抗氧化酶能力低于其他代谢组织，如肾脏、肝脏、脂肪组织等，因此胰岛β细胞更容易受到ROS和OS的影响[28]。其中，TNF-α作用于胰岛素信号传导系统，在丝氨酸残基处诱导胰岛素受体底物1的丝氨酸磷酸化，并且通过增加细胞外信号调节激酶和C-Jun氨基端激酶（JNK）水平，抑制胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化，进而导致IR[29]。IL-6诱导产生细胞因子信号转导抑制因子-3，破坏胰岛素受体和胰岛素受体底物1（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化，间接作用于胰岛素信号转导系统，干扰胰岛素信号转导，降低胰岛素敏感性，最终导致IR[30]。因此，长期反复的IH降低了酪氨酸激酶的磷酸化，降低了胰岛素受体的有效性和敏感性，受损的胰岛素信号通路通过增加肝糖原分解和糖异生，从而导致高血糖。体内的高血糖状态又反过来增强胰岛β细胞OS，加重IR，促使T2DM以及糖尿病相关微血管病变的发生[14]。与此同时，胰岛β细胞会通过分泌更多的胰岛素来补偿IR，最终会导致胰岛β细胞衰竭[31]。因此，减轻炎症与氧化应激反应对保护胰岛β细胞功能至关重要。
1.3 交感神经活性增加
OSA患者由于上气道阻塞导致频繁的睡眠中断，出现呼吸暂停和微觉醒反复交替，当呼吸暂停时间逐渐延长，低氧血症和高碳酸血症刺激化学感受器[27]，引起交感神经活性增强。低氧刺激颈动脉体，脑干内氧敏感细胞激活，导致交感神经活性增加，胰岛素敏感性降低[32]。然而OSA患者交感神经高兴奋性会持续增加，肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加，从而诱导肝脏糖原分解以及脂肪组织分解，最终引导脂质底物用于糖异生[6]。因此机体肝脏糖异生增多，靶器官葡萄糖摄取减少，进而导致副交感神经活性降低，导致血糖升高以及代谢性疾病的发生[6]。
睡眠片段化和交感神经系统的过度激活增加了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的儿茶酚胺释放。一方面，儿茶酚胺通过激活腺苷酸环化酶使环腺苷酸和胰高血糖素分泌增加，进而促进糖原分解和肝脏糖异生，引起血糖升高。另一方面，儿茶酚胺又通过与β-肾上腺素能受体结合，促进脂肪分解，动员甘油三酯释放出游离脂肪酸，进而导致IR。因此儿茶酚胺也在脂解调节中发挥关键作用[33-34]。机体内大量的儿茶酚胺会介导促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin releasing factor，CRF）分泌，CRF分泌增加导致糖皮质激素水平升高，促进肝脏糖异生，并通过拮抗胰岛素反应降低骨骼肌和白色脂肪组织对糖的摄取和利用[6]，导致血糖升高。糖皮质激素则通过调节胰腺α、β细胞的功能来调节胰高血糖素和胰岛素的分泌[6]。然而间歇性缺氧导致胰腺β细胞功能障碍，影响胰腺β细胞内三磷酸腺苷（ATP）的合成，在低氧环境下胰岛素对受体的亲和力下降，从而诱发胰岛素靶器官（肝脏、肌肉、脂肪等）的IR[35]。因此，交感神经活性增加是OSA患者发生糖代谢紊乱的重要机制。
1.4 肥胖与脂质代谢紊乱
很多研究证实肥胖在OSA和T2DM这两种疾病中均起到了关键作用，增加了识别OSA对T2DM风险的独立影响的挑战[36]。在肥胖相关的共病中，OSA影响约50%的肥胖患者[37]。来自SLEEP-AHEAD研究的数据显示，在伴有T2DM的肥胖患者中，有86.6%的患者患有OSA[38]。
有研究表明内脏脂肪组织的增加是OSA的重要危险因素[39]，且与IR、代谢性疾病风险增加有关[40]。随着体重的增加，脂肪组织的分布存在性别差异性，男性主要表现为中心性肥胖（即腹腔内脏白色脂肪组织的积累），而女性主要表现为外周性肥胖（即皮下白色脂肪组织的积累，包括臀部和两侧的脂肪）[40]。其次脂肪首先会在身体的上半身积聚，特别是颈部，包括咽旁脂肪垫和咽部肌肉中的脂肪沉积，会导致上呼吸道的狭窄，进一步增加发生OSA的风险[41]。另外，肥胖与促炎脂肪因子的上调和抗炎脂肪因子的下调有关，进而导致慢性低级别炎症的发生[42]，而内脏脂肪组织也被证实是一个潜在的促炎症反应器官。随着脂肪细胞体积的增加，脂肪细胞因子和炎症细胞因子也随之增加，炎症细胞因子通过干扰外周组织中的胰岛素信号通路促进IR的发生[43]。
OSA患者夜间发生IH，会诱发机体的脂质代谢紊乱[44]。一方面，OSA患者夜间的睡眠片段化会使激素或代谢发生变化，导致白天嗜睡，机体的能量消耗减少，体重增加，脂肪组织沉积，脂肪细胞扩张，并且随着脂肪组织反复长时间暴露于低氧环境下，脂肪细胞的基因转录和蛋白修饰受到影响，通过激活缺氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）[15]促进类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD-1）的产生，进而促进甘油三酯和磷脂的生物合成[7]。另外也增加了脂肪组织的脂解作用，促进极低密度脂蛋白的分泌和延迟清除富含甘油三脂的脂蛋白[23]，从而进一步增加高血糖和IR的发生率，最终导致T2DM[14]。另一方面，肥胖患者多有颈部和咽部脂肪沉积，会引起上呼吸道道狭窄、长度增加，同时由于腹部内脏脂肪堆积，胸腔压力升高，其胸廓活动受到限制，会引起通气功能障碍，肺容量减少，以及咽部组织的气管牵引力减少导致上气道塌陷加重。进一步促进IH和OSA的发生[9，45-46]。
游离脂肪酸（Free fatty acids，FFA）是一种主要由脂肪细胞脂肪分解产生的长链脂肪酸，其水平升高在间歇性缺氧和糖代谢受损之间似乎有潜在的因果关系[47]。IH使OSA患者脂肪细胞的脂肪分解增加，使更多的脂肪酸释放到循环中[48]，一方面，长时间暴露于高FFA水平会对胰岛β细胞产生毒性，影响胰岛素基因的表达，降低胰岛素的分泌和增加胰岛β细胞的凋亡[49]。另一方面，高水平的FAA通过诱导肝脏细胞和肌肉细胞的脂质性胰岛素抵抗[4]，最终降低β细胞胰岛素分泌，导致细胞凋亡[50]。与此同时，OSA患者胰岛素分泌受损反过来导致下丘脑胰岛素信号传递减弱，进而使机体消耗食物增加，体重增加，抑制肝脏葡萄糖合成，降低肝脏葡萄糖吸收效率，从而导致T2DM的发生[43]。另外，由于OSA患者的自发性脂解和肾上腺素刺激所致的脂解作用增加，而且脂肪分解的长期调节或交感神经活动的持续增加，脂肪组织脂解的增加会从缺氧发作持续到供氧恢复[51]。总之，FFA升高进一步恶化了患者的代谢控制和IR[51]。由此可见，肥胖、OSA和T2DM之间联系紧密。
1.5 脂肪细胞因子
脂肪细胞因子（或脂肪因子）是由脂肪组织产生的分泌肽和蛋白质[42]，既往研究发现了瘦素、脂联素、抵抗素、趋化素、网膜素-1等多种脂肪因子[52]，在机体能量代谢中发挥着重要作用，其中主要以瘦素和脂联素为代表，受到了广泛关注[53]。由于OSA患者夜间睡眠时发生IH，其体内脂肪因子水平和功能会发生改变，进一步导致肥胖、IR和代谢紊乱，最终会增加T2DM的风险[54]。
瘦素（Leptin，LEP）是一种主要由白色脂肪组织按其延伸比例产生的肽激素，由Ob基因编码，一方面与特定受体结合后作用于下丘脑弓状核[52，55]，激活调节饱腹感和进食的信号通路[42]。另一方面，瘦素调节肝脏糖异生和骨骼肌糖摄取的过程，最终影响人体食欲、胰岛素敏感性和能量稳态[56]。瘦素在OSA发病机制中发挥着重要作用，它影响患者的睡眠结构、昼夜节律性和上呼吸道阻力[57-58]。IH会导致机体瘦素水平升高和瘦素抵抗，抑制瘦素调节体脂的生理功能，进而促进脂肪沉积，加重睡眠时上呼吸道的塌陷或闭塞[52]。OSA患者长期的反复缺氧和高瘦素水平，促进ROS产生，导致氧化应激发生。而下丘脑的氧化应激又会抑制瘦素信号传导，从而导致全身性瘦素抵抗、肥胖和IR的发生[59]。此外，瘦素抵抗会保持其对交感神经系统的刺激作用[58]。交感神经长期处于兴奋状态，会进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，释放大量肾素、血管紧张素II和醛固酮，过量的醛固酮导致上呼吸道组织水肿，加重气道阻塞，进一步加重OSA[32]。
褪黑素是由松果体产生的一种激素，其夜间分泌高峰由视交叉调节，影响睡眠-觉醒的昼夜节律[60]。在胰腺α和β细胞上存在褪黑素激素受体，参与调节胰岛素分泌。OSA患者由于睡眠过程中发生微觉醒，会打乱正常的昼夜节律，影响褪黑素的分泌，进而导致睡眠剥夺，增加IR和T2DM的发生风险[61]。研究发现OSA患者和T2DM患者的褪黑素水平均低于健康人[9，60]。此外，还有研究发现褪黑素受体1信号是瘦素信号的重要调节器，缺乏褪黑素受体1信号也会导致瘦素抵抗[55]，进而促进IR的发生。
脂联素（Adiponetin，APN）是主要由脂肪组织分泌的多肽激素，是一种与细胞外基质相互作用的血浆蛋白，在成熟脂肪细胞中高度表达[42]。与瘦素不同，它是一种保护性激素，高分子量脂联素是脂联素的生物活性成分[62]，脂联素可以降低游离脂肪酸水平，促进脂质代谢，提高胰岛素敏感性，减轻炎症和氧化应激反应[52]。IH通过抑制脂肪组织中的脂联素mRNA水平和干扰脂联素的分泌来减低脂联素水平[52]。另外，IH诱导胰岛细胞氧化应激导致胰岛细胞损伤，进而导致IR，此时脂联素可以通过抑制氧化应激减轻IH所致的胰岛细胞损伤[63]。
2 T2DM导致OSA的相关机制
研究表明，T2DM患者较高的糖化血红蛋白水平与睡眠片段化有关，且OSA严重程度的增加与糖化血红蛋白水平的增加有关[61]。T2DM患者若血糖控制不佳，机体会长期处于高血糖状态，机体氧化应激、亚硝化应激反应增强，聚ADP核糖聚合酶、晚期糖基化终产物、蛋白激酶C激活[64]等可能在T2DM和OSA的发病机制中发挥重要作用。另外，糖尿病自主神经病变、糖尿病足等也是糖尿病患者发生OSA的危险因素[65]。
2.1 T2DM神经病变
糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy ，DPN）是一组影响神经系统不同部位的异质性疾病，是糖尿病常见的并发症，约50%的T2DM患者最终会出现DPN，20%的T2DM患者初就诊时就患有DPN。周围神经病变可能涉及运动、感觉和自主神经病变。最常见的DPN是远端对称性多发性神经病变和自主神经病变[66]。有研究发现患有自主神经病变的T2DM患者比单纯T2DM患者更易患OSA[5]。据报道，患有自主神经病变的糖尿病患者中有26%患有轻度OSA。糖尿病自主神经病变会影响上气道对外界刺激的反射反应、上气道相关肌肉组织的控制、呼吸中枢通气稳定性的控制以及对高碳酸血症和低氧血症的反应[67]。其中自主神经病变通过影响中枢和外周化学感受器以及舌咽神经、迷走神经、本体感觉神经来影响呼吸的化学控制[61]，增加上气道的塌陷程度，从而加重OSA。另外，机体高血糖会增强机体的氧化应激反应，过度激活糖酵解途径和旁路葡萄糖利用途径[64]，通过损伤神经组织的结构和功能加重自主神经病变，进而加重OSA，这就形成了一个恶性循环。
2.2 高血糖状态
当机体处于高血糖状态下，亚硝化应激和氧化应激增强，通过抑制3-磷酸甘油醛脱氢酶（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），激活聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP ribose polymerase ，PARP）、晚期糖基化终产物（Advanced-glycation end product，AGE）、蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性，以及产生过多的自由基、通过多元醇途径和葡萄糖胺途径的葡萄糖通量增多，从而导致炎症、内皮功能障碍和微血管疾病[64，68]。
2.2.1 亚硝化应激
亚硝化应激以过氧亚硝酸盐形成为标志，亚硝化应激与热痛觉过敏、热痛觉减退、触觉异常性疼痛、机械性痛觉减退以及小感觉神经纤维变性有着密切关系[5]。可以影响神经内皮细胞、星形胶质细胞、神经元和脊髓的少突胶质细胞等多种细胞类型，通过减少神经灌注、破坏神经外膜小动脉的血管反应性参与DPN的发病[5，69]。Tahrani等[69]的研究发现T2DM患者发生OSA与机体内氧化应激和亚硝化应激反应的增强有关，且OSA患者血清中的硝基络氨酸水平与睡眠期间低氧血症严重程度有显著相关性。因此，亚硝化应激在OSA与DPN之间可能存在着某种潜在的联系。
2.2.2 聚ADP核糖聚合酶
PARP是将DNA转化为烟酰胺和ADP-核糖残基的酶，附着在核蛋白上形成多聚ADP-核糖聚合物。PARP的激活与运动和感觉神经传导缺陷、神经血管功能障碍、感觉障碍、小感觉神经纤维变性有关[70]。据报道，PARP激活继发于氧化应激诱导的脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DAN）损伤，且已被证明在T2DM患者DPN和内皮功能障碍的发病机制中发挥重要作用。在动物实验中，Drel等人发现抑制PARP可减轻氧化应激和逆转DPN[70]。Chiu等人发现间歇性缺氧会导致PARP激活[71]。另外，Altaf等人研究发现PARP的激活与较高的AHI独立相关，而且OSA与T2DM患者较低的表皮内神经纤维密度（Intra-epidermal nerve fiberdensity ，IENFD）以及糖尿病足溃疡（Diabetic foot ulceration ，DFU）相关。其中，OSA与T2DM患者的DFU独立相关[68]。因此，PARP的激活可能是OSA与T2DM患者发生微血管并发症和内皮功能障碍的一种潜在机制。
2.2.3 晚期糖基化终产物
既往研究发现AGE水平升高是DPN发生发展的机制之一[72]。机体内过量的葡萄糖以非酶促的方式附着于蛋白质的氨基碱基上，作为初始糖基化产物，然而这些产物性状不稳定，会转化为中间糖基化产物，如甲基乙二醇（Methylglyoxal ，MG）和3-脱氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone ，3DG）[73]，其中部分中间糖基化产物又会交联形成大分子的AGE，这一过程不可逆[72]。一方面，有许多研究发现AGE通过影响胰岛素受体底物信号传导降低胰岛素敏感性，影响葡萄糖代谢，进而导致IR[74]。另一方面，产生的AGE再与与AGE受体结合[75]，然后进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ，NADPH）氧化酶，进而释放氧自由基。同时，转录因子核因子（NF-kB）被激活[64]，进而诱发氧化应激反应，最终导致神经细胞功能障碍，促进DPN的进展。此外，AGE对线粒体呼吸链蛋白的细胞内糖基化促进ROS的产生[72]，而OSA患者因为睡眠期间发生IH，IH触发炎症与氧化应激反应，都会促进生成过多的AGE[5]。Xu等人的研究发现OSA患者血清AGE水平与AHI、最低血氧饱和度、高敏C反应蛋白和稳态模型评估指数（Homeostasis model assessment index ，HOMA-IR）显著相关，且AGE水平与HOMA-IR的相关性强弱与OSA的严重程度有关。这表明AGE可能在OSA患者发生IR的机制中发挥了重要作用[74]。
2.2.4 蛋白激酶C
PKC通过苏氨酸和丝氨酸残基上的OH基团磷酸化来参与控制其他蛋白质的功能，有α、β、γ、δ等多种亚型，在维持神经组织的正常功能方面发挥了重要作用。在高血糖的状态下，葡萄糖转化为甘油醛-3-磷酸和磷脂酸，磷脂酸又转化为甘油二酰基作为PKC-β的底物。随着甘油二酰基的增多，PKC-β被激活，进而导致血管通透性增加和神经元功能障碍[76]。OSA患者在缺氧条件下机体组织会产生炎症细胞因子，而炎症细胞因子的激活依赖于PKC的激活[5]。因此T2DM患者的PKC过度激活会进一步促进OSA的进展。
2.3 高血糖影响劲动脉体的功能
颈动脉体（Carotid body，CB）是通过激活交感神经系统来介导外周化学反射的多模式传感器。它将信号传输到颈动脉窦神经（Carotid sinus nerve ，CSN）的神经末梢，从而参与葡萄糖敏感性和全身能量稳态的调节[77]。CB的过度激活会使机体肾上腺素代偿性升高，影响肝脏、骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的摄取，导致血浆游离脂肪酸增加以及肝脏细胞葡萄糖消耗增加，进而导致机体的IR和高血糖状态[78]。T2DM患者长期暴露于高血糖状态下时，会减弱颈动脉体的放电率，使颈动脉体实质变性，进而降低机体对缺氧的敏感性[61]，从而导致OSA的发生和进展。
综上所述，OSA与T2DM之间有明确的双向关系，二者密切联系且相互影响。OSA患者睡眠期间发生IH，促使炎症与氧化应激反应发生、交感神经系统激活、脂肪细胞因子水平变化等，糖脂代谢在HIF-1α的调控参与下发生紊乱，这些途径共同增加OSA患者发生IR及T2DM的风险。反过来，肥胖、高血糖状态、糖尿病自主神经病变、颈动脉体实质变性、氧化应激反应等也会促使OSA的发生，由此形成了一个恶性循环。但目前二者共病的确切发生机制还未完全明了，有待我们进一步深入探讨，从而指导临床医生制定对二者共病的个体化诊疗方案，改善患者的预后。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突
阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）是夜间睡眠期间上气道反复发生完全或部分塌陷，引起呼吸暂停和（或）低通气，导致夜间低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱发生[1]。OSA特征性的病理改变是间歇性缺氧（Intermittent hypoxia，IH）[2]。病人多伴有不同系统器官的损害，包括2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，高血压、冠心病、心律失常、卒中等心脑血管疾病，以及认知障碍、性格改变等[3]，使生活质量受到严重影响。T2DM是一种异质性疾病，其特征是在胰岛素敏感性受损的情况下，由于胰岛素分泌不足（即胰岛素抵抗）而引起血糖水平升高[4]。长期血糖控制不良的T2DM患者会发生多种微血管并发症，包括神经病变、肾脏病变、视网膜病变以及冠状动脉、脑血管等大血管疾病[5]。
OSA患者T2DM的患病率远高于健康人。据报道，OSA患者中T2DM的患病率约为15%~30%[6-7]，而T2DM患者中OSA的患病率约为18%~86%[8-9]。美国糖尿病协会（American diabetes association）将OSA列为T2DM的一种重要共病[10]。目前越来越多的研究表明OSA与T2DM之间的影响是相互的[1，11]，且OSA和2型糖尿病都是心脑血管疾病的危险因素。其中，OSA患者心脑血管疾病风险增加的一个重要驱动因素是代谢功能障碍，尤其是糖代谢受损[12]。OSA和T2DM二者共存时患者血糖控制不佳[13]，大、微血管并发症风险升高[14]，导致严重的动脉粥样硬化，增加心脑血管疾病风险和死亡率，对社会公共卫生造成严重的负担。但由于二者具有肥胖、代谢综合征等共同危险因素，因此它们之间的病理生理机制并不明确。本文对OSA与T2DM之间的双向相关机制进行综述，为临床医生对二者共病的诊治提供参考。
1 OSA导致T2DM的相关机制
OSA患者夜间发生上气道阻塞会导致间歇性缺氧和睡眠片段化，通过全身炎症反应、氧化应激反应、交感神经系统激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活、脂质代谢紊乱、脂肪因子水平改变等进而引发胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和T2DM的发生和进展。
1.1 OSA发生T2DM的分子基础
目前的大量研究表明OSA是T2DM和IR发生和进展的独立危险因素，但具体的发生机制尚不清楚。目前提出的分子机制之一是缺氧诱导因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的α亚基在氧代谢中起着关键调节作用[15]。缺氧诱导因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和缺氧诱导因子2（Hypoxia-inducible factor-2，HIF-2）均属于HIF家族的转录激活因子，由氧调节的α亚基和组成型表达的β亚基组成[16]。HIF-1α和HIF-2α是HIF-1和HIF-2活性的主要调节亚单位[17]。
HIF-1α参与葡萄糖代谢、铁代谢、红细胞生成、昼夜节律的相关基因的表达，对许多病理生理过程起着重要作用[15]。OSA患者由于睡眠期间发生IH，HIF负责体内代谢途径的重新编排，其中HIF-1α通过影响葡萄糖代谢的基因表达，从而导致IR和T2DM的发生和进展[15]。有细胞培养实验表明，HIF-1α通过调节机体对葡萄糖的摄取以及影响糖酵解酶的活性来增强糖酵解过程[17]。当机体组织缺氧时，HIF-1α和核因子kB（Nuclear factor kB，NF-kB）会参与增强脂肪细胞的炎症通路，进而导致脂肪组织IR和T2DM的发生发展[12]。
HIF-1α蛋白在常氧条件下是高度不稳定的，而在缺氧条件下其性状稳定。在缺氧条件下，HIF-1α通过葡萄糖转运体-1（Glucose transporter-1，GLUT-1）和葡萄糖转运体-4（Glucose transporter-4，GLUT-4）来增加细胞对葡萄糖的摄取。另一方面，由于增强了糖酵解酶（如磷酸甘油酸激酶1、乳酸脱氢酶A等）的活性，机体的糖酵解也随之增强[15]。Sacramento等人在动物实验中发现HIF-1α的高表达抑制了葡萄糖转运体-2（Glucose transporter-2，GLUT-2）的磷酸化及其在骨骼肌细胞、脂肪细胞中的表达，但在肝脏细胞中的表达反而增加[18]。他们还首次发现轻度的慢性间歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）诱导的IR与HIF信号传导的改变有关，轻度的CIH使肝脏细胞中的HIF-1α水平上调，而使骨骼肌细胞中的HIF-1α和HIF-2α水平下调[18]。然而机体对葡萄糖的耐受性会随着HIF-1α水平的上调而受损，导致胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平的下调，最终导致胰腺β细胞分泌的胰岛素减少[19]，这将不利于T2DM患者的血糖控制。
1.2 炎症与氧化应激
近年来的研究发现，氧化应激（Osidative stress，OS）可能是OSA与IR之间的一种联系机制[7]。OSA患者夜间反复发生上气道的塌陷，气道的局部机械应力使气道上皮水肿[20]，以及频繁的缺氧-复氧过程产生了过多的自由基[21]，二者共同诱导OS发生[22]。由于自由基的过度积累，体内氧化和抗氧化水平失衡，进而蓄积更多的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[23]，如超氧化物（O2-）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO）、羟基自由基（OH-）、脂质过氧化物等，导致蛋白质、脂质和DNA的结构和功能损伤，因此ROS是OS的主要增强因子之一[24]。NF-kB是启动炎症反应的关键。随着体内ROS的蓄积，ROS和过氧化物共同作为第二信使，启动氧化还原易感转录因子NF-kB[25]，其下游炎症细胞因子如超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附因子-1、血管细胞黏附因子-1等[24]及脂肪细胞衍生因子[26]大量释放，巨噬细胞又在脂肪、肝脏、心脏、血管等不同组织中招募和浸润更多的炎症细胞因子[7]，引起局部或全身炎症反应，最终共同促进内皮细胞功能障碍、代谢失调和高凝状态[27]。
由于胰岛β细胞的抗氧化酶能力低于其他代谢组织，如肾脏、肝脏、脂肪组织等，因此胰岛β细胞更容易受到ROS和OS的影响[28]。其中，TNF-α作用于胰岛素信号传导系统，在丝氨酸残基处诱导胰岛素受体底物1的丝氨酸磷酸化，并且通过增加细胞外信号调节激酶和C-Jun氨基端激酶（JNK）水平，抑制胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化，进而导致IR[29]。IL-6诱导产生细胞因子信号转导抑制因子-3，破坏胰岛素受体和胰岛素受体底物1（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化，间接作用于胰岛素信号转导系统，干扰胰岛素信号转导，降低胰岛素敏感性，最终导致IR[30]。因此，长期反复的IH降低了酪氨酸激酶的磷酸化，降低了胰岛素受体的有效性和敏感性，受损的胰岛素信号通路通过增加肝糖原分解和糖异生，从而导致高血糖。体内的高血糖状态又反过来增强胰岛β细胞OS，加重IR，促使T2DM以及糖尿病相关微血管病变的发生[14]。与此同时，胰岛β细胞会通过分泌更多的胰岛素来补偿IR，最终会导致胰岛β细胞衰竭[31]。因此，减轻炎症与氧化应激反应对保护胰岛β细胞功能至关重要。
1.3 交感神经活性增加
OSA患者由于上气道阻塞导致频繁的睡眠中断，出现呼吸暂停和微觉醒反复交替，当呼吸暂停时间逐渐延长，低氧血症和高碳酸血症刺激化学感受器[27]，引起交感神经活性增强。低氧刺激颈动脉体，脑干内氧敏感细胞激活，导致交感神经活性增加，胰岛素敏感性降低[32]。然而OSA患者交感神经高兴奋性会持续增加，肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加，从而诱导肝脏糖原分解以及脂肪组织分解，最终引导脂质底物用于糖异生[6]。因此机体肝脏糖异生增多，靶器官葡萄糖摄取减少，进而导致副交感神经活性降低，导致血糖升高以及代谢性疾病的发生[6]。
睡眠片段化和交感神经系统的过度激活增加了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的儿茶酚胺释放。一方面，儿茶酚胺通过激活腺苷酸环化酶使环腺苷酸和胰高血糖素分泌增加，进而促进糖原分解和肝脏糖异生，引起血糖升高。另一方面，儿茶酚胺又通过与β-肾上腺素能受体结合，促进脂肪分解，动员甘油三酯释放出游离脂肪酸，进而导致IR。因此儿茶酚胺也在脂解调节中发挥关键作用[33-34]。机体内大量的儿茶酚胺会介导促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin releasing factor，CRF）分泌，CRF分泌增加导致糖皮质激素水平升高，促进肝脏糖异生，并通过拮抗胰岛素反应降低骨骼肌和白色脂肪组织对糖的摄取和利用[6]，导致血糖升高。糖皮质激素则通过调节胰腺α、β细胞的功能来调节胰高血糖素和胰岛素的分泌[6]。然而间歇性缺氧导致胰腺β细胞功能障碍，影响胰腺β细胞内三磷酸腺苷（ATP）的合成，在低氧环境下胰岛素对受体的亲和力下降，从而诱发胰岛素靶器官（肝脏、肌肉、脂肪等）的IR[35]。因此，交感神经活性增加是OSA患者发生糖代谢紊乱的重要机制。
1.4 肥胖与脂质代谢紊乱
很多研究证实肥胖在OSA和T2DM这两种疾病中均起到了关键作用，增加了识别OSA对T2DM风险的独立影响的挑战[36]。在肥胖相关的共病中，OSA影响约50%的肥胖患者[37]。来自SLEEP-AHEAD研究的数据显示，在伴有T2DM的肥胖患者中，有86.6%的患者患有OSA[38]。
有研究表明内脏脂肪组织的增加是OSA的重要危险因素[39]，且与IR、代谢性疾病风险增加有关[40]。随着体重的增加，脂肪组织的分布存在性别差异性，男性主要表现为中心性肥胖（即腹腔内脏白色脂肪组织的积累），而女性主要表现为外周性肥胖（即皮下白色脂肪组织的积累，包括臀部和两侧的脂肪）[40]。其次脂肪首先会在身体的上半身积聚，特别是颈部，包括咽旁脂肪垫和咽部肌肉中的脂肪沉积，会导致上呼吸道的狭窄，进一步增加发生OSA的风险[41]。另外，肥胖与促炎脂肪因子的上调和抗炎脂肪因子的下调有关，进而导致慢性低级别炎症的发生[42]，而内脏脂肪组织也被证实是一个潜在的促炎症反应器官。随着脂肪细胞体积的增加，脂肪细胞因子和炎症细胞因子也随之增加，炎症细胞因子通过干扰外周组织中的胰岛素信号通路促进IR的发生[43]。
OSA患者夜间发生IH，会诱发机体的脂质代谢紊乱[44]。一方面，OSA患者夜间的睡眠片段化会使激素或代谢发生变化，导致白天嗜睡，机体的能量消耗减少，体重增加，脂肪组织沉积，脂肪细胞扩张，并且随着脂肪组织反复长时间暴露于低氧环境下，脂肪细胞的基因转录和蛋白修饰受到影响，通过激活缺氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）[15]促进类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD-1）的产生，进而促进甘油三酯和磷脂的生物合成[7]。另外也增加了脂肪组织的脂解作用，促进极低密度脂蛋白的分泌和延迟清除富含甘油三脂的脂蛋白[23]，从而进一步增加高血糖和IR的发生率，最终导致T2DM[14]。另一方面，肥胖患者多有颈部和咽部脂肪沉积，会引起上呼吸道道狭窄、长度增加，同时由于腹部内脏脂肪堆积，胸腔压力升高，其胸廓活动受到限制，会引起通气功能障碍，肺容量减少，以及咽部组织的气管牵引力减少导致上气道塌陷加重。进一步促进IH和OSA的发生[9，45-46]。
游离脂肪酸（Free fatty acids，FFA）是一种主要由脂肪细胞脂肪分解产生的长链脂肪酸，其水平升高在间歇性缺氧和糖代谢受损之间似乎有潜在的因果关系[47]。IH使OSA患者脂肪细胞的脂肪分解增加，使更多的脂肪酸释放到循环中[48]，一方面，长时间暴露于高FFA水平会对胰岛β细胞产生毒性，影响胰岛素基因的表达，降低胰岛素的分泌和增加胰岛β细胞的凋亡[49]。另一方面，高水平的FAA通过诱导肝脏细胞和肌肉细胞的脂质性胰岛素抵抗[4]，最终降低β细胞胰岛素分泌，导致细胞凋亡[50]。与此同时，OSA患者胰岛素分泌受损反过来导致下丘脑胰岛素信号传递减弱，进而使机体消耗食物增加，体重增加，抑制肝脏葡萄糖合成，降低肝脏葡萄糖吸收效率，从而导致T2DM的发生[43]。另外，由于OSA患者的自发性脂解和肾上腺素刺激所致的脂解作用增加，而且脂肪分解的长期调节或交感神经活动的持续增加，脂肪组织脂解的增加会从缺氧发作持续到供氧恢复[51]。总之，FFA升高进一步恶化了患者的代谢控制和IR[51]。由此可见，肥胖、OSA和T2DM之间联系紧密。
1.5 脂肪细胞因子
脂肪细胞因子（或脂肪因子）是由脂肪组织产生的分泌肽和蛋白质[42]，既往研究发现了瘦素、脂联素、抵抗素、趋化素、网膜素-1等多种脂肪因子[52]，在机体能量代谢中发挥着重要作用，其中主要以瘦素和脂联素为代表，受到了广泛关注[53]。由于OSA患者夜间睡眠时发生IH，其体内脂肪因子水平和功能会发生改变，进一步导致肥胖、IR和代谢紊乱，最终会增加T2DM的风险[54]。
瘦素（Leptin，LEP）是一种主要由白色脂肪组织按其延伸比例产生的肽激素，由Ob基因编码，一方面与特定受体结合后作用于下丘脑弓状核[52，55]，激活调节饱腹感和进食的信号通路[42]。另一方面，瘦素调节肝脏糖异生和骨骼肌糖摄取的过程，最终影响人体食欲、胰岛素敏感性和能量稳态[56]。瘦素在OSA发病机制中发挥着重要作用，它影响患者的睡眠结构、昼夜节律性和上呼吸道阻力[57-58]。IH会导致机体瘦素水平升高和瘦素抵抗，抑制瘦素调节体脂的生理功能，进而促进脂肪沉积，加重睡眠时上呼吸道的塌陷或闭塞[52]。OSA患者长期的反复缺氧和高瘦素水平，促进ROS产生，导致氧化应激发生。而下丘脑的氧化应激又会抑制瘦素信号传导，从而导致全身性瘦素抵抗、肥胖和IR的发生[59]。此外，瘦素抵抗会保持其对交感神经系统的刺激作用[58]。交感神经长期处于兴奋状态，会进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，释放大量肾素、血管紧张素II和醛固酮，过量的醛固酮导致上呼吸道组织水肿，加重气道阻塞，进一步加重OSA[32]。
褪黑素是由松果体产生的一种激素，其夜间分泌高峰由视交叉调节，影响睡眠-觉醒的昼夜节律[60]。在胰腺α和β细胞上存在褪黑素激素受体，参与调节胰岛素分泌。OSA患者由于睡眠过程中发生微觉醒，会打乱正常的昼夜节律，影响褪黑素的分泌，进而导致睡眠剥夺，增加IR和T2DM的发生风险[61]。研究发现OSA患者和T2DM患者的褪黑素水平均低于健康人[9，60]。此外，还有研究发现褪黑素受体1信号是瘦素信号的重要调节器，缺乏褪黑素受体1信号也会导致瘦素抵抗[55]，进而促进IR的发生。
脂联素（Adiponetin，APN）是主要由脂肪组织分泌的多肽激素，是一种与细胞外基质相互作用的血浆蛋白，在成熟脂肪细胞中高度表达[42]。与瘦素不同，它是一种保护性激素，高分子量脂联素是脂联素的生物活性成分[62]，脂联素可以降低游离脂肪酸水平，促进脂质代谢，提高胰岛素敏感性，减轻炎症和氧化应激反应[52]。IH通过抑制脂肪组织中的脂联素mRNA水平和干扰脂联素的分泌来减低脂联素水平[52]。另外，IH诱导胰岛细胞氧化应激导致胰岛细胞损伤，进而导致IR，此时脂联素可以通过抑制氧化应激减轻IH所致的胰岛细胞损伤[63]。
2 T2DM导致OSA的相关机制
研究表明，T2DM患者较高的糖化血红蛋白水平与睡眠片段化有关，且OSA严重程度的增加与糖化血红蛋白水平的增加有关[61]。T2DM患者若血糖控制不佳，机体会长期处于高血糖状态，机体氧化应激、亚硝化应激反应增强，聚ADP核糖聚合酶、晚期糖基化终产物、蛋白激酶C激活[64]等可能在T2DM和OSA的发病机制中发挥重要作用。另外，糖尿病自主神经病变、糖尿病足等也是糖尿病患者发生OSA的危险因素[65]。
2.1 T2DM神经病变
糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy ，DPN）是一组影响神经系统不同部位的异质性疾病，是糖尿病常见的并发症，约50%的T2DM患者最终会出现DPN，20%的T2DM患者初就诊时就患有DPN。周围神经病变可能涉及运动、感觉和自主神经病变。最常见的DPN是远端对称性多发性神经病变和自主神经病变[66]。有研究发现患有自主神经病变的T2DM患者比单纯T2DM患者更易患OSA[5]。据报道，患有自主神经病变的糖尿病患者中有26%患有轻度OSA。糖尿病自主神经病变会影响上气道对外界刺激的反射反应、上气道相关肌肉组织的控制、呼吸中枢通气稳定性的控制以及对高碳酸血症和低氧血症的反应[67]。其中自主神经病变通过影响中枢和外周化学感受器以及舌咽神经、迷走神经、本体感觉神经来影响呼吸的化学控制[61]，增加上气道的塌陷程度，从而加重OSA。另外，机体高血糖会增强机体的氧化应激反应，过度激活糖酵解途径和旁路葡萄糖利用途径[64]，通过损伤神经组织的结构和功能加重自主神经病变，进而加重OSA，这就形成了一个恶性循环。
2.2 高血糖状态
当机体处于高血糖状态下，亚硝化应激和氧化应激增强，通过抑制3-磷酸甘油醛脱氢酶（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），激活聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP ribose polymerase ，PARP）、晚期糖基化终产物（Advanced-glycation end product，AGE）、蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性，以及产生过多的自由基、通过多元醇途径和葡萄糖胺途径的葡萄糖通量增多，从而导致炎症、内皮功能障碍和微血管疾病[64，68]。
2.2.1 亚硝化应激
亚硝化应激以过氧亚硝酸盐形成为标志，亚硝化应激与热痛觉过敏、热痛觉减退、触觉异常性疼痛、机械性痛觉减退以及小感觉神经纤维变性有着密切关系[5]。可以影响神经内皮细胞、星形胶质细胞、神经元和脊髓的少突胶质细胞等多种细胞类型，通过减少神经灌注、破坏神经外膜小动脉的血管反应性参与DPN的发病[5，69]。Tahrani等[69]的研究发现T2DM患者发生OSA与机体内氧化应激和亚硝化应激反应的增强有关，且OSA患者血清中的硝基络氨酸水平与睡眠期间低氧血症严重程度有显著相关性。因此，亚硝化应激在OSA与DPN之间可能存在着某种潜在的联系。
2.2.2 聚ADP核糖聚合酶
PARP是将DNA转化为烟酰胺和ADP-核糖残基的酶，附着在核蛋白上形成多聚ADP-核糖聚合物。PARP的激活与运动和感觉神经传导缺陷、神经血管功能障碍、感觉障碍、小感觉神经纤维变性有关[70]。据报道，PARP激活继发于氧化应激诱导的脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DAN）损伤，且已被证明在T2DM患者DPN和内皮功能障碍的发病机制中发挥重要作用。在动物实验中，Drel等人发现抑制PARP可减轻氧化应激和逆转DPN[70]。Chiu等人发现间歇性缺氧会导致PARP激活[71]。另外，Altaf等人研究发现PARP的激活与较高的AHI独立相关，而且OSA与T2DM患者较低的表皮内神经纤维密度（Intra-epidermal nerve fiberdensity ，IENFD）以及糖尿病足溃疡（Diabetic foot ulceration ，DFU）相关。其中，OSA与T2DM患者的DFU独立相关[68]。因此，PARP的激活可能是OSA与T2DM患者发生微血管并发症和内皮功能障碍的一种潜在机制。
2.2.3 晚期糖基化终产物
既往研究发现AGE水平升高是DPN发生发展的机制之一[72]。机体内过量的葡萄糖以非酶促的方式附着于蛋白质的氨基碱基上，作为初始糖基化产物，然而这些产物性状不稳定，会转化为中间糖基化产物，如甲基乙二醇（Methylglyoxal ，MG）和3-脱氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone ，3DG）[73]，其中部分中间糖基化产物又会交联形成大分子的AGE，这一过程不可逆[72]。一方面，有许多研究发现AGE通过影响胰岛素受体底物信号传导降低胰岛素敏感性，影响葡萄糖代谢，进而导致IR[74]。另一方面，产生的AGE再与与AGE受体结合[75]，然后进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ，NADPH）氧化酶，进而释放氧自由基。同时，转录因子核因子（NF-kB）被激活[64]，进而诱发氧化应激反应，最终导致神经细胞功能障碍，促进DPN的进展。此外，AGE对线粒体呼吸链蛋白的细胞内糖基化促进ROS的产生[72]，而OSA患者因为睡眠期间发生IH，IH触发炎症与氧化应激反应，都会促进生成过多的AGE[5]。Xu等人的研究发现OSA患者血清AGE水平与AHI、最低血氧饱和度、高敏C反应蛋白和稳态模型评估指数（Homeostasis model assessment index ，HOMA-IR）显著相关，且AGE水平与HOMA-IR的相关性强弱与OSA的严重程度有关。这表明AGE可能在OSA患者发生IR的机制中发挥了重要作用[74]。
2.2.4 蛋白激酶C
PKC通过苏氨酸和丝氨酸残基上的OH基团磷酸化来参与控制其他蛋白质的功能，有α、β、γ、δ等多种亚型，在维持神经组织的正常功能方面发挥了重要作用。在高血糖的状态下，葡萄糖转化为甘油醛-3-磷酸和磷脂酸，磷脂酸又转化为甘油二酰基作为PKC-β的底物。随着甘油二酰基的增多，PKC-β被激活，进而导致血管通透性增加和神经元功能障碍[76]。OSA患者在缺氧条件下机体组织会产生炎症细胞因子，而炎症细胞因子的激活依赖于PKC的激活[5]。因此T2DM患者的PKC过度激活会进一步促进OSA的进展。
2.3 高血糖影响劲动脉体的功能
颈动脉体（Carotid body，CB）是通过激活交感神经系统来介导外周化学反射的多模式传感器。它将信号传输到颈动脉窦神经（Carotid sinus nerve ，CSN）的神经末梢，从而参与葡萄糖敏感性和全身能量稳态的调节[77]。CB的过度激活会使机体肾上腺素代偿性升高，影响肝脏、骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的摄取，导致血浆游离脂肪酸增加以及肝脏细胞葡萄糖消耗增加，进而导致机体的IR和高血糖状态[78]。T2DM患者长期暴露于高血糖状态下时，会减弱颈动脉体的放电率，使颈动脉体实质变性，进而降低机体对缺氧的敏感性[61]，从而导致OSA的发生和进展。
综上所述，OSA与T2DM之间有明确的双向关系，二者密切联系且相互影响。OSA患者睡眠期间发生IH，促使炎症与氧化应激反应发生、交感神经系统激活、脂肪细胞因子水平变化等，糖脂代谢在HIF-1α的调控参与下发生紊乱，这些途径共同增加OSA患者发生IR及T2DM的风险。反过来，肥胖、高血糖状态、糖尿病自主神经病变、颈动脉体实质变性、氧化应激反应等也会促使OSA的发生，由此形成了一个恶性循环。但目前二者共病的确切发生机制还未完全明了，有待我们进一步深入探讨，从而指导临床医生制定对二者共病的个体化诊疗方案，改善患者的预后。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突