引用本文： 杨栖, 王春语, 李思儒, 左卓, 尹存俐, 鲁迎春, 柳斌. 原发性肺淋巴上皮瘤样癌45例临床分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(7): 500-505. doi: 10.7507/1671-6205.202305056 复制
淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）可以发生在胃、肺、食管、腮腺、扁桃体、胸腺、皮肤等部位[1-2]，在组织学上与未分化的鼻咽癌类似[2]，原发性肺淋巴上皮瘤样癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）非常罕见，Bégin等[3]在1987年首次报道了PPLELC，目前在国内外文献中已有500多例报道。PPLELC与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相关[4]，其发生与吸烟无关，无明显的性别倾向性，通常比其他亚型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）预后更好[5]。由于PPLELC的罕见性，目前对于该病的治疗均为经验性治疗。为了进一步明晰PPLELC的临床病理特点、治疗方法以及预后情况，我们总结了45例PPLELC患者的临床资料，并进行相关文献的复习。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集2016年4月—2023年3月四川省肿瘤医院收治的PPLELC患者45例，患者均有完整的临床资料，包括实验室检查、影像学检查、手术或活检组织标本的病理诊断等，并行鼻咽镜检查排除鼻咽癌转移，其诊断均符合世界卫生组织的诊断标准[6]，对3例2017年1月1日以前确诊的患者采用第七版肺癌TNM分期标准进行分期[7]，其余患者采用第八版肺癌TNM分期系统进行分期[8]。
1.2 方法
收集患者的性别、年龄、常住地、吸烟史、肿瘤部位、肿瘤大小、分期、转移部位、症状、血清EBV的水平、程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表达、肺癌驱动基因、EB病毒编码的小RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）表达水平、治疗方式及预后情况等资料进行分析。其中，肿瘤细胞阳性比例评分（tumor cell proportion score，TPS）≥1%定义为PD-L1阳性。肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合、ROS1基因融合、RET基因融合、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因突变。通过查看住院或门诊病历、电话随访获取患者的随访信息，随访开始日期为明确诊断之日，随访截止日期为2023年4月18日。总生存期（overall survival，OS）定义为从确诊起至因任何原因死亡或最后一次随访时间，无病生存期（disease-free survival，DFS）定义为手术患者从确诊起至疾病进展或发生死亡的时间，无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为晚期患者（Ⅳ期）从确诊起至疾病进展或发生死亡的时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。非正态分布的连续变量以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，分类变量以例（%）表示。采用Kaplan-Meier生存曲线分析生存情况。
2 结果
2.1 临床特征
45例患者中，57.8%（26/45）为女性，年龄17～73岁，中位年龄为54岁，除1例患者来自广西，其余患者均来自川渝地区。77.8%（35/45）患者不吸烟，体能状态评分（performance status，PS）0分者18例，1分者23例，2分者4例。28.9%（13/45）患者无症状，均于体检时发现肺部肿块，51.1%（23/45）表现为咳嗽、咳痰，17.8%（8/45）表现为胸闷、胸痛、气促，1例表现为咯血。患者的临床分期：8.9%（4/45）为Ⅰ期，22.2%（10/45）为Ⅱ期，40.0%（18/45）为Ⅲ期，28.9%（13/45）为Ⅳ期。所有患者在诊断时均接受了肺部计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，27例（60.0%）患者的肿瘤直径为3.5 cm甚至更大。1例患者在初治时接受了胸部正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）检查，于左肺上叶下舌段见一大小约37 mm×25 mm团块状异常放射性浓聚影，边部欠清，浅分叶，最大标准摄取值为17.4。大多患者在初诊时已有淋巴结转移，少数患者发生远处转移。45例患者中，最常见的转移部位为肺门、纵隔或锁骨上淋巴结（共28例，62.2%），1例肝转移，2例骨转移，1例颈部淋巴结转移，1例腹膜后淋巴结转移，1例腋窝淋巴结转移，6例胸膜转移，1例肝、脾、骨多处器官转移。部分典型影像学表现见图1。
图1
PPLELC的胸部影像学表现
a、b. 男，34岁，CT显示右肺下叶巨大软组织肿块，右侧有少量胸腔积液伴胸膜转移（a），对该患者使用2周期吉西他滨+顺铂化疗后，CT显示右肺下叶软组织肿块明显缩小，右侧胸腔积液吸收（b）；c、d. 女，59岁，CT显示肿瘤位于左肺上叶（c），该患者相对应的PET-CT检查像（d）。
2.2 病理特征
肉眼观察，PPLELC多为单发的圆形或椭圆形结节，直径1.0～10.5 cm不等，无包膜，肿瘤切面多为灰白色或灰黄色，边界欠清。镜下可见肿瘤细胞呈巢状或片状排列，细胞呈圆形或椭圆形，大小不等，细胞质淡染或呈弱嗜酸性；核大深染，呈空泡征，形态不规则；间质内可见大量淋巴细胞及浆细胞浸润。
有11例患者进行了血清EBV的检测，显示EBV衣壳抗原抗体IgA阳性者有6例（54.5%）。12例患者进行了PD-L1的检测，当TPS≥1%定义为PD-L1阳性，显示阳性率为83.3%（10/12），TPS波动在10.0%～95.0%。36例患者进行了EBER检测，阳性率为97.2%（35/36）。5例行EGFR突变基因、ALK融合基因及ROS1融合基因检测，其中4例均呈阴性，1例检测到EGFR基因19-Del突变，未发现ALK基因融合或ROS1基因融合；1例行EGFR基因突变检测，结果呈阴性；4例行EGFR、ALK融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因检测，结果均呈阴性。部分典型病理学表现见图2。
图2
PPLELC患者肺组织病理检查像
a. 癌细胞体积大，胞质淡染或弱嗜酸性，核仁清晰（苏木精–伊红×400）；b. 癌细胞EBER表达阳性（免疫组织化学×400）；c. 癌细胞CK表达阳性（免疫组织化学×400）；d. 癌细胞P63表达阳性（免疫组织化学×400）；e. 癌细胞PD-L1表达呈膜阳性（免疫组织化学×400）；f. 癌细胞呈巢状分布，间质有丰富的淋巴细胞浸润（苏木精–伊红×100）。
2.3 治疗
45例患者中，28例（62.2%）接受了外科手术治疗，其中接受了术后辅助化疗者16例，其中ⅠB期3例，ⅡA期1例，ⅡB期6例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期1例；接受了术后辅助放化疗者8例，其中ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期2例；接受了术前新辅助化疗者2例，其中ⅡB期1例，ⅣA期1例。不能进行手术患者有17例，其中4例单纯行化疗，10例行放化疗，1例行放化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗（TPS=40%），1例行化疗及替雷利珠单抗免疫治疗，1例口服吉非替尼治疗（EGFR 19-Del突变）。化疗方案以含铂类双药方案为主（41例，97.6%），其中，紫杉醇联合铂类方案最为常用（26例，63.4%），其次为吉西他滨联合铂类化疗方案（10例，24.4%），培美曲塞联合铂类化疗方案（2例，4.9%），多西他赛联合铂类化疗方案（2例，4.9%）和长春瑞滨联合奈达铂方案（1例，2.4%）。45例患者中，共5例行免疫药物维持治疗，截至随访截止日期均为生存状态，其中3例使用信迪利单抗（1例TPS=95%，1例TPS=10%，1例PD-L1未查），1例使用替雷利珠单抗（PD-L1未查），1例使用阿替利珠单抗（TPS=80%）。
2.4 预后
截至2023年4月18日，所有患者均获得了完整的随访数据。随访时间1～73个月，中位随访43（30，56）个月。随访结束时，33例患者存活，12例患者死亡。45 例 PPLELC 患者的 Kaplan-Meier 生存曲线见图3。最长存活时间为73个月，最短存活时间为7个月，中位生存时间未达到，3年和5年总生存率分别为70.2%和63.2%。28例手术患者的3年和5年无病生存率分别为67.2%和57.6%，13例Ⅳ期患者的无进展生存率分别为58.3%和29.2%。
图3
45例PPLELC患者的Kaplan-Meier生存曲线
累积生存率为0.5（50%）时，无对应生存时间，可见45例患者均未达到中位生存时间。
3 讨论
PPLELC是一种罕见的肿瘤，发病率低，约占肺恶性肿瘤的0.9%[9]。世界卫生组织在2004年将PPLELC归类为大细胞肺癌[10]，在2015年将其从大细胞肺癌组中移除，并归类为NSCLC亚组[11]，在2021年将淋巴上皮瘤样癌名称更改为淋巴上皮癌，并归类于鳞状细胞癌分类目录下[12]。目前国内外关于PPLELC的报道较少，该病多见于亚洲人群，且集中在中国南方，如广州、香港、台湾地区[4, 13]。关于PPLELC发病的性别倾向有不同的报道结果，有报道显示该病多见于女性[14]，也有报道表明多见于男性[15]，大多研究显示男女患者比例无明显差异[16-18]。在我们的研究中，男女比例为0.73∶1。在亚洲人中，PPLELC患者中位年龄比其他NSCLC患者年轻约10岁[19]。在本组45例PPLELC患者中，中位年龄为54岁（17～73岁），年龄在60岁及以下的占75.6%。研究表明PPLELC的发生与吸烟无关[18]。本研究的患者中多数（77.8%）为非吸烟者，不符合常见的肺癌流行病学特征。
PPLELC的临床表现与其他类型的肺癌相似，多表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等，在早期也可无症状[17, 20]，本研究中大多数患者均表现为咳嗽、咳痰，部分患者于体检时发现肿瘤。与临床表现一样，PPLELC的影像学表现亦缺乏特异性，Han等[21]研究显示，大多数PPLELC表现为周围型结节，边界不清晰，直径为3.5 cm或更小。Mo等[22]报道肿瘤常位于胸膜附近，边界清晰，直径大于3.5 cm。而Huang等[23]和Ma等[24]发现PPLELC的肿瘤常位于中央，多伴淋巴结受累，易被血管和支气管包膜，且体积较大。本研究中，肿瘤多位于肺中央，27例（60.0%）患者的肿瘤直径为3.5 cm甚至更大。
PPLELC与EBV感染密切相关，有研究表明血浆EBV DNA浓度可能是监测和预测PPLELC患者复发和生存的重要分子标志物，高浓度EBV DNA是PPLELC患者独立的不良预后指标[25]。在我们的研究中，有5例患者进行了EBV的血清检测，EBV阳性率为60.0%，其中EBV血清学效价最高的患者肿瘤直径达到了8 cm。这与Chang等[9]研究结果一致，该研究表明，EBV血清学效价越高，肿瘤分期越高、肿瘤体积越大。
病理学诊断为PPLELC诊断的金标准。典型的PPLELC由未分化的癌细胞组成，细胞质边界不清，肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，细胞核轮廓不规则，呈泡状染色质，核仁明显。间质表现为较厚的纤维带，含有大量的反应性淋巴浆细胞和其他炎症细胞[15]。研究显示PPLELC以CK、CK5/6和P63的高表达，CK7、TTF-1和CgA的低表达为特征[19-20]。本研究45例患者的肿瘤细胞免疫表型均显示CK、CK5/6、P63的阳性表达，其他指标如TTF-1、CK7、EMA、Napsin A、SYN、CD56、CD20大都为阴性。通过原位杂交技术可以检测EBER的表达，EBER是一种EB病毒编码的小RNA，有研究证实EBER可以促进肿瘤的发生发展[26-28]。Han等[15]研究了EBV与中国南方PPLELC的关系，该研究中EBER的阳性表达率高达94%。本研究中97.2%（35/36）患者EBER阳性，略高于既往报道。
PPLELC患者PD-L1表达阳性率较高（30%～75.8%）[29-31]，本研究中83.3%（10/12）患者PD-L1表达阳性，略高于既往报道。但PPLELC患者PD-L1表达情况与预后的关系尚不明确。研究表明PD-L1表达阳性的PPLELC患者较阴性患者有更长的PFS和OS[31]，另有研究则显示PD-L1高表达患者较低表达患者有更短的DFS[32]。本研究的45例患者未达到中位生存时间，PD-L1表达对生存的影响有待进一步验证，进行PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗也是该病研究的热点。PPLELC患者中EGFR、ALK、ROS-1等肺癌驱动基因突变很少见，其中EGFR突变较其他基因突变多见，占1.8%～19.6%[33-36]。本研究中10例患者均进行了EGFR、ALK、ROS-1驱动基因的检测，只有1例检测到EGFR基因19-Del突变。该患者口服吉非替尼靶向治疗，13个月后死亡。这表明PPLELC患者可能很难从EGFR-TKI靶向治疗中获益，与既往的研究报道相符[33, 35-36]。
PPLELC患者在疾病早期多接受手术治疗[5, 16, 19]，研究表明对Ⅲa期的患者进行新辅助或术后辅助化疗可以使患者获得更好的预后，晚期肿瘤一般采用化疗和放疗等联合治疗方式[18]。对于化疗方案尚缺乏共识，大多采用以铂类化疗药为基础的方案，紫杉醇、吉西他滨、氟尿嘧啶、培美曲塞、多西他赛联合铂类药物对PPLELC都可能有效[18, 37-38]。本研究中患者多采用紫杉醇和吉西他滨联合铂类化疗，治疗效果较好，说明PPLELC对化疗较敏感。同时，放射疗法也被认为对于PPLELC患者是有效的[37]。PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗在既往研究报道中已初显成效[31, 39-42]，其中使用到的免疫药物有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、阿替利珠单抗，均有一定的治疗效果。本研究中有1例患者使用替雷利珠单抗免疫治疗，也取得了较好的治疗效果。研究表明免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）对EBV相关的肿瘤有效[43-44]。因此，我们建议虽然目前检测PPLELC患者的PD-L1表达水平不是必须的，但进行常规检测可能为患者提供潜在的预后价值。但ICIs对PPLELC的治疗效果仍需进一步验证。
PPLELC的预后优于其他类型NSCLC[5, 17, 45]，Liang等[18]研究显示2年和5年总生存率分别为88%和62%。Jiang等[30]报道3年和5年无进展生存率分别为76.0%和68.0%，3年和5年总生存率分别为88.0%和79.0%。本研究的45例患者预后尚可，中位生存时间未达到，3年和5年总生存率分别为70.2%和63.2%，无病生存率分别为67.2%和57.6%，与既往报道结果相符。
综上所述，PPLELC是一种独特的NSCLC亚型，与EBV感染有关，该病的发生与吸烟无明显关系，无性别倾向，缺乏特异性的临床表现，组织病理及免疫组化是其主要确诊方法。大多数患者无EGFR或ALK等常见基因突变，靶向治疗可能不会使患者获益，而ICIs可能成为PPLELC重要的治疗药物。该病通常采用以手术为主的多方法综合治疗，对放化疗较敏感，预后优于其他类型NSCLC。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）可以发生在胃、肺、食管、腮腺、扁桃体、胸腺、皮肤等部位[1-2]，在组织学上与未分化的鼻咽癌类似[2]，原发性肺淋巴上皮瘤样癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）非常罕见，Bégin等[3]在1987年首次报道了PPLELC，目前在国内外文献中已有500多例报道。PPLELC与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相关[4]，其发生与吸烟无关，无明显的性别倾向性，通常比其他亚型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）预后更好[5]。由于PPLELC的罕见性，目前对于该病的治疗均为经验性治疗。为了进一步明晰PPLELC的临床病理特点、治疗方法以及预后情况，我们总结了45例PPLELC患者的临床资料，并进行相关文献的复习。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集2016年4月—2023年3月四川省肿瘤医院收治的PPLELC患者45例，患者均有完整的临床资料，包括实验室检查、影像学检查、手术或活检组织标本的病理诊断等，并行鼻咽镜检查排除鼻咽癌转移，其诊断均符合世界卫生组织的诊断标准[6]，对3例2017年1月1日以前确诊的患者采用第七版肺癌TNM分期标准进行分期[7]，其余患者采用第八版肺癌TNM分期系统进行分期[8]。
1.2 方法
收集患者的性别、年龄、常住地、吸烟史、肿瘤部位、肿瘤大小、分期、转移部位、症状、血清EBV的水平、程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表达、肺癌驱动基因、EB病毒编码的小RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）表达水平、治疗方式及预后情况等资料进行分析。其中，肿瘤细胞阳性比例评分（tumor cell proportion score，TPS）≥1%定义为PD-L1阳性。肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合、ROS1基因融合、RET基因融合、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因突变。通过查看住院或门诊病历、电话随访获取患者的随访信息，随访开始日期为明确诊断之日，随访截止日期为2023年4月18日。总生存期（overall survival，OS）定义为从确诊起至因任何原因死亡或最后一次随访时间，无病生存期（disease-free survival，DFS）定义为手术患者从确诊起至疾病进展或发生死亡的时间，无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为晚期患者（Ⅳ期）从确诊起至疾病进展或发生死亡的时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。非正态分布的连续变量以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，分类变量以例（%）表示。采用Kaplan-Meier生存曲线分析生存情况。
2 结果
2.1 临床特征
45例患者中，57.8%（26/45）为女性，年龄17～73岁，中位年龄为54岁，除1例患者来自广西，其余患者均来自川渝地区。77.8%（35/45）患者不吸烟，体能状态评分（performance status，PS）0分者18例，1分者23例，2分者4例。28.9%（13/45）患者无症状，均于体检时发现肺部肿块，51.1%（23/45）表现为咳嗽、咳痰，17.8%（8/45）表现为胸闷、胸痛、气促，1例表现为咯血。患者的临床分期：8.9%（4/45）为Ⅰ期，22.2%（10/45）为Ⅱ期，40.0%（18/45）为Ⅲ期，28.9%（13/45）为Ⅳ期。所有患者在诊断时均接受了肺部计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，27例（60.0%）患者的肿瘤直径为3.5 cm甚至更大。1例患者在初治时接受了胸部正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）检查，于左肺上叶下舌段见一大小约37 mm×25 mm团块状异常放射性浓聚影，边部欠清，浅分叶，最大标准摄取值为17.4。大多患者在初诊时已有淋巴结转移，少数患者发生远处转移。45例患者中，最常见的转移部位为肺门、纵隔或锁骨上淋巴结（共28例，62.2%），1例肝转移，2例骨转移，1例颈部淋巴结转移，1例腹膜后淋巴结转移，1例腋窝淋巴结转移，6例胸膜转移，1例肝、脾、骨多处器官转移。部分典型影像学表现见图1。
图1
PPLELC的胸部影像学表现
a、b. 男，34岁，CT显示右肺下叶巨大软组织肿块，右侧有少量胸腔积液伴胸膜转移（a），对该患者使用2周期吉西他滨+顺铂化疗后，CT显示右肺下叶软组织肿块明显缩小，右侧胸腔积液吸收（b）；c、d. 女，59岁，CT显示肿瘤位于左肺上叶（c），该患者相对应的PET-CT检查像（d）。
2.2 病理特征
肉眼观察，PPLELC多为单发的圆形或椭圆形结节，直径1.0～10.5 cm不等，无包膜，肿瘤切面多为灰白色或灰黄色，边界欠清。镜下可见肿瘤细胞呈巢状或片状排列，细胞呈圆形或椭圆形，大小不等，细胞质淡染或呈弱嗜酸性；核大深染，呈空泡征，形态不规则；间质内可见大量淋巴细胞及浆细胞浸润。
有11例患者进行了血清EBV的检测，显示EBV衣壳抗原抗体IgA阳性者有6例（54.5%）。12例患者进行了PD-L1的检测，当TPS≥1%定义为PD-L1阳性，显示阳性率为83.3%（10/12），TPS波动在10.0%～95.0%。36例患者进行了EBER检测，阳性率为97.2%（35/36）。5例行EGFR突变基因、ALK融合基因及ROS1融合基因检测，其中4例均呈阴性，1例检测到EGFR基因19-Del突变，未发现ALK基因融合或ROS1基因融合；1例行EGFR基因突变检测，结果呈阴性；4例行EGFR、ALK融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因检测，结果均呈阴性。部分典型病理学表现见图2。
图2
PPLELC患者肺组织病理检查像
a. 癌细胞体积大，胞质淡染或弱嗜酸性，核仁清晰（苏木精–伊红×400）；b. 癌细胞EBER表达阳性（免疫组织化学×400）；c. 癌细胞CK表达阳性（免疫组织化学×400）；d. 癌细胞P63表达阳性（免疫组织化学×400）；e. 癌细胞PD-L1表达呈膜阳性（免疫组织化学×400）；f. 癌细胞呈巢状分布，间质有丰富的淋巴细胞浸润（苏木精–伊红×100）。
2.3 治疗
45例患者中，28例（62.2%）接受了外科手术治疗，其中接受了术后辅助化疗者16例，其中ⅠB期3例，ⅡA期1例，ⅡB期6例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期1例；接受了术后辅助放化疗者8例，其中ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期2例；接受了术前新辅助化疗者2例，其中ⅡB期1例，ⅣA期1例。不能进行手术患者有17例，其中4例单纯行化疗，10例行放化疗，1例行放化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗（TPS=40%），1例行化疗及替雷利珠单抗免疫治疗，1例口服吉非替尼治疗（EGFR 19-Del突变）。化疗方案以含铂类双药方案为主（41例，97.6%），其中，紫杉醇联合铂类方案最为常用（26例，63.4%），其次为吉西他滨联合铂类化疗方案（10例，24.4%），培美曲塞联合铂类化疗方案（2例，4.9%），多西他赛联合铂类化疗方案（2例，4.9%）和长春瑞滨联合奈达铂方案（1例，2.4%）。45例患者中，共5例行免疫药物维持治疗，截至随访截止日期均为生存状态，其中3例使用信迪利单抗（1例TPS=95%，1例TPS=10%，1例PD-L1未查），1例使用替雷利珠单抗（PD-L1未查），1例使用阿替利珠单抗（TPS=80%）。
2.4 预后
截至2023年4月18日，所有患者均获得了完整的随访数据。随访时间1～73个月，中位随访43（30，56）个月。随访结束时，33例患者存活，12例患者死亡。45 例 PPLELC 患者的 Kaplan-Meier 生存曲线见图3。最长存活时间为73个月，最短存活时间为7个月，中位生存时间未达到，3年和5年总生存率分别为70.2%和63.2%。28例手术患者的3年和5年无病生存率分别为67.2%和57.6%，13例Ⅳ期患者的无进展生存率分别为58.3%和29.2%。
图3
45例PPLELC患者的Kaplan-Meier生存曲线
累积生存率为0.5（50%）时，无对应生存时间，可见45例患者均未达到中位生存时间。
3 讨论
PPLELC是一种罕见的肿瘤，发病率低，约占肺恶性肿瘤的0.9%[9]。世界卫生组织在2004年将PPLELC归类为大细胞肺癌[10]，在2015年将其从大细胞肺癌组中移除，并归类为NSCLC亚组[11]，在2021年将淋巴上皮瘤样癌名称更改为淋巴上皮癌，并归类于鳞状细胞癌分类目录下[12]。目前国内外关于PPLELC的报道较少，该病多见于亚洲人群，且集中在中国南方，如广州、香港、台湾地区[4, 13]。关于PPLELC发病的性别倾向有不同的报道结果，有报道显示该病多见于女性[14]，也有报道表明多见于男性[15]，大多研究显示男女患者比例无明显差异[16-18]。在我们的研究中，男女比例为0.73∶1。在亚洲人中，PPLELC患者中位年龄比其他NSCLC患者年轻约10岁[19]。在本组45例PPLELC患者中，中位年龄为54岁（17～73岁），年龄在60岁及以下的占75.6%。研究表明PPLELC的发生与吸烟无关[18]。本研究的患者中多数（77.8%）为非吸烟者，不符合常见的肺癌流行病学特征。
PPLELC的临床表现与其他类型的肺癌相似，多表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等，在早期也可无症状[17, 20]，本研究中大多数患者均表现为咳嗽、咳痰，部分患者于体检时发现肿瘤。与临床表现一样，PPLELC的影像学表现亦缺乏特异性，Han等[21]研究显示，大多数PPLELC表现为周围型结节，边界不清晰，直径为3.5 cm或更小。Mo等[22]报道肿瘤常位于胸膜附近，边界清晰，直径大于3.5 cm。而Huang等[23]和Ma等[24]发现PPLELC的肿瘤常位于中央，多伴淋巴结受累，易被血管和支气管包膜，且体积较大。本研究中，肿瘤多位于肺中央，27例（60.0%）患者的肿瘤直径为3.5 cm甚至更大。
PPLELC与EBV感染密切相关，有研究表明血浆EBV DNA浓度可能是监测和预测PPLELC患者复发和生存的重要分子标志物，高浓度EBV DNA是PPLELC患者独立的不良预后指标[25]。在我们的研究中，有5例患者进行了EBV的血清检测，EBV阳性率为60.0%，其中EBV血清学效价最高的患者肿瘤直径达到了8 cm。这与Chang等[9]研究结果一致，该研究表明，EBV血清学效价越高，肿瘤分期越高、肿瘤体积越大。
病理学诊断为PPLELC诊断的金标准。典型的PPLELC由未分化的癌细胞组成，细胞质边界不清，肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，细胞核轮廓不规则，呈泡状染色质，核仁明显。间质表现为较厚的纤维带，含有大量的反应性淋巴浆细胞和其他炎症细胞[15]。研究显示PPLELC以CK、CK5/6和P63的高表达，CK7、TTF-1和CgA的低表达为特征[19-20]。本研究45例患者的肿瘤细胞免疫表型均显示CK、CK5/6、P63的阳性表达，其他指标如TTF-1、CK7、EMA、Napsin A、SYN、CD56、CD20大都为阴性。通过原位杂交技术可以检测EBER的表达，EBER是一种EB病毒编码的小RNA，有研究证实EBER可以促进肿瘤的发生发展[26-28]。Han等[15]研究了EBV与中国南方PPLELC的关系，该研究中EBER的阳性表达率高达94%。本研究中97.2%（35/36）患者EBER阳性，略高于既往报道。
PPLELC患者PD-L1表达阳性率较高（30%～75.8%）[29-31]，本研究中83.3%（10/12）患者PD-L1表达阳性，略高于既往报道。但PPLELC患者PD-L1表达情况与预后的关系尚不明确。研究表明PD-L1表达阳性的PPLELC患者较阴性患者有更长的PFS和OS[31]，另有研究则显示PD-L1高表达患者较低表达患者有更短的DFS[32]。本研究的45例患者未达到中位生存时间，PD-L1表达对生存的影响有待进一步验证，进行PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗也是该病研究的热点。PPLELC患者中EGFR、ALK、ROS-1等肺癌驱动基因突变很少见，其中EGFR突变较其他基因突变多见，占1.8%～19.6%[33-36]。本研究中10例患者均进行了EGFR、ALK、ROS-1驱动基因的检测，只有1例检测到EGFR基因19-Del突变。该患者口服吉非替尼靶向治疗，13个月后死亡。这表明PPLELC患者可能很难从EGFR-TKI靶向治疗中获益，与既往的研究报道相符[33, 35-36]。
PPLELC患者在疾病早期多接受手术治疗[5, 16, 19]，研究表明对Ⅲa期的患者进行新辅助或术后辅助化疗可以使患者获得更好的预后，晚期肿瘤一般采用化疗和放疗等联合治疗方式[18]。对于化疗方案尚缺乏共识，大多采用以铂类化疗药为基础的方案，紫杉醇、吉西他滨、氟尿嘧啶、培美曲塞、多西他赛联合铂类药物对PPLELC都可能有效[18, 37-38]。本研究中患者多采用紫杉醇和吉西他滨联合铂类化疗，治疗效果较好，说明PPLELC对化疗较敏感。同时，放射疗法也被认为对于PPLELC患者是有效的[37]。PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗在既往研究报道中已初显成效[31, 39-42]，其中使用到的免疫药物有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、阿替利珠单抗，均有一定的治疗效果。本研究中有1例患者使用替雷利珠单抗免疫治疗，也取得了较好的治疗效果。研究表明免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）对EBV相关的肿瘤有效[43-44]。因此，我们建议虽然目前检测PPLELC患者的PD-L1表达水平不是必须的，但进行常规检测可能为患者提供潜在的预后价值。但ICIs对PPLELC的治疗效果仍需进一步验证。
PPLELC的预后优于其他类型NSCLC[5, 17, 45]，Liang等[18]研究显示2年和5年总生存率分别为88%和62%。Jiang等[30]报道3年和5年无进展生存率分别为76.0%和68.0%，3年和5年总生存率分别为88.0%和79.0%。本研究的45例患者预后尚可，中位生存时间未达到，3年和5年总生存率分别为70.2%和63.2%，无病生存率分别为67.2%和57.6%，与既往报道结果相符。
综上所述，PPLELC是一种独特的NSCLC亚型，与EBV感染有关，该病的发生与吸烟无明显关系，无性别倾向，缺乏特异性的临床表现，组织病理及免疫组化是其主要确诊方法。大多数患者无EGFR或ALK等常见基因突变，靶向治疗可能不会使患者获益，而ICIs可能成为PPLELC重要的治疗药物。该病通常采用以手术为主的多方法综合治疗，对放化疗较敏感，预后优于其他类型NSCLC。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
