引用本文： 张庭强, 黄凯丽, 李多. 纤维蛋白原/白蛋白比值联合肺栓塞严重程度指数在急性肺血栓栓塞患者的病情诊断和预后评估的价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(12): 858-862. doi: 10.7507/1671-6205.202305004 复制
急性肺血栓栓塞症（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是急性肺栓塞最常见的临床类型，一旦发生死亡率极高［1］。中国肺栓塞与肺血管病防治协作组2019年发表的数据显示，我国APTE患者的住院率从2007年的1.2/10万人上升至2016年的7.1/10万人[2]。及时有效判断APTE患者病情严重程度和评估短期预后对制定治疗方案非常重要[3-4]。肺栓塞严重程度指数（pulmonary embolism severity index，PESI）是用于评估APTE病情严重程度和预后的常用评分系统，对评估APTE病死率有显著价值[1, 5]。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）增高是APTE等血栓性疾病的重要危险因素，白蛋白（albumin，ALB）通过保护性抗炎、氧化应激、降低血液高凝状态发挥抗血栓作用，入院时白蛋白水平与 APTE 的病情严重程度及预后相关，低白蛋白水平提示APTE 预后不良[6]。纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）综合反映凝血与营养状况的动态变化，是近年来备受关注的新型生物标志物指标。研究发现FAR是急性非高危肺栓塞患者短期内发生全因死亡等不良事件的独立预测因子[7-8]。国内外将FAR联合PESI用于评估APTE病情严重程度和预后的文献较少，本研究就FAR联合PESI用于评估APTE病情严重程度和预后价值展开研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性研究，获西南医科大学附属医院伦理委员会批准（伦理批号为KY2022286），免于签署知情同意书。收集2013年9月—2021年8月西南医科大学附属医院收治确诊为APTE患者的临床资料。纳入标准：① 诊断符合2018年中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]标准，经CT肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）和（或）肺动脉造影确诊；② 临床资料完整。排除标准：① 未经CTPA或者肺动脉造影明确诊断；②慢性肺栓塞病例；③ 2周内使用免疫抑制剂或糖皮质激素；④ 严重肝肾功能异常（转氨酶及血肌酐>2.5 倍正常上限值）、肾病综合征等；⑤ 资料不全或失访。
1.2 方法
1.2.1 一般资料
收集患者入院时的年龄、性别、基础疾病和脉搏、收缩压、舒张压等临床资料。对所有APTE患者计算PESI评分：包括年龄（以年龄为分数）、男性10分、肿瘤30分、慢性心力衰竭10分、慢性肺部疾病10分、脉搏≥110 次/min 20分，收缩压<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）30分，体温<36 ℃ 20分，精神状态改变60分，动脉血氧饱和度<90% 20分。
1.2.2 实验室检测结果
所有患者入院2 h 内采集静脉血样本检测，收集白细胞（white blood cell，WBC）计数、FIB、ALB、N-末端脑利钠肽前体（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白（high-sensitivity troponin，hs-TNT）、D-二聚体（D-dimer，D-Di）等指标。FAR定义为FIB（g/L）/ALB（g/L）[7]。
1.2.3 危险分层分组
参照中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]中的危险分层标准对急性肺血栓栓塞患者进行危险分层：血流动力学不稳定的PTE为高危组，即以休克和低血压为主要表现，体循环收缩压<90 mm Hg或较基础值下降幅度≥40 mm Hg，持续15 min以上，同时须除外新发生的心律失常、低血容量或感染中毒症所致的血压下降。对于血流动力学稳定的PTE，根据心脏彩超及心脏生物标志物再划分为中危及低危组，中危组存在右心功能不全和（或）心脏生物标志物升高，而不存在右心功能不全和（或）心脏生物标志物升高的PTE即为低危组。
1.2.4 预后分组
通过门诊随诊或电话进行随访，以30天结局全因死亡分为存活组和死亡组。全因死亡指肺栓塞确诊后因各种疾病导致的死亡（如恶性肿瘤、脑出血、心力衰竭等）[8]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。计量资料经检验满足正态分布和方差齐性以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。相关性分析采用Pearson相关检验。采用logistic回归模型分析以确定APTE患者预后的危险因素。绘制受试者特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，评估各指标对于APTE的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同病情严重程度APTE患者实验室指标、PESI、FAR的比较
共纳入235例APTE患者，其中低危组85例（n=85）、中危组110例（n=110）、高危组40例（n=40）。三组比较，年龄、ALB、高敏肌钙蛋白（hs-TNT）、D-二聚体（D-Di）、FIB、FAR、PESI的差异均有统计学意义（P<0.05）；随着病情严重程度的增加，hs-TNT、D-Di、FIB、FAR、PESI呈升高趋势，FAR水平与病情严重程度存在一致性（P<0.05）。结果见表1。
表1
不同严重程度APTE患者实验室检查结果的比较（x±s）
2.2 不同结局APTE患者临床资料、PESI、FAR的比较
235例患者30d死亡43例，死亡率为18.30%（43/235）。死亡组D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活组，同时ALB、HGB均低于死亡组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表2。
表2
存活组与死亡组一般临床资料比较
2.3 APTE患者FAR与PESI、实验室指标的关系
经Pearson秩相关分析，比较FAR、FIB、ALB、D-Di与病情严重程度的关系分析得出，在APTE患者中，FAR与FIB呈正相关（r=0.336，P<0.001），与ALB呈负相关（r=–3.04，P<0.001）；PESI与FIB呈正相关（r=0.314，P<0.001），与ALB呈负相关（r=–0.374，P<0.001），PESI与FAR呈正相关（r=0.614，P<0.001）。
2.4 APTE患者预后相关因素分析
将临床变量和可能的高危因素纳入单因素分析结果示：年龄、HGB、ALB、D-Di、FIB、FAR是APTE患者的30天死亡的危险因素（P<0.05）。进一步行多变量logistic回归分析结果显示：ALB降低、FAR升高、D-Di升高是APTE患者30天死亡的独立危险因素（P<0.05）。结果见表3。
表3
各种参数与APTE预后的logistics回归分析
2.5 ROC曲线分析
由logistic回归分析结果显示，FIB、FAR、PESI升高和ALB降低对APTE患者预后有显著影响作用，绘制ROC曲线了解对预后的预测诊断价值。FAR和PESI的联合应用：根据SPSS 软件的ROC联合应用理论模式，纳入本研究样本资料，采用logistic回归分析各单独指标，将所产生的参数采用归一化加权计算后对应处理各样本资料，并据其分析FAR和PESI联合应用的ROC曲线。FAR、PESI对APTE预后均有预测价值，PESI预测死亡的AUC 0.917（95% CI0.879～0.955，P<0.05）大于FAR预测死亡的AUC 0.766（95% CI 0.697～0.835，P<0.05）。FAR和PESI联合的ROC曲线，AUC为0.933（95% CI 0.899~0.967），敏感性为90.7%，特异性为79.7%。FAR联合PESI的AUC大于分别单独应用FAR和PESI的AUC。结果见表4、图1。
表4
FAR、PESI和二者联合预测APTE患者预后的价值
图1
FAR、PESI及二者联合预测APTE患者预后的ROC曲线
3 讨论
急性肺栓塞是以呼吸和循环功能障碍为主要特点的临床综合征[9]，APTE是主要的临床类型。近年来，APTE发病率呈上升趋势[10]，严重威胁人类健康安全，对APTE患者病情严重程度和预后进行早期、准确的风险评估，以指导治疗方案的制定具有重要意义。
临床常用的PESI评分内容繁多，大部分由床旁采集的临床病史资料构成，其中还受主观因素的影响，虽能反映肺栓塞患者的基础状况，但不能完全反映出患者的整体状态[11]，所以有必要结合实验室指标评估患者病情和预后。APTE病理生理机制复杂，凝血机制失衡是血栓形成的重要环节，炎症反应与血栓形成可能互为因果[12]，而机体炎症与凝血系统的平衡打破会促进病理性血栓的形成，炎症反应与血栓形成是相互依赖、相互促进的过程[13]。FIB作为经典凝血指标之一，是炎症和免疫反应的重要调节因子[14]，通过参与炎症反应上调炎性介质表达发挥正向促炎作用及促进血小板聚集，导致高凝状态形成而加速血栓形成[12-13]。血ALB降低可以影响血小板聚集、削弱机体对抗炎的保护性作用，刺激肝脏合成脂蛋白及凝血因子造成高凝状态而增加血栓形成风险[15]。Omar等[16]研究发现，ALB水平每降低1 mg/dL，发生大面积肺栓塞的可能性增加75%。梁玉灵等[6]研究发现入院时白蛋白水平与 APTE 的病情严重程度及预后相关，低白蛋白水平提示APE预后不良。
FAR是纤维蛋白原与白蛋白比值，近年来成为是一种新型炎症生物标志物指标[7-8]，能较敏感的反映机体炎症、血液高凝的动态变化，将FAR用于预测肺血管疾病严重程度及预后可能有临床意义。本研究发现，不同病情严重程度APTE患者的年龄、ALB、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR有显著差异。随着病情严重程度增加，年龄、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR呈升高趋势，ALB水平进行性下降，且FAR与PESI评分呈正相关（r=0.614，P<0.001）。说明FAR水平可作为评估APTE病情严重程度的指标，FAR水平越高，病情程度越危重。
临床研究发现[17]，相较于单独的FIB、ALB指标，FAR用于预测心肺血管系统疾病预后更有意义。一项回顾性研究发现，增高的FAR与血流淤滞密切相关，FAR较单独指标预测主要心血管不良事件有更高的敏感性及特异性，FAR增高是发生冠状动脉血流缓慢的独立危险因素[18]。本研究发现APTE患者入院时血清FAR和患者的预后相关，经统计学分析结果提示FAR增高是APTE患者预后的危险因素，进一步研究显示FAR诊断 APTE的 ROC曲线下面积为 0.766，说明FAR对 APTE死亡风险具有较好预测价值，可作为APTE预后死亡风险的预测指标，此与文献的研究结果一致[7]。
本研究中，死亡组D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活组，同时ALB、HGB均低于死亡组，两组差异有统计学意义（P<0.05），与孙博睿等[8]研究结果相近。本研究发现FIB、D-Di、FAR升高和ALB水平下降是APTE患者死亡的独立危险因素。通过ROC曲线比较FAR、PESI和FAR联合PESI预测APTE患者30d死亡发现，FAR、PESI均能预测APTE患者30d后死亡的风险，PESI评价效能优于FAR，FAR联合PESI预测30天死亡ROC曲线下面积最大，FAR联合PESI用于APTE患者预后评估的价值高于单用FAR或PESI，且具有更好的灵敏度。
综上所述，FAR与APTE患者病情严重程度和预后密切相关，可能作为APTE的临床病情和预后评估的指标，FAR联合PESI评估APTE患者预后较单用FAR或单用PESI更有价值。但本研究尚存在一定局限，本研究为单中心回顾性研究，纳入病例数有限，可能会导致选择及研究结果偏倚，后期可开展多中心、大样本的前瞻性研究。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
急性肺血栓栓塞症（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是急性肺栓塞最常见的临床类型，一旦发生死亡率极高［1］。中国肺栓塞与肺血管病防治协作组2019年发表的数据显示，我国APTE患者的住院率从2007年的1.2/10万人上升至2016年的7.1/10万人[2]。及时有效判断APTE患者病情严重程度和评估短期预后对制定治疗方案非常重要[3-4]。肺栓塞严重程度指数（pulmonary embolism severity index，PESI）是用于评估APTE病情严重程度和预后的常用评分系统，对评估APTE病死率有显著价值[1, 5]。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）增高是APTE等血栓性疾病的重要危险因素，白蛋白（albumin，ALB）通过保护性抗炎、氧化应激、降低血液高凝状态发挥抗血栓作用，入院时白蛋白水平与 APTE 的病情严重程度及预后相关，低白蛋白水平提示APTE 预后不良[6]。纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）综合反映凝血与营养状况的动态变化，是近年来备受关注的新型生物标志物指标。研究发现FAR是急性非高危肺栓塞患者短期内发生全因死亡等不良事件的独立预测因子[7-8]。国内外将FAR联合PESI用于评估APTE病情严重程度和预后的文献较少，本研究就FAR联合PESI用于评估APTE病情严重程度和预后价值展开研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性研究，获西南医科大学附属医院伦理委员会批准（伦理批号为KY2022286），免于签署知情同意书。收集2013年9月—2021年8月西南医科大学附属医院收治确诊为APTE患者的临床资料。纳入标准：① 诊断符合2018年中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]标准，经CT肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）和（或）肺动脉造影确诊；② 临床资料完整。排除标准：① 未经CTPA或者肺动脉造影明确诊断；②慢性肺栓塞病例；③ 2周内使用免疫抑制剂或糖皮质激素；④ 严重肝肾功能异常（转氨酶及血肌酐>2.5 倍正常上限值）、肾病综合征等；⑤ 资料不全或失访。
1.2 方法
1.2.1 一般资料
收集患者入院时的年龄、性别、基础疾病和脉搏、收缩压、舒张压等临床资料。对所有APTE患者计算PESI评分：包括年龄（以年龄为分数）、男性10分、肿瘤30分、慢性心力衰竭10分、慢性肺部疾病10分、脉搏≥110 次/min 20分，收缩压<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）30分，体温<36 ℃ 20分，精神状态改变60分，动脉血氧饱和度<90% 20分。
1.2.2 实验室检测结果
所有患者入院2 h 内采集静脉血样本检测，收集白细胞（white blood cell，WBC）计数、FIB、ALB、N-末端脑利钠肽前体（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白（high-sensitivity troponin，hs-TNT）、D-二聚体（D-dimer，D-Di）等指标。FAR定义为FIB（g/L）/ALB（g/L）[7]。
1.2.3 危险分层分组
参照中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]中的危险分层标准对急性肺血栓栓塞患者进行危险分层：血流动力学不稳定的PTE为高危组，即以休克和低血压为主要表现，体循环收缩压<90 mm Hg或较基础值下降幅度≥40 mm Hg，持续15 min以上，同时须除外新发生的心律失常、低血容量或感染中毒症所致的血压下降。对于血流动力学稳定的PTE，根据心脏彩超及心脏生物标志物再划分为中危及低危组，中危组存在右心功能不全和（或）心脏生物标志物升高，而不存在右心功能不全和（或）心脏生物标志物升高的PTE即为低危组。
1.2.4 预后分组
通过门诊随诊或电话进行随访，以30天结局全因死亡分为存活组和死亡组。全因死亡指肺栓塞确诊后因各种疾病导致的死亡（如恶性肿瘤、脑出血、心力衰竭等）[8]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。计量资料经检验满足正态分布和方差齐性以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。相关性分析采用Pearson相关检验。采用logistic回归模型分析以确定APTE患者预后的危险因素。绘制受试者特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，评估各指标对于APTE的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同病情严重程度APTE患者实验室指标、PESI、FAR的比较
共纳入235例APTE患者，其中低危组85例（n=85）、中危组110例（n=110）、高危组40例（n=40）。三组比较，年龄、ALB、高敏肌钙蛋白（hs-TNT）、D-二聚体（D-Di）、FIB、FAR、PESI的差异均有统计学意义（P<0.05）；随着病情严重程度的增加，hs-TNT、D-Di、FIB、FAR、PESI呈升高趋势，FAR水平与病情严重程度存在一致性（P<0.05）。结果见表1。
表1
不同严重程度APTE患者实验室检查结果的比较（x±s）
2.2 不同结局APTE患者临床资料、PESI、FAR的比较
235例患者30d死亡43例，死亡率为18.30%（43/235）。死亡组D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活组，同时ALB、HGB均低于死亡组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表2。
表2
存活组与死亡组一般临床资料比较
2.3 APTE患者FAR与PESI、实验室指标的关系
经Pearson秩相关分析，比较FAR、FIB、ALB、D-Di与病情严重程度的关系分析得出，在APTE患者中，FAR与FIB呈正相关（r=0.336，P<0.001），与ALB呈负相关（r=–3.04，P<0.001）；PESI与FIB呈正相关（r=0.314，P<0.001），与ALB呈负相关（r=–0.374，P<0.001），PESI与FAR呈正相关（r=0.614，P<0.001）。
2.4 APTE患者预后相关因素分析
将临床变量和可能的高危因素纳入单因素分析结果示：年龄、HGB、ALB、D-Di、FIB、FAR是APTE患者的30天死亡的危险因素（P<0.05）。进一步行多变量logistic回归分析结果显示：ALB降低、FAR升高、D-Di升高是APTE患者30天死亡的独立危险因素（P<0.05）。结果见表3。
表3
各种参数与APTE预后的logistics回归分析
2.5 ROC曲线分析
由logistic回归分析结果显示，FIB、FAR、PESI升高和ALB降低对APTE患者预后有显著影响作用，绘制ROC曲线了解对预后的预测诊断价值。FAR和PESI的联合应用：根据SPSS 软件的ROC联合应用理论模式，纳入本研究样本资料，采用logistic回归分析各单独指标，将所产生的参数采用归一化加权计算后对应处理各样本资料，并据其分析FAR和PESI联合应用的ROC曲线。FAR、PESI对APTE预后均有预测价值，PESI预测死亡的AUC 0.917（95% CI0.879～0.955，P<0.05）大于FAR预测死亡的AUC 0.766（95% CI 0.697～0.835，P<0.05）。FAR和PESI联合的ROC曲线，AUC为0.933（95% CI 0.899~0.967），敏感性为90.7%，特异性为79.7%。FAR联合PESI的AUC大于分别单独应用FAR和PESI的AUC。结果见表4、图1。
表4
FAR、PESI和二者联合预测APTE患者预后的价值
图1
FAR、PESI及二者联合预测APTE患者预后的ROC曲线
3 讨论
急性肺栓塞是以呼吸和循环功能障碍为主要特点的临床综合征[9]，APTE是主要的临床类型。近年来，APTE发病率呈上升趋势[10]，严重威胁人类健康安全，对APTE患者病情严重程度和预后进行早期、准确的风险评估，以指导治疗方案的制定具有重要意义。
临床常用的PESI评分内容繁多，大部分由床旁采集的临床病史资料构成，其中还受主观因素的影响，虽能反映肺栓塞患者的基础状况，但不能完全反映出患者的整体状态[11]，所以有必要结合实验室指标评估患者病情和预后。APTE病理生理机制复杂，凝血机制失衡是血栓形成的重要环节，炎症反应与血栓形成可能互为因果[12]，而机体炎症与凝血系统的平衡打破会促进病理性血栓的形成，炎症反应与血栓形成是相互依赖、相互促进的过程[13]。FIB作为经典凝血指标之一，是炎症和免疫反应的重要调节因子[14]，通过参与炎症反应上调炎性介质表达发挥正向促炎作用及促进血小板聚集，导致高凝状态形成而加速血栓形成[12-13]。血ALB降低可以影响血小板聚集、削弱机体对抗炎的保护性作用，刺激肝脏合成脂蛋白及凝血因子造成高凝状态而增加血栓形成风险[15]。Omar等[16]研究发现，ALB水平每降低1 mg/dL，发生大面积肺栓塞的可能性增加75%。梁玉灵等[6]研究发现入院时白蛋白水平与 APTE 的病情严重程度及预后相关，低白蛋白水平提示APE预后不良。
FAR是纤维蛋白原与白蛋白比值，近年来成为是一种新型炎症生物标志物指标[7-8]，能较敏感的反映机体炎症、血液高凝的动态变化，将FAR用于预测肺血管疾病严重程度及预后可能有临床意义。本研究发现，不同病情严重程度APTE患者的年龄、ALB、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR有显著差异。随着病情严重程度增加，年龄、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR呈升高趋势，ALB水平进行性下降，且FAR与PESI评分呈正相关（r=0.614，P<0.001）。说明FAR水平可作为评估APTE病情严重程度的指标，FAR水平越高，病情程度越危重。
临床研究发现[17]，相较于单独的FIB、ALB指标，FAR用于预测心肺血管系统疾病预后更有意义。一项回顾性研究发现，增高的FAR与血流淤滞密切相关，FAR较单独指标预测主要心血管不良事件有更高的敏感性及特异性，FAR增高是发生冠状动脉血流缓慢的独立危险因素[18]。本研究发现APTE患者入院时血清FAR和患者的预后相关，经统计学分析结果提示FAR增高是APTE患者预后的危险因素，进一步研究显示FAR诊断 APTE的 ROC曲线下面积为 0.766，说明FAR对 APTE死亡风险具有较好预测价值，可作为APTE预后死亡风险的预测指标，此与文献的研究结果一致[7]。
本研究中，死亡组D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活组，同时ALB、HGB均低于死亡组，两组差异有统计学意义（P<0.05），与孙博睿等[8]研究结果相近。本研究发现FIB、D-Di、FAR升高和ALB水平下降是APTE患者死亡的独立危险因素。通过ROC曲线比较FAR、PESI和FAR联合PESI预测APTE患者30d死亡发现，FAR、PESI均能预测APTE患者30d后死亡的风险，PESI评价效能优于FAR，FAR联合PESI预测30天死亡ROC曲线下面积最大，FAR联合PESI用于APTE患者预后评估的价值高于单用FAR或PESI，且具有更好的灵敏度。
综上所述，FAR与APTE患者病情严重程度和预后密切相关，可能作为APTE的临床病情和预后评估的指标，FAR联合PESI评估APTE患者预后较单用FAR或单用PESI更有价值。但本研究尚存在一定局限，本研究为单中心回顾性研究，纳入病例数有限，可能会导致选择及研究结果偏倚，后期可开展多中心、大样本的前瞻性研究。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
